專利名稱：一種用于戒毒的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種戒毒的藥物制劑，具體的說是涉及一種速效戒毒的復(fù)方中藥。
背景技術(shù)：
近幾年來，吸食阿片類毒品的人群逐年增多，已成為嚴(yán)重的社會(huì)問題，直接危害人類身心的健康，禁毒和戒毒已成為當(dāng)今社會(huì)上一大難題。世界各國多采用美沙酮療法對(duì)已成癮的吸毒者脫毒，這種療法也具有成癮性，多數(shù)戒毒者停藥后出現(xiàn)復(fù)吸現(xiàn)象。戒斷癥狀也極易反跳，在美國已公開報(bào)道用可樂定、丁丙諾菲、鹽酸二氫埃托菲等西藥戒毒。這些藥物的戒毒周期長、也存著易反跳復(fù)吸現(xiàn)象，且毒副作用較大，一般吸毒者也很難接受。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有戒毒藥物和技術(shù)中存在的不足，提供一種有效的止癮戒毒的中藥復(fù)方制劑，其中包括藥物的組成、制備方法、用途及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
本發(fā)明的戒毒復(fù)方中藥制劑經(jīng)臨床使用結(jié)果表明有如下優(yōu)點(diǎn)(1)本發(fā)明的戒毒顆粒劑全部選用純中藥并均具有法定標(biāo)準(zhǔn)，所用的中藥材均不含阿片類成癮中藥材。該處方是以人參四逆湯、生脈飲和芍藥甘草湯互補(bǔ)原理，以回陽救逆、生脈補(bǔ)心為主，再佐以紅景天、首烏、鉤藤、虎杖緩解洋金花可能出現(xiàn)的毒性不良反應(yīng)，利用各味中藥的綜合作用治療阿片類成癮患者脫毒效果明顯，毒副作用小，又對(duì)心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、肝腎等臟器系統(tǒng)不會(huì)造成損傷，在排毒過程中還能提高機(jī)體免疫力，使受損的身體快速恢復(fù)健康。
(2)本發(fā)明的戒毒中藥顆?？赏耆〈郎惩任魉幍奶娲煼?，并能安全、快速(3-5天)，吸毒者對(duì)本發(fā)明的藥物不會(huì)產(chǎn)生依賴性，可從生理和心理上徹底戒斷毒癮，復(fù)吸率低，且成本低，大多數(shù)吸毒者均可承受。
(3)使用本發(fā)明的中藥制劑戒毒者，治療第6-7天時(shí)可注射納洛酮0.5-0.8mg，不出現(xiàn)戒斷癥狀。
本發(fā)明的目的是通過以下措施來實(shí)現(xiàn)的1、一種用于戒毒的中藥復(fù)方制劑，按以下重量比的中藥原料所組成的藥物制劑人參100-180g 制附子4-60g 干姜4-80g 紅景天4-60g鉤藤5-100g洋金花4-50g 半夏4-60g 五味子10-80g虎杖4-80g 首烏4-80g白芍4-80g 元胡100-200g甘草4-60g 麝香1-20g白術(shù)5-50g 靈芝5-80g2、中藥復(fù)方制劑的最佳比例是人參120g 制附子35g 干姜40g 紅景天35g鉤藤60g 洋金花11g 半夏30g 五味子40g
虎杖40g 首烏45g 白芍35g 元胡100g甘草40g 麝香0.8g 白術(shù)25g 靈芝30g3、制備方法以上十六味，除人工麝香外，其余十五味分別用去離子水清洗一次，烘干，用60％乙醇回流提取二次，乙醇用量為藥材重量的7倍量，時(shí)間第一次為3小時(shí)，第二次為2小時(shí)；合并二次提取液，過濾，濾液減壓濃縮回收乙醇至稠膏狀，加入糊精50g，減壓干燥，干燥物粉碎，加入麝香，混合均勻，過100目篩，加入糖粉適量，混合均勻，以50％乙醇制顆粒，干燥，制成1000g，即得。
4、戒毒復(fù)方中藥顆粒劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)性狀本品為棕色或深棕色顆粒。
鑒別取本品20g，除去囊殼取內(nèi)容物，用150ml甲醇超聲提取30min，過濾，濾液加藥用活性炭2g，在80℃水浴上加熱10min，過濾，濾液在水浴上蒸發(fā)至100ml作為供試品溶液。另取人參皂苷Rg1對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各3ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以氯仿—甲醇—水(65∶35∶10)10℃以下放置的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
檢查應(yīng)符合顆粒劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(《中國藥典》2000年版一部附錄IC)。
功能與主治本品適用于濫用藥物造成的流鼻涕、打噴嚏、心情煩躁、易怒、胸悶氣短、乏力等癥狀，能增強(qiáng)機(jī)體免疫力，增進(jìn)飲食，安神鎮(zhèn)靜，提高睡眠質(zhì)量，用于阿片類藥物成癮者的脫毒治療。
用法與用量口服，第1-2天，2次/日，3袋/次，第3-4天，2次/日，2袋/次，第5-6天，1次/日，2袋/次，溫開水沖服。
5、藥效學(xué)試驗(yàn)摘要目的通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證顆粒劑的戒毒作用及其作用特點(diǎn)。
方法采用逐步增量法，建立小鼠和大鼠對(duì)嗎啡產(chǎn)生依賴的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，觀察了戒毒新藥《顆粒劑》對(duì)嗎啡受體拮抗劑—納洛酮催癮后嗎啡依賴動(dòng)物出現(xiàn)典型戒斷癥狀的治療作用。此外，還觀察了該藥物對(duì)麻醉貓血壓，呼吸，心率及心電圖的影響。結(jié)果該藥物對(duì)嗎啡依賴小鼠、大鼠用納洛酮催癮后所出現(xiàn)的戒斷癥狀具有非常明顯的治療及改善作用；具有鎮(zhèn)靜，安定作用；有暫短的(1小時(shí)左右)降壓；減慢心率及減慢呼吸頻率的作用。結(jié)論該藥物對(duì)阿片類毒品成癮具有確切的戒毒效果，并具有起效快，作用強(qiáng)等特點(diǎn)。而且，該藥本身不屬于嗎啡類成癮性藥物。
一、《顆粒劑》對(duì)嗎啡成癮小鼠戒斷癥狀的治療作用本試驗(yàn)采用嗎啡給藥劑量逐漸遞增法，在2天時(shí)間內(nèi)給試驗(yàn)小鼠腹腔注射(ip)鹽酸嗎啡注射液7次，形成對(duì)嗎啡依賴性(成癮)的動(dòng)物模型。隨后給予嗎啡受體拮抗劑—納洛酮催癮，可使嗎啡依賴小鼠出現(xiàn)跳躍反應(yīng)，體重迅速明顯減輕等成癮性藥物的典型戒斷癥狀。通過該藥物對(duì)嗎啡依賴小鼠用納洛酮催癮后而產(chǎn)生的戒斷癥狀的影響，觀察該藥物的抗阿片類毒品成癮性作用。
材料與方法動(dòng)物 昆明小鼠，雄性，體重20～22g。購自吉林大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物部，動(dòng)物合格證號(hào)10-5110藥品 顆粒劑(未加輔料的提取物)，為棕色粉末，由吉林天藥科技股份有限公司天然藥物研究所植化室提供；給藥前用0.1％羧甲基纖維素鈉配成混懸液，供小鼠灌胃(ig)給藥；鹽酸嗎啡注射液，規(guī)格10mg/ml，批號(hào)941105，沈陽第一制藥廠產(chǎn)品；鹽酸納洛酮注射液，規(guī)格0.4mg/ml，批號(hào)20000801，益僑(湖南)制藥有限公司產(chǎn)品。
儀器YLS-1A型多功能小鼠自主活動(dòng)記錄儀(山東省社會(huì)科學(xué)院設(shè)備站產(chǎn)品)。
方法 將實(shí)驗(yàn)小鼠隨機(jī)分為對(duì)空白照組；嗎啡組；顆粒劑300mg/kg和150mg/kg給藥劑量組。共4組，每組12只。除空白對(duì)照組外，其余各組動(dòng)物在2天時(shí)間內(nèi)共ip鹽酸嗎啡注射液7次。第1天5次(分別于9:00、10:00、11:00、13:00、15:00各1次)，第2天2次(分別于8:00、10:00各1次)；劑量順次遞增為8mg/kg、16mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、50mg/kg、50mg/kg、50mg/kg。ip鹽酸嗎啡總量約為249mg/kg，每次小鼠ip體積為10ml/kg；對(duì)照組小鼠ip等體積生理鹽水。顆粒劑組小鼠最后1次ip鹽酸嗎啡后1h ig給藥(即在ip納洛酮催癮前1h給藥)，同時(shí)，對(duì)照組和嗎啡組ig等體積蒸餾水。最后1次注射嗎啡后2h，各鼠ip納洛酮4mg/kg(10ml/kg)催癮。隨即將小鼠放入3000ml燒杯內(nèi)，觀察、記錄小鼠20min時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的跳躍反應(yīng)次數(shù)(騰空跳躍，以四爪離地為1次)。并在納洛酮催癮后30min，將小鼠放到自主活動(dòng)記錄儀內(nèi)，記錄5min的自主活動(dòng)次數(shù)。實(shí)驗(yàn)期間每天稱量動(dòng)物體重1次，并分別記錄小鼠ip納洛酮催癮前1h和催癮后1、2、4、6、8、10、12和24h動(dòng)物體重變化。所例數(shù)據(jù)以均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法采用組間t-檢驗(yàn)。
結(jié)果與討論各組動(dòng)物注射納洛酮催癮后20分鐘時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的跳躍次數(shù)；注射納洛酮催癮后30分鐘的自主活動(dòng)次數(shù)(次/5min)及注射納洛酮催癮前1h和催癮后1、2、4、6、8、10、12和24h動(dòng)物體重變化情況，分別見表1、表2和表3。
表1.顆粒劑對(duì)納洛酮催癮小鼠跳躍次數(shù)的影響(x±s)給藥量動(dòng)物數(shù)催癮后20min時(shí)分組(mg/kg) (只) 間內(nèi)跳躍次數(shù)空白對(duì)照--120.0±0.0***嗎 啡 --1263.3±15.8顆粒劑 300 1236.1±25.6**顆粒劑 150 1243.1±24.5*注與嗎啡組比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001表2.顆粒劑對(duì)嗎啡成癮小鼠自主活動(dòng)的影響(x±s)給藥量動(dòng)物數(shù)催癮后30min自主活分組(mg/kg) (只) 動(dòng)次數(shù)(次/5min)空白對(duì)照--12166.8±39.3***鹽酸嗎啡--12273.8±76.5顆粒劑 300 12104.3±47.1***▲▲顆粒劑 150 12121.4±37.4***▲▲注與嗎啡組比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。
與空白對(duì)照組比較，▲▲P＜0.01。
表3.顆粒劑對(duì)嗎啡成癮小鼠催癮前、后不同時(shí)間體重變化的影響(Unitg，n＝12，x±s)給藥量納洛酮催癮前納洛酮催癮 納洛酮催癮 納洛酮催癮分 組體重(g) 1h體重(g)2h體重(g) 4h體重(g)(mg/kg)對(duì) 照 -- 21.4±1.38 21.2±2.23#21.1±2.16#20.7±2.20#嗎 啡 -- 21.5±1.25 21.1±1.11#20.4±1.52#19.5±1.89**顆粒劑 300 21.9±1.46 21.5±1.65#20.9±1.64#20.4±2.08#顆粒劑 150 21.6±1.52 21.4±1.73#20.5±1.88#20.3±1.92#納洛酮催癮 納洛酮催癮 納洛酮催癮 納洛酮催癮納洛酮催癮分 組6h體重(g) 8h體重(g)10h體重(g) 12h體重(g)24h體重(g)對(duì) 照 20.11.78#21.2±2.54#21.5±1.74#21.8±2.87#21.6±2.33#嗎 啡 18.8±1.96***19.1±1.75***19.6±1.88**20.1±1.82*20.8±1.77#顆粒劑 20.1±2.37#20.6±1.94#20.9±1.62#21.9±1.69#22.1±2.08#顆粒劑 19.9±2.47#20.2±1.87#20.7±1.94#21.5±1.85#21.9±1.94#注給藥后不同時(shí)間分別與各自給藥前比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001；#P＞0.05。
從表1的試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看出，顆粒劑兩個(gè)給藥劑量組小鼠在納洛酮催癮后20分鐘時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的跳躍次數(shù)較嗎啡組明顯減少(分別為P＜0.01和P＜0.05)。而且對(duì)嗎啡成癮小鼠跳躍反應(yīng)的抑制作用具有較好的量—效關(guān)系。另外，從表2可以看出，納洛酮催癮后30分鐘，顆粒劑顆粒2個(gè)給藥劑量組小鼠5min自主活動(dòng)次數(shù)也明顯少于嗎啡組和空白對(duì)照組。表明該藥物具有鎮(zhèn)靜、安定作用。這對(duì)毒癮發(fā)作時(shí)所表現(xiàn)出的焦慮不安，情緒煩燥，周身酸痛，靜止困難等癥狀具有理想的抑制作用。從表3的試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看出，各組動(dòng)物在ip納洛酮后體重均有不同程度的下降。特別是嗎啡組動(dòng)物，在納絡(luò)酮催癮后4h、6h、8h、10h和12h動(dòng)物體重與催癮前比較均有明顯下降，尤其在納絡(luò)酮催癮后6h體重下降最為明顯(P＜0.001)；其余各組動(dòng)物體重與ip納洛酮催癮前比較，雖也有下降趨勢(shì)，但在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并無明顯差別。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，顆粒劑對(duì)嗎啡成癮小鼠的戒斷癥狀具有明顯的治療及改善作用；并可促進(jìn)其機(jī)體的快速康復(fù)。
二、《顆粒劑》對(duì)嗎啡依賴大鼠戒斷癥狀的治療作用本試驗(yàn)采用嗎啡給藥劑量逐漸遞增法，在5天時(shí)間內(nèi)給試驗(yàn)大鼠皮下注射(sc)鹽酸嗎啡注射液的劑量由初始的每天20mg/kg增至每天100mg/kg.形成對(duì)嗎啡依賴性(成癮)的動(dòng)物模型。隨后給予嗎啡受體拮抗劑—納洛酮催癮，可使嗎啡依賴大鼠出現(xiàn)行為異常及植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀功能亢進(jìn)等典型戒斷癥狀。通過觀察藥物對(duì)上述戒斷癥狀的影響，以證實(shí)顆粒劑顆粒的戒毒作用。
材料與方法動(dòng)物 Wistar大鼠，雄性，體重150～180g。購自長春高新醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，動(dòng)物合格證號(hào)10-5218。
藥品 顆粒劑(未加輔料的提取物)，為棕色粉末，由吉林天藥科技股份有限公司天然藥物研究所植化室提供；給藥前用0.1％羧甲基纖維素鈉配成混懸液，供大鼠灌胃(ig)給藥；鹽酸嗎啡注射液，規(guī)格10mg/ml，批號(hào)941105，沈陽第一制藥廠產(chǎn)品；鹽酸納洛酮注射液，規(guī)格0.4mg/ml，批號(hào)20000801，益僑(湖南)制藥有限公司產(chǎn)品。
方法將實(shí)驗(yàn)大鼠隨機(jī)分為對(duì)空白照組；鹽酸嗎啡組；顆粒劑150mg/kg和75mg/kg給藥劑量組。共4組，每組10只。除空白對(duì)照組外，其余各組動(dòng)物每天分2次皮下注射(sc)鹽酸嗎啡注射液(早8:00及下午16:00)。劑量從每天20mg/kg開始，每天增加20mg/kg，給藥5天，最終嗎啡的給藥劑量達(dá)到每天100mg/kg時(shí)，以該劑量再維持2天。每次大鼠sc體積為10ml/kg；對(duì)照組大鼠sc等體積生理鹽水。顆粒劑組大鼠最后1次sc鹽酸嗎啡后1hig給藥(即在ip納洛酮催癮前1h給藥)，同時(shí)，對(duì)照組和嗎啡組ig等體積蒸餾水。最后1次注射嗎啡后2h，各鼠ip納洛酮4mg/kg(10ml/kg)催癮。觀察1h，參照文獻(xiàn)[3]標(biāo)準(zhǔn)，記錄各組動(dòng)物各項(xiàng)戒斷癥狀綜合評(píng)分，(1)異常姿勢(shì)2分，高度激惹，觸碰激惹1分，靠近激惹2分。(2)咬牙間斷性0.5分，連續(xù)性1分。異常行為1h記分一次。(3)流淚4分。(4)腹瀉軟便4分，不成形8分。(5)流涎輕度1分，明顯2分。植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀每15min記分1次。所例數(shù)據(jù)以均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法采用組間t-檢驗(yàn)。
上述催癮試驗(yàn)觀察結(jié)束后，對(duì)上述4組動(dòng)物連續(xù)5天給予不同處理?？瞻讓?duì)照組每天(分2次)sc生理鹽水10mL/kg，同時(shí)ig蒸餾水10mL/kg；嗎啡成癮組每天繼續(xù)(分2次)sc嗎啡100mg/kg，以維持毒癮；同時(shí)ig蒸餾水10mL/kg；顆粒劑150mg/kg給藥組每天(分2次)sc生理鹽水10mL/kg，同時(shí)ig顆粒劑1次；顆粒劑75mg/kg給藥組每天(分2次)sc生理鹽水10mL/kg，同時(shí)ig顆粒劑1次。第5天各組動(dòng)物給藥順序?yàn)閟c后1小時(shí)ig，ig后1小時(shí)再次ip納洛酮4mg/kg進(jìn)行第2次催癮，同樣按上述標(biāo)準(zhǔn)觀察記錄各組動(dòng)物戒斷癥狀綜合評(píng)分。
結(jié)果與討論各組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物第一次、第二次納洛酮催癮后出現(xiàn)的戒斷癥狀綜合評(píng)分見表4和表5。
表4.顆粒劑對(duì)納洛酮(第一次)催癮大鼠戒斷癥狀的影響(x±s)給藥量動(dòng)物數(shù)催癮后戒斷癥狀分組(mg/kg) (只) 綜合記分(分)空白對(duì)照 --122.8 ±1.1***嗎 啡 --1233.3±8.8顆粒劑 150 1219.9±9.7**顆粒劑 751225.5±7.2*注與嗎啡組比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001表5顆粒劑對(duì)納洛酮(第二次)催癮大鼠戒斷癥狀的影響(x±s)給藥量動(dòng)物數(shù)催癮后戒斷癥狀分組(mg/kg)(只) 綜合記分(分)空白對(duì)照-- 122.5±1.3***鹽酸嗎啡-- 1235.8±9.5顆粒劑 150126.3±3.1***▲▲▲顆粒劑 75 127.4±3.4***▲▲▲注與嗎啡組比較，***P＜0.001。與自身第一次催癮時(shí)比較，▲▲▲P＜0.001。
由表4可看出，嗎啡依賴大鼠在用納洛酮催癮后，其戒斷癥狀的表現(xiàn)最為嚴(yán)重。綜合記分明顯高于空白對(duì)照組(P＜0.001)；而顆粒劑2個(gè)給藥劑量組的戒斷癥狀的綜合記分均明顯低于嗎啡組(分別為P＜0.01和P＜0.05)。說明該藥物對(duì)嗎啡成癮大鼠的戒斷癥狀具有非常顯著的緩解抑制作用，且呈現(xiàn)一定的量一效關(guān)系。此后，經(jīng)連續(xù)5天采取不同方式處理后，再用納洛酮進(jìn)行第二次催癮。結(jié)果嗎啡組動(dòng)物由于繼續(xù)給予高劑量的嗎啡維持毒癮，故仍然表現(xiàn)出非常明顯的戒斷癥狀，綜合癥狀記分與第一次納洛酮催癮后情況相似，仍明顯高于空白對(duì)照組(P＜0.001)。顆粒劑150mg/kg和75mg/kg兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物，在第一次納洛酮催癮后即停止給予嗎啡，而在以后的5天里則是分別連續(xù)給予不同劑量的顆粒劑顆粒。如果顆粒劑本身也具有嗎啡樣作用；或者說，顆粒劑對(duì)嗎啡成癮大鼠戒斷癥狀的治療作用是通過替代療法而實(shí)現(xiàn)的。那么，在連續(xù)應(yīng)用該藥5天后再用納洛酮第二次催癮，動(dòng)物同樣會(huì)出現(xiàn)明顯的戒斷癥狀。但實(shí)際上，顆粒劑150mg/kg和75mg/kg兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物的戒斷癥狀綜合記分均非常明顯的低于嗎啡組(均為P＜0.001)；而且，同其自身第一次催癮時(shí)出現(xiàn)的戒斷癥狀相比，綜合記分也明顯降低(均為P＜0.001，見表5)。所表現(xiàn)出的輕微戒斷癥狀，可能與動(dòng)物體內(nèi)原來給予的嗎啡尚未完全排除，體內(nèi)仍有一定蓄積；或許與納洛酮對(duì)動(dòng)物機(jī)體內(nèi)源性阿片類生物活性物質(zhì)產(chǎn)生的影響有關(guān)。正象在空白對(duì)照組動(dòng)物所表現(xiàn)出的結(jié)果一樣。此結(jié)果可以證明，顆粒劑本身并沒有嗎啡樣的成癮作用。
三、《顆粒劑》對(duì)麻醉貓血壓，呼吸，心率及心電圖的影響材料與方法動(dòng)物 貓15只，體重2.5～3.5kg，雌、雄兼用。
藥品 顆粒劑(未加輔料的提取物)，為棕色粉末，由吉林天藥科技股份有限公司天然藥物研究所植化室提供；給藥前用0.1％羧甲基纖維素鈉配成混懸液，供實(shí)驗(yàn)動(dòng)物十二指腸給藥；麻醉用戊巴比妥鈉，規(guī)格分析純(25g/瓶)，批號(hào)84-06-12，Serva進(jìn)口分裝，上海化學(xué)試劑分裝廠。
儀器 Powerlab/8s型八導(dǎo)數(shù)據(jù)分析記錄儀及相關(guān)附件(澳大利亞埃德公司產(chǎn)品)；HL-2型恒流泵(上海滬西分析儀器廠產(chǎn)品)。
試驗(yàn)方法 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分為對(duì)照組、顆粒劑150mg/kg和75mg/kg三組，每組5只。ip戊巴比妥鈉(30mg/kg)麻醉，仰位固定，手術(shù)分離氣管接MLT10L流量頭，再經(jīng)前置呼吸放大器記錄呼吸流量(mL/min)和呼吸頻率；分離左側(cè)頸總動(dòng)脈，經(jīng)動(dòng)脈插管接MLT050壓力換能器，再經(jīng)橋式放大器記錄血壓；分離右側(cè)頸外靜脈插入導(dǎo)管經(jīng)HL-2型恒流泵維持靜脈緩慢輸入生理鹽水；分別于雙上肢及左下肢皮下插入24″SNPA/LL W/B/G針狀電極，經(jīng)生物電放大器處理后記錄標(biāo)準(zhǔn)II導(dǎo)聯(lián)心電圖，另設(shè)一通道顯示心率；上腹部手術(shù)，做十二指腸插管以備給藥。上述操作完畢，調(diào)整好各放大器的靈敏度及適合的掃描速度，穩(wěn)定30min后，同步記錄血壓、心電圖(II)、心率；呼吸流量、呼吸幅度、呼吸節(jié)律及頻率，作為給藥前正常基礎(chǔ)數(shù)值。隨后經(jīng)十二指腸插管給藥。分別在給藥后30min、45min、60min、90min、120min、150min和180min記錄上述各項(xiàng)指標(biāo)1次。比較給藥前、后各項(xiàng)指標(biāo)有無明顯改變。
結(jié)果與討論試驗(yàn)貓經(jīng)十二指腸給藥后30min、45min、60min、90min、120min、150min和180min所記錄的結(jié)果顯示，在給予顆粒劑100mg/kg和50mg/kg后，動(dòng)物的收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓均有所下降；心率減慢，但節(jié)律規(guī)整；心電圖的P波、QRS波群、S-T段和T波未見異常改變；呼吸頻率變慢、幅度增大；出現(xiàn)深而慢的節(jié)律平穩(wěn)樣呼吸。以上改變?cè)诮o藥后30min即可看出作用趨勢(shì)，給藥后60min時(shí)作用最為明顯，90min時(shí)基本恢復(fù)。兩個(gè)給藥劑量組之間未見明顯的劑量關(guān)系。結(jié)果詳見表6～表8。
表6.顆粒劑對(duì)麻醉貓平均動(dòng)脈壓的影響(n＝5 x±s)給藥量給藥前血壓給藥后不同時(shí)間平均動(dòng)脈血壓(mmHg)分 組(mg/kg) (mmHg)30min 45min 60min對(duì)照 --150.0±23.4 150.8±26.7#151.4±25.9#146.5±20.1#顆粒劑 150 148.0±21.6 129.1±20.5#116.5±21.1*101.8±18.5**顆粒劑 75141.3±15.5 127.3±9.7#121.5±8.8*105.6±13.7**續(xù)表6.顆粒劑對(duì)麻醉貓平均動(dòng)脈壓的影響(n＝5 x±s)給藥量給藥后不同時(shí)間平均動(dòng)脈血壓(mmHg)分 組(mg/kg) 90min 120min 150min180min對(duì) 照 --146.7±19.4145.6±18.2#144.8±17.6#143.1±17.6#顆粒劑 150 118.3±17.2*132.2±20.6#145.0±21.4#144.5±19.6#顆粒劑 75113.2±15.1*128.7±16.8#139.5±21.6#145.6±18.7#注給藥后不同時(shí)間與自身給藥前比較，*P＜0.05；**P＜0.01；#P＞0.05。
表7.顆粒劑對(duì)麻醉貓心率的影響(n＝5 x±s)給藥量 給藥前心率給藥后不同時(shí)間受試動(dòng)物心率(次/分)分組(mg/kg) (次/分) 30min45min 60min對(duì)照 -- 169.2±19.6 167.6±16.5#168.6±19.9##169.1±22.3#顆粒劑 150 161.8±19.1 144.1±17.7#127.5±16.8*101.5±15.7***顆粒劑 75 164.5±17.3 145.2±15.2#136.2±18.1*118.1±19.1**續(xù)表7.顆粒劑對(duì)麻醉貓心率的影響(n＝5 x±s)給藥量給藥后不同時(shí)間受試動(dòng)物心率(次/分)分 組(mg/kg)90min 120min 150min 180min對(duì)照 -- 168.0±20.7#170.7±27.5#163.5±13.9#166.3±18.0#顆粒劑 150117.7±15.3**138.1±14.7#148.1±15.4#158.8±15.4#顆粒劑 75 128.5±18.6*141.8±16.8#149.2±17.4#151.6±18.9#注給藥后不同時(shí)間與自身給藥前比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.01；#P＞0.05。
表8.顆粒劑對(duì)麻醉貓呼吸頻率的影響(n＝5 x±s)
給藥量給藥前給藥后不同時(shí)間受試動(dòng)物呼吸頻率(次/分)分組(mg/kg) (次/分) 30min 45min 60min對(duì)照 --20.5±5.3 20.9±4.1#19.9±4.3#20.9±4.0#顆粒劑 150 21.6±4.6 18.8±3.5#15.3±3.6*13.8±2.4**顆粒劑 7519.5±3.3 17.4±4.2#15.2±3.1#13.7±3.6*續(xù)表8.顆粒劑對(duì)麻醉貓呼吸頻率的影響(n＝5 x±s)給藥量給藥后不同時(shí)間受試動(dòng)物呼吸頻率(次/分)分 組(mg/kg)90min 120min 150min 180min對(duì)照 -- 20.5±4.7#19.5±3.8#19.1±3.4#20.0±4.3#顆粒劑 15016.1±2.5*18.4±2.2#19.5±2.7#20.6±2.6#顆粒劑 75 15.5±3.4#18.7±3.6#19.1±4.3#19.3±3.2#注給藥后不同時(shí)間與自身給藥前比較，*P＜0.05；**P＜0.01；#P＞0.05。
本試驗(yàn)觀察了受試貓分別經(jīng)十二指腸給予顆粒劑150mg/kg和75mg/kg后180min時(shí)間內(nèi)對(duì)受試動(dòng)物血壓，呼吸，心率及心電圖的影響。結(jié)論如下1.降壓作用 顆粒劑對(duì)收縮壓、舒張壓及平均動(dòng)脈壓均有一定的降低作用；2.減慢心率作用 給藥后使心率變慢，但不影響其節(jié)律性；對(duì)心電圖的P波、QRS波群、S-T段和T波無不良影響；3.呼吸頻率變慢、幅度增大 出現(xiàn)深而慢但節(jié)律平穩(wěn)樣呼吸。每分通氣量基本保持不變。
4.可恢復(fù)性 以上改變?cè)诮o藥后30min即可看出作用趨勢(shì)，給藥后60min時(shí)作用最為明顯，90min以后逐漸恢復(fù)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)論本實(shí)驗(yàn)資料觀察了戒毒新藥《顆粒劑》對(duì)嗎啡成癮小鼠和大鼠戒斷癥狀的治療作用，以及對(duì)受試動(dòng)物血壓，心率，心電圖及呼吸等機(jī)體重要生理指標(biāo)的影響。通過對(duì)各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及實(shí)驗(yàn)結(jié)果的綜合分析判定，得出實(shí)驗(yàn)結(jié)論如下1.該藥物對(duì)嗎啡依賴小鼠在用納洛酮催癮前1小時(shí)灌胃給藥1次(300mg/kg和150mg/kg)，對(duì)其典型的戒斷癥狀(跳躍反應(yīng))具有非常明顯的治療及改善作用；并可促進(jìn)機(jī)體的快速康復(fù)；該藥物具有明顯的鎮(zhèn)靜、安定作用；這對(duì)毒癮發(fā)作時(shí)所表現(xiàn)出的焦慮不安，情緒煩燥，周身酸痛，靜止困難等癥狀具有針對(duì)性的治療作用。
2.該藥物對(duì)嗎啡依賴大鼠在用納洛酮催癮前1小時(shí)灌胃給藥1次(150mg/kg和75mg/kg)，對(duì)其典型戒斷癥狀(咬牙；易激惹；流淚；腹瀉等癥狀)具有非常明顯的治療及改善作用。
3.有暫短的(1小時(shí)左右)血壓下降；心率減慢及呼吸頻率變緩的作用；這可能與藥物鎮(zhèn)靜安定作用有關(guān)。
4.該戒毒藥物不屬于阿片類具有成癮性的藥物。
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6、毒性試驗(yàn)(1)急性毒性試驗(yàn)本試驗(yàn)采取與臨床相一致的給藥途徑，以昆明種小鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，對(duì)本發(fā)明的藥物進(jìn)行了小鼠灌胃給藥的急性毒性試驗(yàn)。結(jié)果表明小鼠灌胃給藥后，各劑量組受試動(dòng)物均出現(xiàn)不同程度的中毒癥狀。高劑量組給藥后大約3-5min出現(xiàn)豎毛、肌顫，最后抽搐而死亡；低劑量組給藥后大約10min左右出現(xiàn)豎毛、呆臥少動(dòng)、偶爾肌顫等中毒癥狀，各組受試動(dòng)物死亡時(shí)間大約都在1小時(shí)之內(nèi)，大多數(shù)都是因?yàn)楹粑ソ叨劳?；但各劑量組幸存受試動(dòng)物體重增長均正常，組間體重差異比較在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無顯著意義；給藥后死亡的受試動(dòng)物解剖后，肉眼觀察組織臟器均未見異常改變。用Bliss法以NDST程序計(jì)算小鼠灌胃給藥的LD50為1.73g/kg(95％可信限為1.64～1.82g/kg)相當(dāng)于臨床人擬用每日口服給藥34.3mg/kg[顆粒劑0.4g/粒×1次/日×6粒/次＝2400mg/日/70kg(人)≈34.3mg/kg]的50.4倍。屬于低毒。
(2)長期毒性試驗(yàn)本試驗(yàn)應(yīng)用Wistar大鼠對(duì)顆粒劑內(nèi)含物進(jìn)行了四天口服(ig)給藥的長期毒性試驗(yàn)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)了三個(gè)劑量組和一個(gè)對(duì)照組。于四天內(nèi)給大鼠每日按400、200和100mg/kg[分別約為小鼠灌胃LD50(1.73g/kg)的1/4、1/9、1/17]灌胃給藥一次。上述劑量分別為小鼠藥效學(xué)有效劑量100mg/kg的4、2和1倍；分別為大鼠藥效學(xué)有效劑量50mg/kg的8、4和2倍；分別約為人臨床擬日用體表面積等效量34.3mg/kg的12、6和3倍；每組40只動(dòng)物，雌雄各半。其設(shè)計(jì)依據(jù)是根據(jù)小鼠灌胃LD50的結(jié)果和小鼠藥效學(xué)有效劑量及臨床擬定人用劑量。試驗(yàn)期間對(duì)大鼠的外觀行為、血常規(guī)及血液生化等各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行了檢測(cè)，均未發(fā)現(xiàn)異常改變；大體解剖肉眼觀察、臟器重量、臟器系數(shù)及各組織臟器的病理學(xué)檢查也均未見異常改變?；謴?fù)性觀察期結(jié)束，各項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組比較亦均無差異。綜上所述，該顆粒的大鼠長期毒性試驗(yàn)表明，其毒性較低，臨床將會(huì)很安全。
7、結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述，但本發(fā)明不受實(shí)施例的任何限制。
實(shí)施例處方中十六味，除麝香1.5g外，其余藥味稱取下述重量人參160g、五味子50g、制附子47g、干姜46g、紅景天40g、虎杖40g、首烏50g、鉤藤70g、白芍40g、洋金花12g、甘草45g、半夏40g、白術(shù)50g、靈芝40g、元胡200g、用60％乙醇回流提取兩次，乙醇用量為藥材重量的7倍量，時(shí)間第一次為3小時(shí)，第二次為2小時(shí)；合并二次提取液，過濾，濾液減壓濃縮回收乙醇至稠膏狀，加入糊精50g，減壓干燥，干燥物粉碎，加入麝香，混合均勻，過100目篩，加入糖粉適量，混合均勻，以50％乙醇制顆粒，干燥，制成1000g，即得。
權(quán)利要求
1.一種用于戒毒的復(fù)方中藥制劑，其特征在于它是由下述基本原料制成人參100-180g、制附子4-60g、干姜4-80g、紅景天4-60g、鉤藤5-100g、洋金花4-50g、半夏4-60g
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述要求，其原料還有五味子10-80g、虎杖4-80g、首烏4-80g、白芍4-80g、元胡100-200g、甘草4-60g、麝香1-20g、白術(shù)5-50g、靈芝5-80g
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物，其中原料藥物優(yōu)選配比為人參100g、制附子30g、干姜20g、紅景天20g、鉤藤50g、洋金花8g、半夏30g
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述要求，其優(yōu)選重量配比為五味子25g、虎杖25g、首烏25g、白芍20g、元胡140g、甘草40g、麝香1.0g、白術(shù)40g、靈芝35g
5.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述要求，其固體制劑如中藥顆粒劑的制備方法特征在于除人工麝香外，其余十五味分別用去離子水清洗一次，烘干，用30％-80％乙醇回流提取二次，乙醇用量為藥材重量的3-8倍量，時(shí)間第一次為3小時(shí)，第二次為2小時(shí)；合并二次提取液，過濾，濾液減壓濃縮回收乙醇至稠膏狀，加入糊精30-80g，減壓干燥，干燥物粉碎，加入麝香，混合均勻，過100目篩，加入糖粉適量，混合均勻，以50％乙醇制顆粒，干燥，制成1000g，即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的中藥顆粒制劑的制備方法，其特征在于除人工麝香外，其余十五味分別用去離子水清洗一次，烘干，用60％乙醇回流提取二次，乙醇用量為藥材重量的7倍量，時(shí)間第一次為3小時(shí)，第二次為2小時(shí)；合并二次提取液，過濾，濾液減壓濃縮回收乙醇至稠膏狀，加入糊精50g，減壓干燥，干燥物粉碎，加入麝香，混合均勻，過100目篩，加入糖粉適量，混合均勻，以50％乙醇制顆粒，干燥，制成1000g，即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求4和5所述的中藥制劑適用于濫用藥物造成的流鼻涕、打噴嚏、心情煩躁、易怒、胸悶氣短、乏力等癥狀，能增強(qiáng)機(jī)體免疫力，增進(jìn)飲食，安神鎮(zhèn)靜，提高睡眠質(zhì)量，用于阿片類藥物成癮者的脫毒治療。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于戒毒的純中藥藥物制劑的配方、制備方法、用途及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。該中藥由麝香、人參等十六中藥組成，利用方中各味中藥的綜合作用治療阿片類成癮患者脫毒效果明顯，毒副作用小，又對(duì)心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、肝腎等臟器系統(tǒng)不會(huì)造成損傷，在排毒過程中還能提高機(jī)體免疫力，使受損的身體快速恢復(fù)健康。其戒毒效果具有速效、復(fù)吸率低等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1593486SQ200410010948
公開日2005年3月16日 申請(qǐng)日期2004年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月23日
發(fā)明者趙全成, 夏蓮珍, 陳聲武, 王麗娟, 赫玉芳, 南敏倫, 王鳳歧 申請(qǐng)人:吉林天藥科技有限公司