專利名稱：異噁唑烷二酮化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作糖尿病治療藥的下面式〔11〕所示化合物的新型制造方法和用于制造該化合物〔11〕的中間體的制造方法 (式中，R是也可以有取代的芳香族烴基、也可以有取代的環(huán)脂族烴基、也可以有取代的雜環(huán)基、或也可以有取代的稠合雜環(huán)基)。
背景技術(shù)：
上述可用作糖尿病治療藥的化合物〔11〕和中間體及其制造方法在國際專利公開WO 95/18125號說明書中已有公開，而且中間體化合物〔6’〕 及其制造方法也具體地公開于(Journal of Medicinal Chemistry，1992，Vol.35，No.14，2625)。
然而，在這些先有制造方法中，由于經(jīng)過的步驟多，因而在最終生成物及其中間體的收率這樣的方面，還未能十分令人滿意。此外，各步驟中使用的溶劑、堿、催化劑等，雖然可以在實(shí)驗(yàn)室水平使用，但當(dāng)考慮工業(yè)生產(chǎn)時(shí)，難以使用的物質(zhì)多，有實(shí)用性差這樣的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者等人為了解決上述問題，詳細(xì)探討、改善了各步驟。具體地說，探討了最類似的方法，即Journal of Medicinal Chemistry，1992，Vol.35，No.14，2625中記載的方法(以下稱“A法”)的第1～第4步驟。
例如，A法通過以下第1～4步驟制造了本發(fā)明的中間體之一的化合物〔6’〕(R為苯基時(shí))。

第1步驟按照A法，使化合物〔1〕在二氯甲烷中在三乙胺存在下與化合物〔2’〕反應(yīng)，得到化合物〔3’〕。其中，作為溶劑使用的二氯甲烷當(dāng)大量使用時(shí)，其排放受到法規(guī)的很大限制，有在工業(yè)生產(chǎn)上不實(shí)用這樣的問題。本發(fā)明者等人發(fā)現(xiàn)，即使通過使用安全而廉價(jià)的水基溶劑(特別是水)，也能令人滿意地進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)，從而解決了這個(gè)問題。而且，更令人驚訝的是，還發(fā)現(xiàn)，作為此時(shí)使用的堿，使用碳酸鉀、碳酸鈉等無機(jī)堿可使收率達(dá)到92～97％，其結(jié)果，與先有技術(shù)方法相比，可以使收率提高10％以上。
第2步驟和第3步驟按照A法，化合物〔3’〕在10當(dāng)量乙酸酐中，在6～7當(dāng)量三乙胺的存在下，與二甲胺基吡啶反應(yīng)，得到化合物〔4’〕。然而，為了得到化合物〔4’〕，還需要進(jìn)一步的后處理步驟，即，需要向作為溶劑的乙酸酐中加水而使之成為乙酸，然后進(jìn)行分離精制這樣的后處理。這個(gè)處理步驟需要很長時(shí)間，而且有因此而使所得到的化合物〔4’〕的一部分發(fā)生分解這樣的問題。本發(fā)明者等人為解決收率改善和這個(gè)后處理步驟的問題而進(jìn)行了銳意探討。其結(jié)果，發(fā)現(xiàn)，事先添加下一步驟所需量的乙酸酐(約4當(dāng)量)并在甲苯溶劑中在0.25當(dāng)量N-甲基嗎啉存在下與二甲胺基吡啶反應(yīng)，就能得到化合物〔4’〕。而且，所得到的化合物〔4’〕無需分離精制就能原樣用于下一個(gè)步驟；通過用對甲苯磺酸一水合物使化合物〔4’〕環(huán)化，能以高收率(95～97％)得到化合物〔5’〕。其結(jié)果，與A法相比，可以使化合物〔5’〕的收率提高約40％。
此外，A法的第3步驟中使用的氧氯化磷(POCl3)是腐蝕性高的毒物，其使用受到頗多限制，在工業(yè)使用這樣的方面有很大問題。本發(fā)明者等人通過使用對甲苯磺酸一水合物，實(shí)現(xiàn)了安全性和使用方便，從而發(fā)現(xiàn)了工業(yè)上可以利用的制造法。
第4步驟按照A法，使化合物〔5’〕在二乙醚中與氫化鋁鋰(LiAlH4)反應(yīng)，得到化合物〔6’〕。其中，所使用的LiAlH4和二乙醚均有高易燃性，當(dāng)在工業(yè)上使用時(shí)有安全性方面的問題。本發(fā)明者等人通過使用硼氫化鈉(NaBH4)的四氫呋喃以及作為還原促進(jìn)劑(活化劑)的甲醇解決了這個(gè)問題，因此，確立了工業(yè)上沒有問題的化合物〔6’〕制備方法。
更令人驚訝的是還發(fā)現(xiàn)，使用這種方法不僅解決了安全性問題，而且收率也達(dá)到了85～95％，與A法相比，其收率也改善了。
其次，關(guān)于從化合物〔6’〕得到最終化合物〔11’〕的方法，作為與本方法最類似的方法，可以列舉國際專利公報(bào)WO 95/18125號記載的制造方法(以下稱“B法“)。本發(fā)明者等人對B法進(jìn)行了具體探討。

(式中，R1是低級烷基)。
第5步驟按照B法，化合物〔6’〕在二氯甲烷中，在吡啶的存在下，與對甲苯磺酰氯(TsCl)反應(yīng)，得到化合物〔7’〕。
其中，作為溶劑使用的二氯甲烷，也如上述A法第1步驟中所述那樣，在大量使用的情況下，其排放受到法規(guī)的很大限制，有在工業(yè)生產(chǎn)上不實(shí)用這樣的問題。本發(fā)明者等人發(fā)現(xiàn)，使之在安全的甲苯中反應(yīng)也是能令人滿意的，從而解決了這個(gè)問題。
進(jìn)而還發(fā)現(xiàn)，在收率上，若按照B法進(jìn)行，則除目的化合物〔7’〕外同時(shí)還生成了副產(chǎn)物化合物〔15〕，
從而使目的化合物〔7’〕的收率降低。為了解決這個(gè)問題，在國際專利公報(bào)WO 95/18125號說明書中有一般的例示，但作為具體實(shí)施例，采用了尚未公開的方法。具體地說，用甲磺?；婕妆交酋；鳛殡x去基團(tuán)。即，通過用甲磺酰氯(MsCl)代替TsCl與化合物〔6’〕反應(yīng)，令人驚訝的是，能以收率99～100％得到目的化合物〔7”〕。
第6步驟和第7步驟按照B法，使化合物〔7’〕與4-羥基苯甲醛〔12〕反應(yīng)制成化合物〔13〕，再使化合物〔13〕與丙二酸衍生物〔14〕反應(yīng)，得到化合物〔9’〕。在這個(gè)步驟中，化合物〔13〕相當(dāng)不穩(wěn)定，因而從化合物〔7’〕到化合物〔9’〕的收率為65％，不能令人滿意。本發(fā)明者等人發(fā)現(xiàn)，為了提高這個(gè)收率，通過事先從化合物〔12〕和化合物〔14〕合成化合物〔8〕 (式中，R1與上述相同)，再使之與化合物〔7”〕反應(yīng)，就能以高收率(80～85％)得到化合物〔9’〕。
第8步驟和第9步驟在B法中，化合物〔9’〕用催化劑在氫氣氛圍下還原而制成化合物〔10’〕，再使化合物〔10’〕在無水乙醇中與羥胺反應(yīng)，得到目的化合物〔11’〕。不過，在這個(gè)步驟中，就最終化合物的收率(約40％)而言，也還是不能令人滿意。本發(fā)明者等人發(fā)現(xiàn)，為了提高這個(gè)收率，不分離化合物〔10’〕，而在四氫呋喃、水和乙醇的混合溶劑中在堿(碳酸鉀、碳酸鈉和甲醇鈉)的存在下與羥胺反應(yīng)，就能高收率地(80％)得到目的化合物〔11’〕。
要說明的是，以上描述了從化合物〔6’〕制造化合物〔11’〕的方法，但化合物〔6’〕在諸如如下所述化合物〔16〕制造的情況下當(dāng)然也是有用的 (式中，X是氧原子或硫原子)。
本發(fā)明者，如上所述，以提高目的化合物的收率和確立工業(yè)上可以制造的方法為目的，詳細(xì)探討了各步驟中存在的問題，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過對各步驟中使用的溶劑、堿、催化劑等進(jìn)行如上所述的選擇，就可以高收率地得到目的化合物，而且發(fā)現(xiàn)了工業(yè)上可以實(shí)用的制造方法，終于完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明是如下述(1)～(7)中所示。
(1)通式〔11〕所示異噁唑烷二酮化合物或其鹽的制造方法 (式中，R是也可以有取代的芳香族烴基、也可以有取代的環(huán)脂族烴基、也可以有取代的雜環(huán)基或也可以有取代的稠合雜環(huán)基)，其特征在于化合物〔1〕
或其鹽在無機(jī)堿的存在下，在水基溶劑中，與通式〔2〕所示化合物反應(yīng) (式中，R與上述相同)，成為通式〔3〕所示天冬氨酸酯衍生物 (式中，R與上述相同)，然后，以二甲胺基吡啶為催化劑，在堿的存在下，使之與乙酸酐反應(yīng)，然后加熱脫羧，得到通式〔4〕所示化合物 (式中，R與上述相同)，然后，此化合物不分離就添加對甲苯磺酸，使之成為通式〔5〕所示噁唑基乙酸酯衍生物
(式中，R與上述相同)，然后，在四氫呋喃中，在作為還原劑的NaBH4和作為活化劑的甲醇的存在下使其還原，成為通式〔6〕所示噁唑基乙醇衍生物 (式中，R與上述相同)，然后，在甲苯中，在作為堿催化劑的三乙胺的存在下，使其與甲磺酰氯反應(yīng)，成為通式〔7〕所示甲磺酸酯衍生物 (式中，R與上述相同)，然后，在碳酸鉀和作為催化劑的季銨鹽或三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺的存在下，使其與通式〔8〕所示化合物反應(yīng) (式中，R1是低級烷基)，成為通式〔9〕所示亞芐基衍生物 (式中，R和R1與上述相同)，然后，在氫氣氛圍下使其還原，成為通式〔10〕所示丙二酸衍生物
(式中，R和R1與上述相同)，進(jìn)而，在堿的存在下使其與羥胺反應(yīng)。
(2)通式〔6〕所示噁唑基乙醇衍生物或其鹽的制造方法 (式中，R與上述相同)，其特征在于化合物〔1〕 或其鹽在無機(jī)堿的存在下，在水基溶劑中，與通式〔2〕所示化合物反應(yīng) (式中，R與上述相同)，成為通式〔3〕所示天冬氨酸酯衍生物 (式中，R與上述相同)，然后，以二甲胺基吡啶為催化劑，在堿的存在下，使之與乙酸酐反應(yīng)，然后加熱脫羧，得到通式〔4〕所示化合物 (式中，R與上述相同)，繼而不分離這種化合物就添加對甲苯磺酸，使之成為通式〔5〕所示噁唑基乙酸酯衍生物 (式中，R與上述相同)，進(jìn)而，在四氫呋喃中，在作為還原劑的NaBH4和作為活化劑的甲醇的存在下，使其還原。
(3)通過使化合物〔1〕 或其鹽在無機(jī)堿的存在下，在水基溶劑中，與通式〔2〕所示化合物反應(yīng) (式中，R與上述相同)，來制造通式〔3〕所示天冬氨酸酯衍生物或其鹽的方法
(式中，R與上述相同)。
(4)通過使通式〔3〕所示天冬氨酸酯衍生物 (式中，R與上述相同)，以二甲胺基吡啶為催化劑，在堿的存在下與乙酸酐反應(yīng)，然后加熱脫羧，得到通式〔4〕所示化合物 (式中，R與上述相同)，繼而此化合物不分離就添加對甲苯磺酸，來制造通式〔5〕所示噁唑基乙酸酯衍生物或其鹽的方法 (式中，R與上述相同)。
(5)通過使通式〔5〕所示噁唑基乙酸酯衍生物
(式中，R與上述相同)，在四氫呋喃中，在作為還原劑的NaBH4和作為活化劑的甲醇的存在下還原，來制造通式〔6〕所示噁唑基乙醇衍生物或其鹽的方法 (式中，R與上述相同)。
(6)通過使通式〔6〕所示噁唑基乙醇衍生物 (式中，R與上述相同)，在甲苯中，在作為堿催化劑的三乙胺的存在下與甲磺酰氯反應(yīng)，來制造通式〔7〕所示甲磺酸酯衍生物或其鹽的方法 (式中，R與上述相同)。
(7)通過使通式〔7〕所示甲磺酸酯衍生物 (式中，R與上述相同)，在碳酸鉀和作為催化劑的季銨鹽或三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺的存在下，與通式〔8〕所示化合物反應(yīng)
(式中，R1與上述相同)，來制造通式〔9〕所示亞芐基衍生物或其鹽的方法 (式中，R和R1與上述相同)。
以下說明本說明書中使用的術(shù)語。
“芳香族烴基”系指苯基、聯(lián)苯基、萘基等，但也可以是芐基等芳烷基。較好是苯基。
“環(huán)脂族烴基”系指有3～7個(gè)碳原子的環(huán)狀脂肪族烴基，具體地是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)丁二烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚二烯基等，較好的是有5～7個(gè)碳原子的環(huán)狀脂肪族烴基，具體地是環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚二烯基，特別好的是環(huán)戊基、環(huán)己基。
“雜環(huán)基”系指作為構(gòu)成環(huán)的原子除碳原子以外還包含從氮原子、氧原子、硫原子中選擇的1～3個(gè)、較好1或2個(gè)雜原子的5或6元的雜環(huán)，較好是芳香族雜環(huán)，具體地是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、二噻唑基、二氧戊環(huán)基、二硫雜環(huán)戊二烯基、吡咯烷基、二噻二嗪基、噻二嗪基、嗎啉基、噁嗪基、噻嗪基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、噻喃基，較好是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基，特別好的是吡啶基、嘧啶基、咪唑基。
“稠合雜環(huán)基”系指作為構(gòu)成環(huán)的原子除碳原子以外還包含從氮原子、氧原子、硫原子中選擇的1～3個(gè)、較好1或2個(gè)雜原子的5或6元的雜環(huán)、較好是芳香族雜環(huán)彼此稠合的環(huán)，或這些雜環(huán)、較好是芳香族雜環(huán)與4～6元的芳香族烴環(huán)、較好是苯環(huán)稠合的環(huán)，具體的是呋喃并異噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并異噻唑基、噻吩并噻唑基、咪唑并吡唑基、環(huán)戊烷并吡唑基、吡咯并吡咯基、環(huán)戊烷并噻吩基、噻吩并噻吩基、噁二唑并吡嗪基、苯并呋咱基、噻二唑并吡啶基、三唑并噻嗪基、三唑并嘧啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、噁唑并嘧啶基、噁唑并吡啶基、苯并噁唑基、噻唑并噠嗪基、噻唑并嘧啶基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、吡唑并三嗪基、吡唑并噻嗪基、咪唑并吡嗪基、嘌呤基、吡唑并噠嗪基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、吡喃并吡唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并間氧硫雜環(huán)戊烯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二硫雜環(huán)戊烯并嘧啶基、苯并二硫雜環(huán)戊烯基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、噻吩并吡嗪基、噻吩并嘧啶基、噻吩并二氧雜環(huán)己二烯基、噻吩并吡啶基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、環(huán)戊烷并噁嗪基、環(huán)戊烷并呋喃基、苯并噻二嗪基、苯并三嗪基、吡啶并噁嗪基、苯并噁嗪基、嘧啶并噻嗪基、苯并噻嗪基、嘧啶并噠嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并噠嗪基、吡啶并嘧啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并氧硫雜環(huán)己二烯基、苯并二氧雜環(huán)己二烯基、苯并二硫雜環(huán)己二烯基、二氮雜萘、異喹啉基、喹啉基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、二氫吲哚基等，較好的是苯并噁唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并間氧硫雜環(huán)戊烯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并間二硫雜環(huán)戊烯基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并噻二嗪基、苯并三嗪基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并氧硫雜環(huán)己二烯基、苯并二氧雜環(huán)己二烯基、苯并二硫雜環(huán)己二烯基、異喹啉基、喹啉基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、二氫吲哚基，特別好的是吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、異喹啉基、喹啉基。
“低級烷基”系指直鏈或枝鏈的、碳原子數(shù)1～6個(gè)的烷基，具體的是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基等，較好是碳原子數(shù)1～4個(gè)的烷基，具體的是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，特別好的是甲基。
“也可以有取代”系指也可以有1～3個(gè)取代基取代，該取代基可以相同或不同。具體的是甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基等低級烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等低級烷氧基；鹵素原子；硝基；氰基；羥基；?；?例如，甲?；?、乙?；⒈；⒍□；惗□；鹊图夋溚轷；虮郊柞；?、萘甲?；确减；?；甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、苯甲酰氧基等酰氧基(?；糠峙c上述相同)；芐氧基、苯乙氧基、苯丙氧基等芳烷基；巰基；甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基等低級烷硫基；氨基；甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基等低級烷胺基；二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、二丁胺基等二低級烷胺基；羧基；甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基等低級烷氧羰基；酰胺基(?；糠峙c上述相同)；三氟甲基；磷?；?；磺?；?；磺酰氧基；氨基甲?；?；氨基磺?；?；甲膦酰胺基；乙膦酰胺基；丙膦酰胺基、異丙膦酰胺基等低級烷基膦酰胺基；亞甲二氧基；甲氧磷?；?、乙氧磷?；⒈趿柞；?、異丙氧磷?；鹊图壨檠趿柞；?；甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺?；⑹宥』酋；鹊图壨榛酋；?；甲磺酰胺基、乙磺酰胺基、丙磺酰胺基、丁磺酰胺基、叔丁磺酰胺基等低級烷基磺酰胺基，較好的是羥基、低級烷基、低級烷氧基、芳烷氧基、巰基、低級烷硫基、硝基、鹵素原子、三氟甲基、氨基、二低級烷胺基、低級烷胺基、?；?、氰基、氨基甲?；?、酰氧基、磺?；Ⅳ然?、低級烷氧羰基，特別好的是羥基、低級烷基、低級烷氧基。其中，所謂低級，較好是碳原子數(shù)1～6個(gè)，更好的是1～4個(gè)。
通式〔3〕、〔5〕～〔7〕、〔9〕或〔11〕所示化合物的鹽，只要是與上述通式〔3〕、〔5〕～〔7〕、〔9〕或〔11〕所示化合物形成的無毒鹽，任何一種都可以，例如，可以列舉鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽等堿土金屬鹽；銨鹽；三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N′-二芐基乙二胺鹽等有機(jī)堿鹽；賴氨酸鹽、精氨酸鹽等氨基酸鹽。
化合物〔1〕的鹽可以是任何一種，例如，可以列舉鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽等無機(jī)酸加成鹽；草酸、丙二酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、抗壞血酸、甲磺酸、芐磺酸等有機(jī)酸加成鹽；鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽等堿土金屬鹽；銨鹽；；三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N′-二芐基乙二胺鹽等有機(jī)堿鹽等。
以下詳細(xì)說明化合物〔11〕和中間體化合物的制造方法。

(式中，R和R1與上述相同)。
一般制法第1步驟化合物〔1〕或其鹽在水基溶劑中，在無機(jī)堿的存在下，與化合物〔2〕反應(yīng)，可以得到化合物〔3〕。
作為反應(yīng)中所用的水基溶劑，具體的是水，但其中也可以以不妨礙反應(yīng)的量混合甲醇、乙醇、乙酸等極性溶劑。
作為無機(jī)堿，有碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀等，較好是碳酸鈉。
反應(yīng)溫度是-20℃～50℃，較好是0℃～30℃。
反應(yīng)時(shí)間是2～24小時(shí)，較好是2～5小時(shí)。
第2步驟化合物〔3〕在有機(jī)溶劑中，在堿的存在下，采用催化劑，與乙酸酐反應(yīng)，再進(jìn)一步加熱，就可以得到化合物〔4〕。所得到的化合物不分離，而繼續(xù)向其中添加對甲苯磺酸等酸進(jìn)行環(huán)化，就可以得到化合物〔5〕。
作為反應(yīng)中使用的有機(jī)溶劑，較好能用甲苯。其中，化合物〔4〕不分離，而為了進(jìn)行下一步反應(yīng)，預(yù)先使用下一步反應(yīng)中所需量、較好約4當(dāng)量的乙酸酐。
作為堿，可以列舉三級胺，但較好是N-甲基嗎啉或吡啶，更好的是N-甲基嗎啉。堿的用量較好是0.25～1.0當(dāng)量。
作為催化劑，較好是二甲胺基吡啶。
此外，作為從化合物〔4〕得到〔5〕時(shí)所需要的酸，較好是對甲苯磺酸一水合物。
脫羧時(shí)的加熱溫度是40℃～70℃，較好是55℃～60℃。
脫羧的反應(yīng)時(shí)間是4～48小時(shí)、較好的4～24小時(shí)。
環(huán)化反應(yīng)的反應(yīng)溫度是70℃～100℃、較好是85℃～90℃。
環(huán)化反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間是2～24小時(shí)、較好是4～6小時(shí)。
第3步驟化合物〔5〕在溶劑中用還原劑還原，就可以得到化合物〔6〕。此時(shí)，通過用還原劑的活化劑，可以順利進(jìn)行反應(yīng)。
作為反應(yīng)中使用的溶劑，較好是四氫呋喃。
作為還原劑，較好是硼氫化鈉(NaBH4)。
此外，作為還原劑的活化劑，較好是甲醇。
反應(yīng)溫度是30℃～100℃，較好是40℃～80℃。
反應(yīng)時(shí)間是1～10小時(shí)，較好是1～2小時(shí)。
第4步驟化合物〔6〕在溶劑中，在堿的存在下，與甲磺酰氯反應(yīng)，可以得到化合物〔7〕。
作為反應(yīng)中使用的溶劑，可以列舉甲苯或二氯甲烷等有機(jī)溶劑，較好是甲苯。
作為堿，可以列舉三級胺，較好是三乙胺或N-甲基嗎啉，特別好的是三乙胺。
反應(yīng)溫度是0℃～100℃，較好是0℃～50℃。
反應(yīng)時(shí)間是0.5～24小時(shí)，較好是1～10小時(shí)。
第5步驟化合物〔7〕在溶劑中，在堿的存在下，采用催化劑，與化合物〔8〕反應(yīng)，可以得到化合物〔9〕。
作為反應(yīng)中使用的溶劑，較好是甲苯。
作為堿，較好是碳酸鉀。
作為催化劑，有溴化四丁銨、溴化四甲銨、溴化四乙銨；氯化四乙銨、氯化芐基·三甲銨、氯化芐基·三乙銨、溴化芐基·三乙銨等季銨鹽，或三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺。較好是溴化四丁銨或三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺。
反應(yīng)溫度是0℃～150℃，較好是10℃～120℃。
反應(yīng)時(shí)間是5～24小時(shí)，較好是6～10小時(shí)。
第6步驟化合物〔9〕在溶劑中，用還原催化劑，在氫氣氛圍下還原，可以得到化合物〔10〕。隨后不將其分離，而是在溶劑中、在堿的存在下、在冷卻下至加溫下，與羥胺反應(yīng)，可以得到化合物〔11〕。
作為反應(yīng)中使用的溶劑，有甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、乙酸等有機(jī)溶劑，或這些的混合溶劑。較好的是四氫呋喃。
作為還原催化劑，有鈀-炭、鈀黑等，較好是鈀-炭。
還原反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間是4～24小時(shí)，較好是6～10小時(shí)。
作為從化合物〔10〕到化合物〔11〕的反應(yīng)中的溶劑，有甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、乙酸或水等，或這些的混合溶劑。較好的是甲醇、四氫呋喃以及與水的混合溶劑。
作為堿，有碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉或乙醇鈉。較好是碳酸鉀。
反應(yīng)溫度是0℃～50℃，較好是20℃～30℃。
反應(yīng)時(shí)間是4～24小時(shí)，較好是6～10小時(shí)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1N-苯甲酰-L-天冬氨酸-β-甲酯(化合物〔3〕(R＝苯基)的制造)L-天冬氨酸-β-甲酯·鹽酸鹽(化合物〔1〕，183.6g)溶解在水(800mL)中。此溶液邊攪拌邊冷卻至5℃，添加碳酸鈉(265g)溶解在水(1L)中形成的溶液。在5℃用1小時(shí)20分鐘，向此反應(yīng)液中添加苯甲酰氯(121.9mL)。在10℃～18℃攪拌2小時(shí)后，向反應(yīng)液中加水(1.2L)，使反應(yīng)液成為均勻溶液。向其中添加二氯甲烷(0.5L)、分液、除去有機(jī)層。向水層中添加濃鹽酸，調(diào)至pH＝2，添加乙酸乙酯(1.5L)、萃取。水層進(jìn)一步用乙酸乙酯(0.5L)萃取，有機(jī)層合并。這個(gè)有機(jī)層依次用水(1L)、飽和食鹽水(1L)洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液在減壓下濃縮至約一半，濾取析出的結(jié)晶。濾液進(jìn)一步在減壓下濃縮至約一半，濾取析出的結(jié)晶。所得到的結(jié)晶干燥，得到標(biāo)題化合物(化合物〔3〕，229.9g，收率91.5％)。
m.p.124～125℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，TMS)δ2.80(1H，dd，J＝16.2，8.1Hz)，2.94(1H，dd，J＝16.2，6.3Hz)，3.61(3H，s)，4.79(1H，m)，7.45～7.58(3H，m)，7.83～7.86(2H，m)，8.77(1H，d，J＝7.8Hz)，12.82(1H，br-s)FAB-MS252.1(M+H)+實(shí)施例22-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯(化合物〔5〕(R＝苯基)的制造)向?qū)嵤├?得到的N-苯甲酰-L-天冬氨酸-β-甲酯(化合物〔3〕，229.9g)中依次添加甲苯(1.2L)、乙酸酐(346mL)、N-甲基嗎啉(4.7mL)和4-二甲胺基吡啶(1.04g)，在內(nèi)溫55～60℃攪拌4小時(shí)，得到3-苯甲酰胺基-4-氧代戊酸甲酯(化合物〔4〕)的甲苯溶液。隨后，不分離化合物〔4〕，而是向這種3-苯甲酰胺基-4-氧代戊酸甲酯的甲苯溶液中添加對甲苯磺酸一水合物(31.8g)，在85～90℃攪拌5小時(shí)后，冷卻至室溫。在攪拌下，向反應(yīng)液中添加碳酸鈉(75.6g)溶解在水(303mL)中形成的水溶液，調(diào)至pH7～7.5。靜置后除去水層，有機(jī)層濃縮，得到標(biāo)題化合物(化合物〔5〕，206.7g，收率97.7％)。
實(shí)施例32-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇(化合物〔6〕(R＝苯基)的制造)把實(shí)施例2得到的2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯(化合物〔5〕，170g)溶解在四氫呋喃(935mL)中，在室溫向其中添加硼氫化鈉(27.81g)。此懸浮液在60℃加熱攪拌。用1小時(shí)時(shí)間向其中滴加甲醇(57.9mL)。滴加后冷卻至室溫，滴加水(35mL)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液過濾、除去固體成分。此固體成分用四氫呋喃洗滌，洗液與前面的濾液合并，減壓下濃縮。向殘?jiān)刑砑右宜嵋阴?1L)，溶解后、添加水(1L)，分液。水層再次用乙酸乙酯(0.5L)萃取，有機(jī)層合并，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(1L)、飽和食鹽水(1L)洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓下濃縮，得到粗結(jié)晶(化合物〔6〕，149g)。此物用正己烷(1L)和乙酸乙酯(0.2L)的混合溶劑重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(化合物〔6〕，134g，收率89.7％)。
m.p.73.0～73.8℃1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ2.34(3H，s)，2.72(2H，t，J＝5.4Hz)，3.27(1H，br-s)，3.92(2H，t，J＝5.4Hz)，7.38～7.47(3H，m)，7.95～7.99(2H，m)IR(KBr)3294，1647，1556，1447，1338，1056，778，715，691cm-1FAB-MS204.1(M+H)+實(shí)施例4甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酯(化合物〔7〕(R＝苯基)的制造)把實(shí)施例3得到的2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇(化合物〔6〕，108.6g)溶解在甲苯(600mL)中，添加甲磺酰氯(45.4mL)，在冰冷下攪拌。在冰冷下向此溶液中滴加三乙胺(81.7mL)。攪拌1小時(shí)后，添加甲苯(1L)，加1N鹽酸(1L)，分液。水層再次用甲苯(0.5L)萃取。合并的有機(jī)層依次用水(1L)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1L)、飽和食鹽水(1L)洗滌，用無水硫酸鎂干燥。干燥劑濾出后，濾液減壓濃縮，得到結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(化合物〔7〕，150g，收率100％)。
m.p.88.2～89.0℃1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ2.36(3H，s)，2.96(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.6Hz)，4.53(2H，t，J＝6.6Hz)，7.39～7.47(3H，m)，7.94～7.99(2H，m)
IR(KBr)1637，1340，1160，981，961，869，692cm-1FAB-MS282.1(M+H)+制造例12-(4-羥基亞芐基)丙二酸二甲酯(化合物〔8〕的制造)向4-羥基苯甲醛(280.9g)、丙二酸二甲酯(289.2mL)和甲苯(1.12mL)的混合物中依次添加乙酸(13.2mL)和哌啶(11.4mL)。然后，在內(nèi)溫70℃～75℃進(jìn)行約4小時(shí)脫水回流后，冷卻到內(nèi)溫10℃以下，再繼續(xù)攪拌1小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶，用甲苯(350mL)洗滌，得到標(biāo)題化合物(化合物〔8〕，523.7g，收率96.4％)。
m.p.157.4～158.0℃1H-NMR(300MHz.CDCl3，TMS)δ3.84(3H.s)，3.87(3H.s)，5.71(1H，m)，6.81～6.84(2H，m)，7.26～7.34(2H，m)，7.70(1H，s)IR(KBr)3340，1740，1670，1320，1070，840cm-1實(shí)施例5[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]亞芐基]丙二酸二甲酯(化合物〔9〕(R＝苯基，R1＝甲基)的制造)實(shí)施例4得到的甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酯(化合物〔7〕，24.4g)和制造例1得到的2-(4-羥基亞芐基)丙二酸二甲酯(化合物〔8〕，20.5g)與溴化四丁銨(1.4g)及甲苯(210mL)混合，升溫至90℃，加溫溶解。然后添加碳酸鉀(13.2g)、在110℃攪拌6小時(shí)。此反應(yīng)溶液用冰冷卻，加水(210mL)、攪拌。靜置后除去水層，邊攪拌邊向有機(jī)層中添加10％氯化鈉水溶液(210mL)后，靜置、除去水層。有機(jī)層濃縮，使?jié)饪s殘?jiān)訙厝芙庥诩状?150mL)中，然后冷卻至10℃攪拌1小時(shí)。濾取所得到的結(jié)晶，用甲醇(65mL)洗滌，得到標(biāo)題化合物(化合物〔9〕，31.1g，收率85.0％)。m.p.104.0～105.0℃1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ2.37(3H，s)，2.99(2H，t，J＝6.7Hz)，3.82(3H，s)，3.85(3H，s)，4.28(2H，t，J＝6.7Hz)，6.89(2H，d，J＝6.8Hz)，7.35～7.43(5H，m)，7.70(1H，s)，7.97(2H，m)IR(KBr)1729，1706，1606，1252，1066cm-1FAB-MS422.1(M+H)+實(shí)施例64-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]芐基]-3，5-異噁唑烷二酮(化合物〔11〕(R＝苯基)的制造)實(shí)施例5得到的[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]亞芐基]丙二酸二甲酯(化合物〔9〕，2.5g)溶解在四氫呋喃(20mL)中，添加5％Pd/C(150mg)，在氫氣氛圍下在常溫、常壓激烈攪拌。8小時(shí)后濾出催化劑，向?yàn)V液中添加羥胺(360mg)、甲醇(4mL)和碳酸鉀(574mg)，再滴加水(4mL)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸出溶劑，向殘?jiān)屑?N HCl水溶液(50mL)調(diào)成酸性。用乙醚萃取2次，用硫酸鎂干燥，蒸出溶劑后，所得到的固體用甲醇重結(jié)晶重復(fù)2次，得到標(biāo)題化合物(化合物〔11〕，650mg，收率80％)。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性如同從上述可以看出的，按照本發(fā)明的方法，與先有技術(shù)方法相比，可以極高效率和高收率地制造旨在用作糖尿病治療藥的通式〔11〕化合物及其中間體化合物。此外，本發(fā)明的制造方法是實(shí)用性高。在工業(yè)上也非常有用的制造方法。
本專利申請是以在日本申請的平成10年專利申請第104098號為基礎(chǔ)的，其內(nèi)容全部納入本說明書中。
權(quán)利要求
1.通式〔6〕所示噁唑基乙醇衍生物或其鹽的制造方法 式中，R是也可以有取代的芳香族烴基、也可以有取代的環(huán)脂族烴基、也可以有取代的雜環(huán)基或也可以有取代的稠合雜環(huán)基，其特征在于化合物〔1〕 或其鹽在無機(jī)堿的存在下，在水基溶劑中，與通式〔2〕所示化合物反應(yīng) 式中，R與上述相同，成為通式〔3〕所示天冬氨酸酯衍生物 式中，R與上述相同，然后，以二甲胺基吡啶為催化劑，在堿的存在下，使之與乙酸酐反應(yīng)，然后加熱脫羧，得到通式〔4〕所示化合物 式中，R與上述相同，繼而不分離這種化合物就添加對甲苯磺酸，使之成為通式〔5〕所示噁唑基乙酸酯衍生物 式中，R與上述相同，進(jìn)而，在四氫呋喃中，在作為還原劑的NaBH4和作為活化劑的甲醇的存在下，使其還原。
2.通過使通式〔5〕所示噁唑基乙酸酯衍生物 式中，R如權(quán)利要求1所定義，在四氫呋喃中，在作為還原劑的NaBH4和作為活化劑的甲醇的存在下還原，來制造通式〔6〕所示噁唑基乙醇衍生物或其鹽的方法 式中，R與上述相同。
全文摘要
可用作糖尿病治療劑的異噁唑烷二酮化合物〔11〕的制備方法，其中，R是也可以有取代的芳香族烴基、也可以有取代的環(huán)脂族烴基、也可以有取代的雜環(huán)基、或也可以有取代的稠合雜環(huán)基。這種工業(yè)上可利用的方法包含利用L－天冬氨酸β－甲酯作為起始化合物，經(jīng)由作為重要中間體的化合物〔6〕(式中R與上述相同)，以高產(chǎn)率產(chǎn)生目標(biāo)化合物〔11〕。
文檔編號A61K31/422GK1495174SQ200310101339
公開日2004年5月12日 申請日期1999年3月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月30日
發(fā)明者安藤公司, 鈴木正暢, 暢 申請人:日本煙草產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社