專(zhuān)利名稱(chēng):六氫-8-羥基-2，6-亞甲基-2h-喹嗪-3(4h)-酮的酯及其有關(guān)化合物的制作方法
本發(fā)明是關(guān)于六氫-8-羥基-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮和六氫-8-羥基-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮與某些芳香酸和雜環(huán)羧酸合成的酯。本發(fā)明也是關(guān)于用作制備本發(fā)明的酯之中間體的新的多環(huán)醇，以及關(guān)于一組制備本發(fā)明酯的新方法。
更具體地說(shuō)本發(fā)明是關(guān)于下列通式的化合物
波浪線表示環(huán)上氧取代基的構(gòu)型可以是內(nèi)向構(gòu)型或外向構(gòu)型；以及關(guān)于上述化合物之適用于藥物的酸加成物和季銨鹽。
上述C1-4烷基的例子可以是甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基。C1-4烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。上述囟素可以是氟、氯或溴。當(dāng)通式中波浪線變成實(shí)線時(shí)，則表示化合物構(gòu)型是內(nèi)向構(gòu)型。這種內(nèi)向 構(gòu)型化合物也可以叫做反式化合物。同樣，外向構(gòu)型化合物也可以叫做順式化合物。任何所說(shuō)化合物的水合物則被認(rèn)為是與其本身等同的，化合物也就是說(shuō)本發(fā)明的化合物中還包括羰基(即A是O)以(OH)形式存在的化合物。
優(yōu)選的一組化合物是酯連接到多環(huán)上呈內(nèi)向構(gòu)型。另一組優(yōu)選的化合物是其中A＝O和＝(OH)2呈內(nèi)向構(gòu)型的化合物。還有的一組優(yōu)選的化合物，是其中的B＝H2。
上述適用于藥物的酸加成物可以是用適宜的酸如有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸合成的無(wú)毒鹽，其中無(wú)機(jī)酸可以是鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或磷酸，有機(jī)酸可以是有機(jī)羧酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、水楊酸、2-乙酰氧基苯甲酸、煙酸或異煙酸，以及有機(jī)磺酸如甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、4-甲苯亞磺酸或2-萘亞磺酸。季銨鹽是與烷基囟如氯代甲烷、溴代甲烷或溴代乙烷，或硫酸酯如甲基-4-甲苯亞磺酸鹽或甲基-2-甲苯亞磺酸鹽合成的。
本發(fā)明所包括的化合物某些特殊例子如下內(nèi)-8-(3，5-二甲基苯甲酸基)六氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，外-8-(3，5-二甲基苯甲酸基)六氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，內(nèi)-8-(3，5-二氯苯甲酸基)六氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，內(nèi)-8-(3，5-二甲氧基苯甲酸基)六氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，內(nèi)-8-(4-氨基苯甲酸基)六氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，內(nèi)-8-(4-二甲基氨基苯甲酸基)六氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，內(nèi)-8-(3，5-二甲基苯甲酸基)八氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪，內(nèi)-8-(3-吲哚基碳酰氧基)八氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪，內(nèi)-8-(5-氰基-3-吲哚基碳酰氧基)六氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，內(nèi)-8-(3，5-二氯苯甲酸基)六氫-2，6-亞甲基-4-甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，內(nèi)-8-(3-吲哚基碳酰氧基)六氫-4-(二乙氨基甲基)-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，內(nèi)-8-(3-吲哚基碳酰氧基)-3-羥氨基-2，6-亞甲基八氫-2H-喹嗪，內(nèi)-8-(2-甲基-1-異氮雜茚基碳酰氧基)六氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，內(nèi)-8-(2-吡咯烷基碳酰氧基)六氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3-(4H)-酮，內(nèi)-8-(3-吲哚基碳酰氧基)-2、6-亞甲基八氫-2H-喹嗪-3-醇，
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)將下列通式所說(shuō)的醇或其活性衍生物
(其中A′是＝O或＝H2)與通式為R1COOH(其中R1的定義如前面所述)酸的活性式反應(yīng)來(lái)制備，該酸活性式是通過(guò)將合適?；扰cN，N-羰基二咪唑反應(yīng)所得的相應(yīng)的酰氯或酰溴或乙醛酰氯或羧酸咪唑或那些與醇或醇衍生物反應(yīng)可以生成單一羧酸酯的任何類(lèi)似的酸衍生物。特別是醇中-OH為平伏鍵(外向構(gòu)型)時(shí)，則醇可以與適當(dāng)?shù)?、由?；杜cN，N-羰基二咪唑反應(yīng)制得的羧酸咪唑進(jìn)行反應(yīng)。另外，也可采用標(biāo)準(zhǔn)方法(如亞硫酰二氯)將酸轉(zhuǎn)化成?；?，然后與醇或酸的堿金屬鹽如由氫化鋰和醇在四氫呋喃中反應(yīng)所得的鋰鹽進(jìn)行反應(yīng)。
當(dāng)原料醇中的-OH為直立鍵(內(nèi)向構(gòu)型)時(shí)，則也可以將醇與適當(dāng)酰基氯或?；逶谟幸欢ó?dāng)量合適的叔堿如溶于象二甲苯之類(lèi)高沸點(diǎn)惰性溶劑中的4-二甲氨基吡啶存在下進(jìn)行反應(yīng)，使其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯?？墒?，在這種情況下，必須在140℃或140℃以上進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間加熱(24～48小時(shí))，所以，這種方法不適合于使用在所說(shuō)條件下不穩(wěn)定的?；丁Ｒ虼?，必須使用另一種方法來(lái)制備這種化合物。在這種方法中將合適的溶于硝基烷烴溶劑中的?；取Ⅴ；寤蛞胰；?、乙醛酰基溴與醇的過(guò)酸鹽和等當(dāng)量同一種過(guò)酸重金屬鹽的溶液進(jìn)行反應(yīng)。乙醛?；瓤梢杂糜谒f(shuō)的方法，因?yàn)樵谒捎玫臈l件下它很快脫去羰基。在-80℃～室溫(大約23℃)下，該反應(yīng)本身可以進(jìn)行1～24小時(shí)以上。合適過(guò)酸的例子(M＝H)有MBF4、MAsF6、MSbF6、MPF6、MTaF6或MNbF6，合適重金屬(M)的例子為銀和鉈。硝基烷烴溶劑可以是硝基甲烷、硝基乙烷、1-硝基丙烷和2-硝基丙烷。
事實(shí)上，基團(tuán)R1含有伯氨基或仲氨基在上述反應(yīng)過(guò)程中，氨基受到了保護(hù)，通常苯基保護(hù)了仲胺，芐氧基羰基保護(hù)了伯胺。在兩種情況下，產(chǎn)品中的保護(hù)基都是用通常的方法如用氫和鈀催化劑進(jìn)行氫化來(lái)除去。
可以采用不同標(biāo)準(zhǔn)方法將化合物(其中A是＝O，它的制備以下就要描述)轉(zhuǎn)化成其它各種本發(fā)明的橋環(huán)衍生物、在多環(huán)體系中的酮基用在低級(jí)烷醇如甲醇或乙醇中的堿金屬(鈉或鋰)碾氫化物將其還原成相應(yīng)的醇采用兩步法也可以將酮基全部還原成亞甲基、第一步，在有強(qiáng)酸如鹽酸或BF3存在下，使酮與亞乙基二硫醇或三亞甲基二硫醇反應(yīng)，生成相應(yīng)的二酮縮硫醇。該反應(yīng)是在合適的極性?xún)?nèi)溶劑如硝基四甲烷或乙酸中進(jìn)行的。然后，在溶于低烷醇溶劑如2-丙醇的阮鎳存在下汽化溫度(60～100℃)下，用肼還原二酮縮硫醇。實(shí)際上，這種方法同樣也可以用來(lái)還原初始原料醇，六氫-8-羥基-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3-(4H)-酮還原成8-羥基-2，6-亞甲基八氫-2H-喹嗪，該還原產(chǎn)物本身能與前面所述的酸衍生物進(jìn)行反應(yīng)而生成相應(yīng)的酯。
采用甲醛和仲胺如二甲胺、二乙胺、哌啶或吡啶，通過(guò)曼尼悉(Mannich)反應(yīng)?？梢詮漠a(chǎn)品(其中A、O、B、H)中得到含有其它B基團(tuán)的化合物。該反應(yīng)生成了相應(yīng)的氨甲基化合物，當(dāng)B是二甲氨基甲基時(shí)，于惰性溶劑如甲苯中在90～110℃下加熱除去氨基部分，生成相應(yīng)的亞甲基化合物(B是＝CH2)用標(biāo)準(zhǔn)方法可以分離出這種外向環(huán)亞甲基化合物，并通過(guò)加氫如用氫和氧化鉑，將其轉(zhuǎn)化成甲基。
為了得到這類(lèi)式中A是肟基(＝N-OH)的化合物，可從用標(biāo)準(zhǔn)方法使上述的酮與氫氧化羥基胺反應(yīng)。
上述方法中用作反應(yīng)物的醇可以用多步法由已知的烷基(C1-3)3-環(huán)戊烯-1-羧酸酯來(lái)獲得。尤其是，在有四氧化鋨催化劑存在下，用N-甲基-嗎啉N-氧化物使所說(shuō)環(huán)戊烯氧化成1，2-二醇。然后，用偏過(guò)碘酸鈉將二醇分解成相應(yīng)的二醛。二醛與低烷基甘氨酸酯和丙酮二羧酸最好在pH下進(jìn)行Robinsn-Schopf環(huán)化反應(yīng)，生成下式的假石榴堿衍生物
用硼氫化鈉將酮基還原成醇，將產(chǎn)物與二氫吡喃進(jìn)行反應(yīng)以保護(hù)-OH基使其成四氫吡喃醚。用強(qiáng)堿(如叔-丁氧化鉀)使二酯進(jìn)行迪克曼(Dieckmovn)環(huán)化反應(yīng)，隨后用酸水溶液水解，脫羧，生成所需要的醇。生成的醇可以以?xún)煞N構(gòu)象存在即直立鍵和平伏鍵。用上述方法獲得的大部分產(chǎn)物為直立鍵的醇，通過(guò)樟腦磺酸鹽或四氟硼酸鹽結(jié)晶，可以使其與平伏鍵的異構(gòu)物分離。
本發(fā)明的化合物可用于鎮(zhèn)痛，尤其適用于血管性偏頭痛和這一類(lèi)的頭痛以及三叉神經(jīng)痛。也可用于治療惡心以及由于使用癌癥化學(xué)治療劑而引起的嘔吐。
過(guò)去，治療急性偏頭痛一直采用周?chē)苁湛s藥物如麥角胺(可以同咖啡因一起給藥)和二氫麥角胺、解熱鎮(zhèn)痛劑如乙酰水楊酸或?qū)?乙酰氨基苯酚、和/或抗吐劑如賽克利嗪、滅吐靈和吐來(lái)抗。也有人報(bào)道了采用緩慢靜脈注射滅吐靈(10毫克)可以立刻減輕急性偏頭痛的癥狀(醫(yī)學(xué)雜志，J.B.Hughes著，1977年8月2日，第17期580頁(yè))?？梢韵嘈牛?-羥基色胺(5-HT)在導(dǎo)致偏頭痛的病理因素中很可能是一種天然存在的物質(zhì)。偏頭痛嚴(yán)重發(fā)作時(shí)，可在患者尿中查到5-HT增加的量及其5-羥基吲哚乙酸的代謝物。偏頭痛發(fā)作時(shí)，血漿和血小板中的5-HT濃度急劇下降并且隨頭痛的持續(xù)時(shí)間而一直保持低濃度。況且，某些患者偏頭痛發(fā)作時(shí)即伴隨血小板減少。有人提出使用阻斷5-HT活性的化合物治療偏頭痛的癥狀。(1980國(guó)際頭痛會(huì)議，由J.R-Fozard所作“有關(guān)神經(jīng)病學(xué)的進(jìn)展”報(bào)告，1982年紐約Raven出版社出版，33卷)。
已知的預(yù)防偏頭痛藥物，如羥甲丙基甲基麥角酰胺，心得安，阿密替林及氯丙嗪等具有廣泛的不同的藥理活性，但就臨床上用這些藥物以預(yù)防偏頭痛的劑量而言都是5-HT D-受體阻抗劑。滅吐靈是一種有效的5-HT M-受體阻抗劑。J.R.Fozard(如前述已提出阻斷存在于傳入感覺(jué)神經(jīng)細(xì)胞上的M-受體可使偏頭痛急性發(fā)作時(shí)的癥狀減輕。
用(-)可卡因和某些相關(guān)化合物如假托品基苯甲酸酯(即苯假托品)和3，5-Z氯苯托品作為5-HT M-受體對(duì)抗藥的效力已經(jīng)有所報(bào)道(J.R.Fozard等人于1979“歐洲藥物學(xué)雜志”第59期195-210頁(yè)上發(fā)表；J.R.Fozrd于1984年“Naunyn～schmiedeberg′s archpharmacol”第326期36～44頁(yè)上發(fā)表)。報(bào)道中介紹有關(guān)滅吐靈、假托品苯甲酸酯、E(-)可卡因以及苯托品的PA值分別為7.2、7.0、7.7和7.2，而采用相同方法測(cè)量3，5-二氯苯托品的PA值則為9.3(J.R.Fozard等人于“歐洲藥物學(xué)雜志”1978年第49期109-112頁(yè)；J.R.Fozard于“Naunyn～schmiedeberg′s Arch”1984年第326期36～44頁(yè)上發(fā)表)。根據(jù)雙盲法臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果證明，3，5-二氯苯托品對(duì)治療急性偏頭痛有效，(C.Loisy等人“頭痛”1985年第5期79～82頁(yè))。由Richardson等人于“大自然”1985年第316期26～131頁(yè)上介紹了另一系列托品酯，其阻滯5-HT M-受體的PA值為7.7～13.6。
本發(fā)明的化合物可阻斷傳入感覺(jué)神經(jīng)細(xì)胞上的5-羥基色胺(5-HT)的M-受體(其中某些細(xì)胞有助于疼痛的傳導(dǎo))。如上所述，阻斷這種M-受體是減輕偏頭痛癥狀的一種機(jī)制。因此，當(dāng)給以患者一定量的足以阻斷M-受體的本發(fā)明化合物時(shí)可治療偏頭痛。
另外，阻滯5-HT M-受體的化合物包括滅吐靈、3，5-二氯苯托品和(3α-托烷基)-1 H-吲哚-3-羧酸酯，用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明它們能非常有效地防止惡心和由癌癥化學(xué)治療劑而引起的嘔吐(W.D.Miner等人于“英國(guó)藥物學(xué)雜志”1986年第88期374頁(yè)，W.D.Miner和G.J.Sanger于“英國(guó)藥物學(xué)雜志”1986年第88期497～499頁(yè)；B.Costall等人于“神經(jīng)病學(xué)”1986年第25期959～961頁(yè)上發(fā)表)。可以相信，由細(xì)胞毒素藥物引起的嘔吐包括5-HT M-受體的機(jī)制(W.D.Miner和G.J.Sanger于“英國(guó)藥物學(xué)雜志”1986年第88期497～499頁(yè)上發(fā)表)。因此，當(dāng)把本發(fā)明的化合物以足可阻滯所說(shuō)M-受體的量給藥時(shí)，就可以治療由細(xì)胞毒素藥物而引起的嘔吐。
根據(jù)J.R.Fozard等人于“歐洲藥物學(xué)雜志”第59期195～210頁(yè)(1979)上所介紹，通過(guò)測(cè)定分離的家兔心臟內(nèi)的化合物的PA值，便可以評(píng)價(jià)化合物抗5-HT的作用。按照所述的方法，測(cè)定將5-HT之兩倍的ED的作用降低到?jīng)]有阻抗藥存在時(shí)ED的作用所需的阻抗藥的摩爾濃度。PA值是所說(shuō)的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)?？傊琍A值愈大，化合物的效力愈強(qiáng)。按照這種方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明化合物的PA值通常大約8～10。
通過(guò)測(cè)量化合物對(duì)于大鼠因進(jìn)行靜脈注射5-HT而引起的VonBezold-Jarisch反射的有效作用，可以評(píng)價(jià)在體內(nèi)這些化合物抗5-HT的適性(參見(jiàn)Paintal A.S.，Physiol.Rev.53，159～227，1973；J.R.Fozard，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.，326，1984，36～44)。
由于心臟周?chē)杏X(jué)傳入纖維的5-HT的刺激引起了傳入交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的增加從而慢慢導(dǎo)致了多發(fā)性心臟病。在實(shí)驗(yàn)抗由5-HT引起的Von Bezold-Jarisch反射時(shí)，用化合物內(nèi)-8-(3，5-二甲基苯甲酸基)六氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮?dú)渎然锖蛢?nèi)六氫-8-(3-吲哚基碳酰氧基)-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮?dú)渎然?，分別以靜脈注射0.01～0.1mg/kg或口服0.25～1mg/kg的劑量給藥就能消除上述反應(yīng)。
本發(fā)明化合物對(duì)于5-HT M-受體的阻抗作用具有很高的選擇性。它們也具有抗其它5-HT受體和其它致疼物的能力，尤其是抗碳酰膽堿、脫羥腎上腺素、但胺和鈣的能力，d骯與其對(duì)于5-HT M-受體的阻滯能力相比，至少要低三級(jí)。因此，本發(fā)明的化合物用于治療偏頭痛或由細(xì)胞毒素藥物而引起的嘔吐，無(wú)任何付作用。
本發(fā)明化合物可以采用不同方式給藥都可取得理想的效果?？梢詥为?dú)或者以藥物制劑形式對(duì)被治療的患者通過(guò)口服或者非腸胃給藥如皮下或靜脈注射進(jìn)行給藥。也能以吸入劑或栓劑形式給藥化合物給藥的量是可變的，可以是任何有效地減輕偏頭痛或者有效地抑制因細(xì)胞毒素藥物而引起嘔吐的量。根據(jù)患者的病情和給藥方式，化合物給藥的量可以在很大范圍內(nèi)變化，按患者體重每次劑量約為0.01-10毫克/公斤、一般約為0.03～3.0毫克/公斤。例如，這些化合物單位量中可以含有約0.5～100毫克，通常約為1～50毫克，最好約為3～30毫克的化合物，每天給藥1～4次。這里所用術(shù)語(yǔ)“單位劑量形式”是指含有一定量活性成份并摻有稀釋劑或載體的單一或復(fù)合劑量，所說(shuō)一定量是指正常情況下一次治療用藥所需要的一個(gè)或多個(gè)預(yù)定單位的活性成份。如果復(fù)合劑量形式是例如液體或完整的藥片，所說(shuō)預(yù)定單位將是復(fù)合劑量形式的一部分，如5毫升(一茶匙)的液體或一片完整藥片的一半或四份之一。
本發(fā)明的特殊配方采用在藥物領(lǐng)域中已知的方法進(jìn)行制備，該配方通常含有至少一種本發(fā)明的活性化合物，摻有或者不摻有適用于藥物的載體或稀釋劑。為制備該配方，通常將活性組份跟載體混合、或用稀釋劑稀釋、或密閉或封裝在膠囊、香囊、藥包、紙或其它容器內(nèi)。載體或稀釋劑可以是固體或半固體或便于用藥的液體物質(zhì)或活性組分的賦形劑和介質(zhì)。合適的載體或稀釋劑本身是已知的。對(duì)于有關(guān)配方制備的描述，請(qǐng)參見(jiàn)賓夕法尼亞州伊斯頓Mack出版公司出版的Remington的藥劑科學(xué)。
本發(fā)明的配方適合于腸道或非腸道給藥，可以藥片、膠囊、栓劑、藥液和懸浮液等形式對(duì)患者給藥。
本發(fā)明的化合物可以與其它一些有不同作用方式的抗偏頭痛藥物結(jié)合在一起用于治療偏頭痛。所說(shuō)的其它藥物包括預(yù)防性用藥如巴比土酸鹽、苯甲二氮、氯丙嗪、阿密替林、心得安、羥甲丙基甲基麥角酰胺、哌苯環(huán)庚酚環(huán)丙庚哌、二氫麥角胺、氯壓定，急性發(fā)作用藥如麥角胺和二氫麥角胺之類(lèi)的血管收縮藥劑、阿司匹林、撲熱息痛和消炎痛之類(lèi)的鎮(zhèn)痛藥/退熱藥劑、或賽克利嗪、滅吐靈及土來(lái)抗之類(lèi)的抗嘔吐藥(參見(jiàn)“藥物藥理學(xué)雜志”，J.R.Fozard著，27期297～321頁(yè)(1975)；J.R.Saper，“美國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)雜志”，239期480～484頁(yè)(1978)；由J.R.Fozard著，如上所述)。作為一個(gè)例子，本發(fā)明的化合物與300～1200毫克阿司匹林或2～6毫克的二甲麥角新堿(一日用量)結(jié)合一起給藥是非常有效的。
用下面的實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，而不應(yīng)該對(duì)本發(fā)明有任何限制。
實(shí)施例1-------在0℃下，于氮?dú)夥罩校?60克丙二酸二乙酯溶于1.5升無(wú)水二甲基甲酰胺的攪拌溶液里緩慢加入30克氫化鋰。當(dāng)停止釋放氫氣(2小時(shí))后，緩慢加入143克順-1，4-二氯-2-丁烯，使混合物的溫度達(dá)到室溫。72小時(shí)后，混合物用乙醚和正己烷(1∶4)之混合物稀釋?zhuān)⒌谷胨?。有機(jī)層于硫酸鎂上干燥以前用水和鹽水清洗。蒸餾生成含有少量(約10％)二乙基2-乙烯環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酯、沸點(diǎn)為70～80℃/0.1毫米汞柱的二乙基3-環(huán)戊烯-1，1-二羧酸酯。
將上述制得的不純的環(huán)戊烯二酯(148.5克)加到118克氫氧化鉀溶于1333毫升80％乙醇的溶液中，在60～70℃下使攪拌的溶液加熱過(guò)夜。將乙醇蒸發(fā)除去，用濃硫酸(107毫升)溶于水(274毫升)中的冰冷溶液處理殘留物。用乙醚(3×400毫升)萃取酸混合物，接著蒸發(fā)掉無(wú)水乙醚萃取物生成二元酸剩余物，該剩余物在170～180℃下油浴加熱1小時(shí)脫去羧基生成一元酸。將油狀殘留物進(jìn)行蒸餾生成含有部分r-乙烯-r-丁內(nèi)酯、沸點(diǎn)為68～73℃(1毫米汞柱)的相3-環(huán)戊烯-1-羧酸，接著向其中加入98克碳酸鉀溶于300毫升水中的溶液，用乙醚萃取該混合物以除去r-乙烯-r-丁內(nèi)酯。水溶液經(jīng)酸化并用乙醚萃取則生成純3-環(huán)戊烯-1-羧酸。
實(shí)施例2-------在室溫下將52克3-環(huán)戊烯-1-羧酸和過(guò)量亞硫酰二氯混合物攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)掉過(guò)量的亞硫酰二氯，精餾剩余物，則生成沸點(diǎn)為52～58℃的3-環(huán)戊烯-1-碳酰氯。
將上述得到的酰基氯緩慢加到32克吡啶溶于150毫升乙醇的冰冷攪拌后的溶液中。將混合物再攪拌1小時(shí)，蒸發(fā)掉乙醇，殘留物用水和乙醚處理，分離出乙醚層并用水清洗幾次再干燥，蒸發(fā)掉乙醚則留下殘留物乙基3-環(huán)戊烯-1-羧酸酯，沸點(diǎn)為62.5～66℃/14毫米汞柱。
實(shí)施例3------在室溫下，將含有84.6克N-甲基嗎啉N-氧化物、1克四氫化、230毫升水和115毫升丙酮的溶液攪拌30分鐘。向該攪拌的混合物中非常緩慢地(至少持續(xù)8小時(shí)以上)加入80克乙基3-環(huán)戊烯-1-羧酸酯溶于115毫升丙酮的溶液。在50℃下將該攪拌的混合物加熱2小時(shí)，使其反應(yīng)完全(采用乙酸乙酯/正己烷＝70/30薄層色譜檢驗(yàn)法進(jìn)行檢驗(yàn))。向反應(yīng)物中加入亞硫酸氫鈉(約10克)，繼續(xù)攪拌15分鐘、接著用硅藻土過(guò)濾該混合物。向過(guò)濾物中加入12N硫酸(37毫升)，使其pH值調(diào)整到7，蒸發(fā)掉丙酮，用12N硫酸(13毫升)使剩余溶液的pH值調(diào)整到2，并且用乙酸乙酯(4×250毫升)萃取該溶液。蒸發(fā)干的乙酸乙酯溶液，得到4-乙酯基-1，2-環(huán)戊烯二醇。
實(shí)施例4------將85.4克高碘酸鈉溶于500毫升水的溶液緩慢加到69克4-乙酯基-1，2-環(huán)戊烯二醇溶于690毫升四氫呋喃的攪拌后的溶液中。該反應(yīng)是放熱反應(yīng)所以必須進(jìn)行冷卻。2小時(shí)后，將碘酸鈉過(guò)濾掉，在室溫下濃縮該溶液以便除去大部分四氫呋喃。生成的水溶液含有所需要的β-乙酯基戊二醛，直接用于下一步反應(yīng)。
向400克鄰苯二甲酸氫鉀于800毫升水中之?dāng)嚢韬蟮膽腋∫褐幸来渭尤?0丙酮二羧酸溶于1200毫升水的溶液、80克甘氨酸乙酯氫氯化物溶于400毫升水的溶液和上述制得的β-乙酯基戊二醛溶液。在室溫下攪拌混合物20小時(shí)，在攪拌過(guò)程中放出二氧化碳。通過(guò)加入過(guò)量碳酸鉀水溶液使混合物堿化，接著用乙酸乙酯萃取幾次，蒸發(fā)干的乙酸乙酯萃取劑主要由7-乙酯基-9-(乙酯基甲基)-9-氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-3-酮組成的糖漿。
實(shí)施例5-------將硼氫化鈉(17克)以每次少量的形式加到87.6克7-乙酯基-9-(乙酯基甲基)-9-氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-3-酮溶于750毫升乙醇的攪拌溶液中在室溫下攪拌該混合物過(guò)夜，蒸發(fā)乙醇，殘留物用200毫升水處理。接著加入鹽酸(2M)直到混合物顯酸性，立即向該酸性溶液中加入飽和碳酸鉀溶液使其堿化。用乙酸乙酯萃取并蒸發(fā)掉干的萃取物，則得到主要由7-乙酯基-9-(乙酯基甲基)-9-氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-3-醇組成的糖漿?？捎霉柚V分離法正已烷-乙酸乙酯(30∶70)洗脫來(lái)提純糖漿。
實(shí)施例6------用一當(dāng)量甲磺酸(8.42克)處理26.1克相的7-乙酯基-9-(乙酯基甲基)-9-氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-3-醇溶于250毫升二氯甲烷中的溶液。當(dāng)二氯甲烷溶液濃縮到約35毫升時(shí)，將9.5毫升二氫吡喃與一滴甲磺酸一起加到濃縮物中，在室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。然后將混合物倒進(jìn)飽和碳酸鉀溶液中，用乙酸乙酯萃取來(lái)分離產(chǎn)物。
蒸發(fā)干的乙酸乙酯萃取產(chǎn)物得到主要由7-乙酯基-9-(乙酯基甲基)-9-氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-3-醇的四氫吡喃醚組成的糖漿。用硅膠柱色譜分離法提純糖漿，其中用正己烷-乙酸乙酯(20∶80)來(lái)洗脫，比移值為0.7。
實(shí)施例7-------用19克叔-丁氧化鉀處理34克7-乙酯基-9-(乙酯基甲基)-9-氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-醇的四氫吡喃醚溶于800毫升脫水甲苯的溶液。在100℃下加熱該攪拌的混合物2小時(shí)。將脫水甲酸(7.85克)加到冷卻的混合物中，過(guò)濾甲酸鉀，蒸發(fā)甲苯溶液得到糖漿。該糖漿用300毫升5N鹽酸處理，使攪拌的溶液回流過(guò)夜。通過(guò)二氯甲烷萃取澄清冷卻的混合物，酸水溶液蒸發(fā)至干，殘留物溶解于少許水中，并用較大過(guò)量的飽和碳酸鉀溶液處理該溶液。用乙酸乙酯萃取生成的混合物并蒸發(fā)掉干的乙酸乙酯溶液，得到內(nèi)-六氫-8-羥基-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮需經(jīng)過(guò)結(jié)晶的油狀物。
用溶于乙醇中的一當(dāng)量樟腦磺酸將堿轉(zhuǎn)化成它的樟腦磺酸鹽，熔點(diǎn)為178℃。
實(shí)施例8-------在1.8克內(nèi)-六氫-8-羥基-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮和氫氟硼酸(0.88克，60％水溶液)的混合物中蒸發(fā)掉20毫升乙醇，殘留物用50毫升脫水甲苯處理，將該混合物再蒸發(fā)。用1.94克脫水四氟硼酸銀處理脫水剩余物溶于50毫升脫水硝基乙烷中的溫度為-78℃的攪拌后的懸浮液，接著向其中緩慢加入1.7克3，5-二甲苯酰氯溶于20毫升脫水硝基乙烷中的溶液。攪拌反應(yīng)物并使溫度保持在-78℃、1.5小時(shí)，然后使反應(yīng)物的溫度在室溫下保持過(guò)夜。加入三乙胺(1克)，過(guò)濾溶液并蒸發(fā)硝基乙烷。用過(guò)量飽和碳酸鉀水溶液處理殘留物溶于20毫升水的溶液，通過(guò)用乙酸乙酯萃取分離釋放出的油。乙酸乙酯溶液在硫酸鎂上干燥以前要用水清洗幾次，接著蒸發(fā)。得到的殘留物為內(nèi)-8-(3，5-二甲基苯甲酸基)六氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，將其用二氯甲烷和醚的氫氯化物處理，生成熔點(diǎn)約為291℃的鹽酸鹽結(jié)晶。
實(shí)施例9-------當(dāng)用內(nèi)-六氫-8-羥基-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮和合適的酰氯重復(fù)實(shí)施例8的步驟時(shí)，便可得到以下列出的相應(yīng)的酯。需要時(shí)，用標(biāo)準(zhǔn)方法如用亞硫酰二氯，可以由相應(yīng)的羧酸制取酰基氯。為了將酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸鹽，用合適的酸并根據(jù)要求用不同的溶劑，使酯與其進(jìn)行反應(yīng)。
內(nèi)-六氫-8-(3-吲哚基碳酰氧基)-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮甲磺酸酯，熔點(diǎn)約為278℃。
內(nèi)-8-(3-苯并呋喃碳酰氧基)六氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，內(nèi)-8-(3-苯并[b]噻吩碳酰氧基)六氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，內(nèi)-8-(1-芐基-1H-吲哚-3-碳酰氧苯)六氫-2，6-亞甲基-2H-喹啉-3(4H)-酮，內(nèi)-六氫-8-(1-甲基-1H-吲哚-3-碳酰氧基)六氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，內(nèi)-8-(4-溴代-2-呋喃碳酰氧基)六氫-2，6-亞基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，內(nèi)六氫-8-(5-苯基-2-呋喃碳酰氧基)-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，內(nèi)-8-(3-氯代-2-噻吩碳酰氧基)六氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，內(nèi)-8-(5-甲基-2-噻吩碳酰氧基)-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，內(nèi)-六氫-8-(1-甲基-1H-吡咯-2-基碳酰氧基)-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，內(nèi)-8-(3-氯代-4-硝基苯甲酸基)六氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，內(nèi)-8-(3-氯代-4-二甲氨基苯甲酸基)六氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，內(nèi)-8-(3，5-二氯代苯甲酸基)六氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，內(nèi)-8-(3，5-二甲氧基苯甲酸基)六氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，內(nèi)-8-(2，5-二甲基苯甲酸基)六氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，實(shí)施例10--------在0℃下，將草酰氯(0.76毫升)緩慢加到1克5-甲基吲哚溶于20毫升脫水乙醚的攪拌溶液中，將形成的沉積物濾出并在80℃下干燥，得到5-甲基-3-吲哚基乙醛酰氯。
在室溫下，用282.5毫克內(nèi)-六氫-8-羥基-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮四氟硼酸酯(用等當(dāng)量氫氟硼酸處理游離胺制得)溶于10毫升脫水硝基乙烷的溶液處理205毫克脫水四氟硼酸銀溶于10毫升脫水硝基乙烷的攪拌溶液。接著緩慢加入233毫克5-甲基-3-吲哚基乙醛酰氯溶于10毫升脫水硝基乙烷的溶液，將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入三乙胺(101毫克)，過(guò)濾溶液后蒸發(fā)硝基乙烷。用飽和碳酸鉀水溶液處理殘留物溶于15毫升水的溶液，通過(guò)用乙酸乙酯萃取，分離釋放出的油。乙酸乙酯溶液在硫酸鎂上干燥以前用水清洗幾次，接著蒸發(fā)。用二氯甲烷和醚的氫氯化物處理殘留物，過(guò)濾出固體，從2-丙醇中重結(jié)晶，內(nèi)-六氫-8-(5-甲基-3-吲哚基碳酰氧基)-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮?dú)渎然铩?br>當(dāng)用合適的取代吲哚代替5-甲基吲哚重復(fù)上述步驟時(shí)，可獲得下列化合物
當(dāng)用乙醇重結(jié)晶后，生成約在304～305℃下熔化(同時(shí)分解)的內(nèi)-六氫-8-(5-甲氮基-3-吲哚基碳酰氧基)-2 ，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮?dú)渎然铩?br>當(dāng)用異丙醇重結(jié)晶后，得到約在303℃下熔化(同時(shí)分解)的內(nèi)-六氫-8-(5-甲氧基-3-吲哚基碳酰氧基)-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮?dú)渎然铩?br>用相同方法也可以得到內(nèi)-六氫-8-(5-氨基甲?；?3-吲哚基碳酰氧基)-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮和內(nèi)-六氫-8-(5-羥基-3-吲哚基碳酰氧基)-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮。在后一種情況中，原料是5-芐氧基吲哚，用標(biāo)準(zhǔn)方法經(jīng)還原將最初產(chǎn)物脫去芐基。
實(shí)施例11--------將二甲胺(40％水溶液，0.68克)和甲醛(30％水溶液，0.49克)連續(xù)加到1.25克內(nèi)-8-(3.5-二甲基苯甲酸基)六氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮溶于4毫升乙醇和2毫升水之混合物的溶液中。在70～75℃下將攪拌的混合物加熱16小時(shí)，并濃縮，加入甲苯(50毫升)在110℃下蒸發(fā)混合物。
在有0.2克氧化鉑(亞當(dāng)斯(Adams)催化劑)存在于室溫和常壓下，將殘留物[獲得的內(nèi)-8-(3，5-二甲基苯甲酸基)-2，6-亞甲基-2H-喹啉-3(4H)-酮]溶于30毫升乙醇的溶液進(jìn)行加氫。一小時(shí)內(nèi)吸收一當(dāng)量的氫。過(guò)濾出催化劑，蒸發(fā)乙醇，剩余物用溶于水中的一當(dāng)量氫氟硼酸進(jìn)行處理。蒸發(fā)水溶液得到結(jié)晶殘留物，將其用乙醇重結(jié)晶，得到約在270～275℃下熔化的內(nèi)-8-(3，5-二甲基苯甲酸基)六氫-4-甲基-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮四氟硼酸鹽。
實(shí)施例12--------用氟硼酸(0.64克，60％水溶液)處理內(nèi)-8-(3-吲哚基碳酰氧基)六氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮(1.42克)溶于乙醇(5毫升)的溶液，蒸發(fā)混合物得到內(nèi)-8-(3-吲哚基碳酰氧基)六氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮四氟硼酸鹽(1.8克)。
用丙烷-1，3-二硫醇(3毫升)和三氟化硼醚(3滴)處理上述鹽(1.8克)于脫水硝基乙烷(30毫升)之?dāng)嚢璧膽腋∫?，在室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。經(jīng)蒸發(fā)除去硝基乙烷，殘留物用乙醚研磨。過(guò)濾出固體產(chǎn)物，用乙醚清洗幾次，用水(25毫升)飽和碳酸鉀水溶液(3毫升)和乙醚(50毫升)進(jìn)行處理。分離出乙醚溶液，干燥(用MgSO)和蒸發(fā)，則生成丙烷二硫縮酮衍生物，熔點(diǎn)為226～229℃(1.6克)。
在有阮內(nèi)鎳(6克，事先用異丙醇清洗三次)存在下，用1小時(shí)將水合肼(3毫升)逐滴加到上述二硫縮酮(0.5克)溶于異丙醇(20毫升)之?dāng)嚢璧幕亓魅芤褐小Ｔ倩亓?0分鐘，用三元過(guò)磷酸鈣過(guò)濾熱溶液，用熱異丙醇清洗鎳幾次，收集蒸發(fā)后的濾液，得到內(nèi)-8-(3-吲哚基碳酰氧基)-2，6-亞甲基八氫-2H-喹嗪的游離堿(50毫克)。加入二氯甲烷和醚氫氯化物，其氫氯化物(30毫克)，熔點(diǎn)311～313℃(用乙醇)。
實(shí)施例13--------用內(nèi)-六氫-8-羥基-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮代替酯重復(fù)實(shí)施例12的步驟。除了省去水合肼以外，按照最后一段描述將獲得的二硫縮酮還原。便可生成外-八氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-8-醇，然后將它與3，5-二甲苯酰氯反應(yīng)，生成外-8-(3，5-二甲基苯甲酸基)八氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪，用標(biāo)準(zhǔn)方法將其轉(zhuǎn)化成氫氯化物，熔點(diǎn)255～256℃。
權(quán)利要求
1 一種制備下列通式化合物的方法
其中A＝H2、＝O、＝(H)(OH)或＝N-OH；B＝H2、＝(H)(CH3)、＝(H)(CH2NR3R4)或＝CH2，其中R3和R4是C2-4烷基或結(jié)合的四亞甲基、戊亞甲基或-CH2CH2-O-CH2C2-；R1是
其中Z是NR9、O或S；R5、R6和R1各為氫，囟素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；R7是氫、氨基、(C1-4烷基)氨基、(C1-4烷基)氰基或硝基；R9是氫、C1-4烷基或苯基(C1-2烷基)；R10是氫、囟素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、氰基或-CONH2；RH是氫、囟素、C1-4烷基或苯基)，波浪線表示環(huán)上氧取代基的構(gòu)型可以是內(nèi)向構(gòu)型或外向構(gòu)型；以及上述化合物之適用作藥劑的酸加成物和季銨鹽，包括將一種醇或其反應(yīng)衍生物，所說(shuō)醇具有下列通式
其中A′＝H2或＝O，與等當(dāng)量的下式的酸反應(yīng)R1COOH其中R如上所述，以生成那些A＝H2或＝O的化合物，隨后再任意進(jìn)行a)將產(chǎn)品酮與堿金屬硼化物反應(yīng)生成那些A＝(H)(OH)的化合物，或b)用乙烯二硫酸或環(huán)丙烷二硫酚將酮轉(zhuǎn)化成聯(lián)硫基酮縮醇，然后再與肼在阮內(nèi)鎳存在下進(jìn)行反應(yīng)以生成那些A＝H2的化合物，或c)將產(chǎn)品酮與鹽酸羥胺反應(yīng)生成那些A＝N-OH的化合物，或d)將產(chǎn)品酮與甲醛和適當(dāng)?shù)闹侔贩磻?yīng)生成那些B＝(H)(CH2NR3R4)的化合物，然后，當(dāng)B是二甲胺基甲基時(shí)，加熱生成那些B＝CH2的化合物，再進(jìn)行氫化以生成那些B＝(H)(CH3)的化合物。
2.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1的一種制備下式化合物的方法
其中A′＝H2或＝O，R1是
其中Z是NR9、O或S；R5、R6和R8分別是氫、囟素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；R7是氫、氨基、(C1-4烷基)氨基、(C1-4烷基)2氨基或硝基；R9是氫、C1-4烷基或苯基；以及前述化合物的藥劑上可適用的酸加成鹽和四級(jí)氨鹽，包括將下式的醇或其反應(yīng)衍生物
其中A′如上所述，與等當(dāng)量的下式的酸反應(yīng)。R1COOH其中R1如上所述，
3.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1的制備下式化合物的方法
其中A′＝H2或＝O，R1是
其中R5、R6和R8分別是氫、囟素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；R7是氫、氨基、(C1-4烷基)氨基、(C1-4烷基)2氨基或硝基；R10是氫、囟素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、氰基或-CONH2；R11是氫、囟素、C1-4烷基或苯基；Z是NR9、O或S；R9是氫、C1-4烷基或苯基(C1-2烷基)；以及前述化合物的藥劑上適用的酸加成鹽和四級(jí)胺鹽，包括將下式的醇
與下式的酸進(jìn)行反應(yīng)R1COOH其中A′和R1如上所述；所述醇是以過(guò)量的醇酸鹽的形式來(lái)使用的并且在等量的同樣過(guò)量酸的重金屬鹽的存在下；所述酸的形式是相應(yīng)的氯酸或溴酸或相應(yīng)的乙醛酰氯或乙醛酰溴；反應(yīng)在硝基烷溶劑內(nèi)進(jìn)行，反應(yīng)溫度在-80℃和室溫之間，時(shí)間24小時(shí)左右
4.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1制備下式化合物的方法
其中R1，是
其中Z是NR9、O或S；R5、R6和R8分別是氫、囟素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；R7是氫、氨基、(C1-4烷基)氨基、(C1-4烷基)2氨基、烷氧基或硝基；R9是氫、C1-4烷基或苯基(C1-2烷基)；R10是氫、囟素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、氰基或-CONH2；R11是氫、囟素、C1-4烷基或苯基；以及前述化合物的藥劑上適用的酸加成鹽和四級(jí)胺鹽，包括將下式的醇
與下式的酸R1COOH進(jìn)行反應(yīng)，其中R1如上所述，所述使用的醇的形式是醇的過(guò)量酸鹽并且在等量的同樣過(guò)量酸的重金屬鹽存在之下；所述使用的酸的形式是相應(yīng)的氯酸或溴酸或相應(yīng)的乙醛酰氯或乙醛酰溴；反應(yīng)在硝基烷溶劑內(nèi)進(jìn)行，反應(yīng)溫度在-80℃和室溫之間，時(shí)間為24小時(shí)左右。
5.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1制備下式化合物的方法
其中R1，是
其中Z是NR9、O或S；R5、R6和R5各為氫、囟素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；R7是氫、氨基、(C1-4烷基)氨基、(C1-4烷基)2氨基或硝基；R9是氫、C1-4烷基或苯基(C1-2烷基)；R10是氫、囟素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、氰基或-CONH2，以及前述化合物的藥劑上適用的酸加成鹽和四級(jí)胺鹽，包括將下式的醇
與下式的酸進(jìn)行反應(yīng)R1COOH其中R1如上所述；所述醇使用時(shí)的形式是醇的過(guò)量酸鹽并且在等量的相同過(guò)量酸的重金屬鹽存在之下；所述酸使用時(shí)的形式是相應(yīng)的氯酸或溴酸或相應(yīng)的乙醛酰氯或乙醛酰溴；反應(yīng)在硝基烷溶劑內(nèi)進(jìn)行，反應(yīng)溫度在-80℃和室溫之間，時(shí)間為24小時(shí)左右。
6.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1的制備化合物內(nèi)-8-(3，5-甲基苯甲酸基)六氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮的方法，包括首先將內(nèi)-六氫-8-羥基-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮與氫氟硼酸反應(yīng)，然后與四氟硼酸銀反應(yīng)，最后再與3，5-二甲苯甲酰氯反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1的制備化合物內(nèi)-8-(3-吲哚基碳酰氧基)六氫-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮的方法，包括首先將內(nèi)-六氫-8-羥基-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮與氫氟硼酸反應(yīng)，然后與四氟硼酸銀反應(yīng)，最后再與吲哚-3-羧酸氯化物反應(yīng)。
專(zhuān)利摘要
本發(fā)明是關(guān)于一組六氫-8-羥基-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮的酯及其有關(guān)的化合物，用標(biāo)準(zhǔn)方法，由適當(dāng)?shù)牧u酸和醇制備該化合物，或者，考慮其位阻因素的影響，可以采用使用了過(guò)酸重金屬鹽的新方法。本發(fā)明的化合物可用于治療偏頭痛和類(lèi)似的機(jī)能失調(diào)以及由細(xì)胞毒素藥物而引起的嘔吐。
文檔編號(hào)A61K31/535GK87107629SQ87107629
公開(kāi)日1988年6月15日 申請(qǐng)日期1987年11月2日
發(fā)明者莫里斯·沃德·吉托斯 申請(qǐng)人:默里爾多藥物公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan