專利名稱：用于co給藥的方法和設(shè)備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種對病人進行CO給藥的方法和設(shè)備。更具體地，本發(fā)明涉及對病人進行的受控的一氧化碳給藥，以達到將一氧化碳作為一種藥劑的安全并且有效的使用。
背景技術(shù)：
近來，一氧化碳(CO)的治療用途已成為科學(xué)研究的焦點，而且已經(jīng)在動物試驗中分析了CO的醫(yī)療效果。Fujita等人指出了CO和預(yù)防小鼠的局部缺血損傷之間的聯(lián)系，“Paradoxical rescue fromischemic lung injury by inhaled carbon monoxide driven by depression offibrinolysis”(通過由纖維蛋白溶解的降低驅(qū)動的吸入一氧化碳從肺局部缺血損傷中的反常拯救)，Nature medicine，2001年5月，7，(5)；598-604頁。Chapman等人在“Carbon monoxide attenuatesaeroallergen-induced inflammation in mice”(一氧化碳削弱小鼠的空氣變應(yīng)原誘發(fā)的發(fā)炎)American Journal of Physiology，2001年7月，281；(1)；pL209-16中進一步指出了CO在小鼠的空氣變應(yīng)原誘發(fā)的發(fā)炎中的免疫調(diào)節(jié)作用。
WO98/13058(Pinsky等人)要求保護治療局部缺血性病癥的方法，該方法包括在足夠的時間段內(nèi)對患者進行足量的一氧化碳氣體給藥。曾報道過在肺采集和被采集的肺移植前使用CO治療過的大鼠的動物試驗。然而，該應(yīng)用未能提供任何關(guān)于如何能以一種確保個體獲益于上述治療而不會處在患CO中毒危險的方式，安全并且有效地對患有局部缺血的個體進行CO給藥的有用信息。
用于治療病人的具有控制劑量的醫(yī)療氣體的供氣系統(tǒng)在本領(lǐng)域中是公知的。例如，歐洲專利0 621 051公開了一種用于監(jiān)測計量進入病人的呼吸氣體中的一氧化氮(NO)的設(shè)備。
WO98/31282，其公開的內(nèi)容以參考方式并入本文，公開了一種受控的氣體供應(yīng)系統(tǒng)，其中，通過一控制裝置以可變比例將一種或幾種氣體加入到病人的呼吸氣體中，該控制裝置可提供一種程序控制、傳感器控制，或組合的傳感器/程序控制。然而，該應(yīng)用未記載關(guān)于進行含有一氧化碳的氣體的給藥的可能性。因此，它未能提供任何關(guān)于如何安全并且有效地對病人進行CO給藥同時避免CO中毒危險的指導(dǎo)。
用于對個體、人類或動物進行治療量的CO給藥的方法或設(shè)備在從現(xiàn)有技術(shù)中是未知的。而且，對個體進行安全并且有效的一氧化碳給藥的方法和設(shè)備是未知的。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供用于對病人進行安全并且有效的一氧化碳給藥的方法和設(shè)備。本發(fā)明的另一目的在于提供用于給藥的方法和設(shè)備，其避免了根據(jù)一氧化碳在人類和動物中的毒性而得出的危險。本發(fā)明的另一個目的是提供對病人進行一氧化碳給藥的方法和設(shè)備，由此，以一種有效的方式進行氣體給藥以獲得優(yōu)良的氣體治療效果。
通過這里描述并要求保護的方法和設(shè)備解決上述和其它目的。

發(fā)明內(nèi)容
相應(yīng)地，在本發(fā)明的第一個實施例中，提供了對病人進行一氧化碳給藥的方法，包括下列步驟a)對病人進行外源性的一氧化碳給藥，b)確定病人血液中的一氧化碳濃度，c)將血液中一氧化碳的實際濃度與預(yù)設(shè)的期望值比較；并且
d)隨后調(diào)整傳遞給病人的一氧化碳的量以獲得與預(yù)設(shè)的期望值相對應(yīng)的病人血液中的濃度；并且任選地重復(fù)步驟b)-d)。
另一方面，本發(fā)明提供了用于對病人進行一氧化碳給藥的設(shè)備，該設(shè)備包括對病人進行一氧化碳給藥的傳遞單元、一氧化碳源、定量投藥單元、用于確定血液中一氧化碳濃度的傳感器裝置，以及用于根據(jù)來自傳感器單元的反饋來調(diào)節(jié)定量投藥單元的控制裝置。
另一方面，本發(fā)明提供了在根據(jù)本發(fā)明的以上提到的任何方法中傳遞單元、一氧化碳源、用于對病人進行一氧化碳給藥的定量投藥單元、用于確定血液中一氧化碳濃度的傳感器裝置、用于調(diào)節(jié)一氧化碳定量投藥單元的控制裝置，或者適合于從呼出氣體中除去過量的一氧化碳的過濾器單元的用途，其中所述的過濾器為物理或化學(xué)過濾器。
最后，本發(fā)明涉及用于制備藥物，例如可吸入的藥物的一氧化碳或一氧化碳供體的使用，用于通過根據(jù)本發(fā)明的方法之一治療與局部缺血相關(guān)的狀況或在病人需要時調(diào)節(jié)其免疫反應(yīng)。


圖1顯示了根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選實施例的設(shè)備的示意圖。
圖2顯示了在根據(jù)本發(fā)明的實施例中，與病人血液中碳氧血紅蛋白的濃度(直線)和碳氧血紅蛋白濃度的預(yù)設(shè)值(虛線)相關(guān)的CO和O2的劑量曲線。
具體實施例方式
根據(jù)本發(fā)明，一氧化碳源包括適當(dāng)?shù)挠糜跉鈶B(tài)的(任選地作為一種含有其它氣體的混合物，例如，氮氣、二氧化碳、氧氣、氬氣、氦氣、六氟化硫、氣態(tài)烴、氙氣)、或液態(tài)的或作為溶液(例如，在鹽水中)的一氧化碳的儲存單元。可替換地，可以以一氧化碳供體的形式提供一氧化碳。所述供體可以包括氣體、液體、固體或溶液。
根據(jù)本發(fā)明的傳遞單元包括適合于對病人進行氣態(tài)或液態(tài)藥物給藥的醫(yī)療裝置。這些醫(yī)療裝置在本領(lǐng)域中是公知的并且包括但不限于例如，呼吸機、呼吸器、鼻套管、面罩(用于氣體給藥)、用于通過注射或灌輸?shù)氖芸匾后w給藥的裝置(用于靜脈給藥)、用于通過灌腸法的受控液體和/或氣體給藥的設(shè)備(用于直腸給藥)、噴霧器(用于通過對CO釋放化合物和CO釋放煙霧進行噴霧的給藥)以及傳統(tǒng)的吹入設(shè)備(用于通過吹入進行氣體給藥)。可進一步理解根據(jù)本發(fā)明的傳遞單元可以包括用于連接到一氧化碳源和/或定量投藥單元的裝置，例如，管、插件、接觸件、夾具等，這些裝置的具體技術(shù)特性取決于實際所采用的傳遞單元、定量投藥單元和一氧化碳源。
根據(jù)本發(fā)明的定量投藥單元包括用于調(diào)節(jié)從一氧化碳源傳遞到傳遞單元(并因此傳遞到病人)的一氧化碳的量的技術(shù)裝置，其中，在應(yīng)用期間上述量可以變化。定量投藥單元的技術(shù)特性取決于實際所采用的傳遞單元和一氧化碳源。適當(dāng)?shù)亩客端巻卧?，但不限于，例如一種或幾種可控閥或閥的組合或泄壓閥。
根據(jù)本發(fā)明的傳感器裝置包括用于確定病人血液中的一氧化碳濃度的技術(shù)裝置。適當(dāng)?shù)膫鞲衅餮b置包括，但不限于，用于通過分光鏡法、極譜法或其它方法測量病人血液中的碳氧血紅蛋白或氧合血紅蛋白或酶活性的裝置，以及用于通過分光鏡法或氣相色譜法測量從病人呼出的氣體混合物中的一氧化碳的裝置。
根據(jù)本發(fā)明的控制單元包括用于將通過這里所描述的方法直接或間接確定的實際的CO血液濃度與預(yù)設(shè)的期望值進行比較，并且隨后引起定量投藥單元調(diào)節(jié)傳遞給病人的一氧化碳的量以獲得對應(yīng)于該預(yù)設(shè)的期望值的病人血液中的濃度的技術(shù)裝置。控制單元可以進行程序控制、傳感器控制、或組合的程序/傳感器控制。適當(dāng)?shù)目刂茊卧?，但不限于傳統(tǒng)的CPU(例如，分立比較器，由將預(yù)設(shè)的CO水平和病人血液中的CO水平進行比較的晶體管或運算放大器組成)。
包括至少兩個或多個如上所述的單元的用于將藥物應(yīng)用于病人的設(shè)備和裝置，可從市面上得到。應(yīng)該理解這樣的設(shè)備和裝置也可被采用以用于實現(xiàn)本發(fā)明的目的。應(yīng)該進一步理解本發(fā)明也包括裝置的用途，其中，如上所述的至少兩個單元被組合成一個單個的裝置。例如，適用于本發(fā)明的傳統(tǒng)的呼吸機可以作為定量投藥單元以及作為傳遞單元，盡管通常將它理解為單個的設(shè)備。
本發(fā)明提供了對病人進行安全的一氧化碳給藥的方法和設(shè)備，其中，在該過程中，連續(xù)監(jiān)測病人血液中的一氧化碳的濃度，并且根據(jù)當(dāng)前的濃度連續(xù)地調(diào)整給藥。
為了該目的，首次進行一氧化碳給藥后確定病人血液中的一氧化碳濃度，并且將實際濃度與預(yù)設(shè)的期望值進行比較。如果實際濃度低于預(yù)設(shè)值，則在隨后的給藥步驟(一個或多個)中增大一氧化碳的劑量。如果實際濃度高于預(yù)設(shè)值，則在隨后的給藥步驟(一個或多個)中減小一氧化碳的劑量。
根據(jù)本發(fā)明，病人血液中CO的預(yù)設(shè)值在大約0.5％到50％之間，優(yōu)選的是5％到20％之間，更優(yōu)選的是5％到15％之間，并且最優(yōu)選的是大約8％(所有的數(shù)值以碳氧血紅蛋白/血紅蛋白總量來計算)。
預(yù)設(shè)值也可以包括由最大值和最小值限定的濃度范圍。如果血液中一氧化碳的濃度處于該范圍之外，則將調(diào)整劑量。
可替換地，為了控制和調(diào)整病人血液中的CO濃度，也有可能減小或增加病人呼吸氣體中的氧氣濃度，這是由于血液中的一氧化碳濃度和氧氣濃度通過一種平衡而相連。最后，給藥、確定CO血液濃度和調(diào)整傳遞給病人的一氧化碳量的步驟可以重復(fù)幾次。
本領(lǐng)域中適合于確定病人血液中的一氧化碳的幾種方法是公知的。一種優(yōu)選的方法是測量血液中碳氧血紅蛋白(HbCO)的濃度?？梢砸苑乔秩敕绞竭M行這種測量，例如，通過分光鏡法，如在美國專利U.S.5,810,723和6,084,661或者英國專利號GB 2,333,591中所公開的方法，這兩篇文獻所公開的內(nèi)容以參考方式并入本文。當(dāng)然，包括取血樣步驟的侵入性方法同樣是適合的。
由于在血液中的氧氣濃度和一氧化碳濃度之間存在一種平衡，因此另一種優(yōu)選的方法為測量血液中的氧氣濃度(血氧定量法)并由平衡常數(shù)計算一氧化碳濃度。血氧定量法測量可以以非侵入性方式通過分光鏡法確定血液中的碳氧血紅蛋白的濃度來進行，例如，如歐洲專利No.0 524 083或美國專利U.S.5,413,100中所公開的方法，這兩篇文獻公開的內(nèi)容以參考方式并入本文。血氧定量法測量的另一種可能性是采用本領(lǐng)域已經(jīng)很好地確立的極譜方法。同樣地，包括取血樣步驟的侵入性方法當(dāng)然同樣適合于確定血液中的氧氣濃度。
盡管人體或動物體內(nèi)包含的一氧化碳的最為公知的反應(yīng)是形成碳氧血紅蛋白，但是它也可以和其它生物學(xué)對象如酶發(fā)生相互作用，例如細胞色素氧化酶或NADPh。因此，也可以采用有關(guān)這些酶的活性測量來計算血液中一氧化碳的濃度。
一氧化碳在血液和呼吸的氣體混合物之間的分布存在一種平衡。因此另一種用于確定CO的血液濃度的優(yōu)選方法為測量病人呼出的氣體中的一氧化碳濃度。這一測量可以通過分光鏡法來實現(xiàn)，例如，通過紅外吸收光譜(URAS)，或通過氣相色譜法。這一確定方法在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中已被很好地確立，用于確定病人的肺擴散量；用于這些試驗的設(shè)備在美國專利號U.S.5,022,406中公開，該文獻公開的內(nèi)容以參考方式并入本文?？商鎿Q地，可以通過本領(lǐng)域公知的電化學(xué)方法測量CO濃度。
如上所述，一氧化碳的高的毒性使得必須要確保CO的給藥量始終保持在確保被治療個體中充分的代謝活動的水平。本發(fā)明首次提供了可避免CO中毒危險的方法和設(shè)備。優(yōu)選地，血液中CO的濃度通過至少兩種獨立的測量方法確定。更優(yōu)選地，第一種測量方法為分光鏡法測量病人血液中的碳氧血紅蛋白，其可以與分光鏡法測量氧合血紅蛋白或測量從病人呼出的氣體中的CO濃度相結(jié)合。
此外，優(yōu)選地，測量單元(一個或多個)被連接到報警單元，該報警單元在例如，病人血液中的一氧化碳濃度超過預(yù)設(shè)的期望值時被激活。此外，在上述采用至少兩種獨立的測量方法的情況下，該報警單元可以在由第一種方法得出的一氧化碳濃度顯示出不同于由第二種方法得出的超過預(yù)設(shè)的期望值的一氧化碳濃度時，被激活。
當(dāng)如上所述使用一氧化碳作為藥物時，必須考慮的是一氧化碳主要通過經(jīng)過肺的呼氣而被從病人處消除，這導(dǎo)致了如果不從呼出的氣體中除去一氧化碳，周圍空氣中一氧化碳的濃度會增加。相應(yīng)地，在優(yōu)選的實施例中，本發(fā)明的方法和設(shè)備采用了過濾器裝置以從由病人呼出的空氣中除去CO。該過濾器裝置可以通過物理效應(yīng)如通過將CO溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲谢蛟谶m當(dāng)?shù)奈阵w材料上吸收CO來除去一氧化碳，或者通過化學(xué)效應(yīng)如通過采用適當(dāng)?shù)拇呋瘎O氧化為CO2來除去一氧化碳。如上所述的過濾器裝置在本領(lǐng)域中是公知的，例如，可以采用分子分離器、氣體凈化器或濕氣清潔器(wet gascleaner)。
圖1顯示了根據(jù)本發(fā)明的設(shè)備的例子。其中，該設(shè)備包括連接到傳遞單元(30)上的CO源(10)。CO源(10)和傳遞單元(30)之間的物質(zhì)流由定量投藥單元(20)控制。通過傳遞單元(30)對病人進行CO給藥，同時通過將病人呼出的氣體通過過濾器單元(80)而對其進行凈化。病人血液中的一氧化碳濃度由兩個傳感器單元(50，60)獨立測量，二者均獨立地連接到報警單元(70)上。這兩個傳感器單元都進一步獨立地連接到控制單元(40)，控制單元(40)調(diào)節(jié)定量投藥單元(20)以確保對病人進行CO的受控的傳遞，其取決于病人血液中CO的實際濃度。
在正常情況下，一氧化碳為氣態(tài)化合物。因此，將一氧化碳混入用于病人吸入的呼吸氣體(或者不同于空氣的呼吸氣體混合物)中可被視為根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用的一種便捷方式。然而，一氧化碳也可以通過吹入法或作為一種藥學(xué)上可接受的液體的溶液通過靜脈用藥或直腸用藥來進行用于本發(fā)明目的的適當(dāng)?shù)慕o藥?？商鎿Q地，其可以以一氧化碳供體化合物的形式給藥，該一氧化碳供體化合物在應(yīng)用后釋放出CO。適合于本發(fā)明的供體化合物可以包括載體，例如，體外的(合成的)碳氧血紅蛋白，或者是被代謝為CO的化合物，例如，二氯甲烷(CH2Cl2)或血紅素加氧酶。
為了進行含有一氧化碳的氣體混合物的給藥，可以采用傳統(tǒng)的呼吸機設(shè)備、呼吸器、面罩或鼻套管。
可以以連續(xù)或不連續(xù)的方式對病人進行一氧化碳給藥。特別是，根據(jù)本發(fā)明，脈沖性給藥是適當(dāng)?shù)?，特別是，在脈沖被組合成脈沖序列時。如果通過將氣態(tài)一氧化碳混入病人的呼吸氣體混合物中進行一氧化碳給藥，則可以通過吸氣或呼氣來觸發(fā)脈沖。此外，單個脈沖的數(shù)量和長度可以通過病人血液中CO的當(dāng)前濃度來確定。圖2給出了脈沖長度根據(jù)CO濃度而變化的例子。可替換地，當(dāng)以連續(xù)方式進行CO給藥時，可以通過改變CO流來調(diào)節(jié)呼吸氣體混合物中的CO的量。病人可以自然地或人工地呼吸。
此外，可以采用劑量算法以獲得不同治療時間的不同給藥量。例如，在治療開始時可以進行高濃度的CO給藥，在治療期間可以進行恒定的(較低的)濃度的給藥，而在結(jié)束時再次降低濃度。這樣給藥的劑量取決于治療的持續(xù)時間以及血液中實際的CO濃度。
權(quán)利要求
1.一種用于對病人進行一氧化碳給藥的方法，包括下列步驟a)對病人進行外源性的一氧化碳給藥，b)確定病人血液中的一氧化碳濃度，c)將血液中一氧化碳的實際濃度與預(yù)設(shè)的期望值進行比較，以及d)隨后調(diào)整傳遞給病人的一氧化碳的量以獲得對應(yīng)于預(yù)設(shè)的期望值的病人血液中的濃度；并且任選地重復(fù)步驟b)-d)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，血液中一氧化碳的濃度通過從一組方法中選擇的方法來確定，該組方法包括測量血液中碳氧血紅蛋白(HbCO)的濃度、測量血液中的氧合血紅蛋白(HbO2)的濃度、測量血液中酶的活性；以及測量由病人呼出的氣體中的CO含量。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，通過非侵入性測量方法或者從血樣中確定碳氧血紅蛋白(HbCO)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，通過血氧定量法來實現(xiàn)血液中的氧合血紅蛋白(HbO2)的測量。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，通過光譜學(xué)或電化學(xué)方法來實現(xiàn)呼出氣體中的成分的測量。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中，一氧化碳作為純凈氣、在氣體混合物中、溶解在流體中，或者通過進行一氧化碳供體給藥而被傳遞給病人。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中，一氧化碳通過吸入法、吹入法、以靜脈方式或通過直腸傳遞給病人。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，含有一氧化碳的氣體混合物通過將其混入病人的呼吸氣體中而被給藥。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其中，一氧化碳被傳遞用于脈沖式吸入，其中，脈沖可以由吸氣和/或呼氣觸發(fā)的。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其中，通過呼吸氣體中的氧氣含量來控制血液中的一氧化碳濃度。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，一氧化碳給藥通過脈沖序列進行，其中，每個序列中的脈沖的數(shù)目和長度和/或序列的數(shù)目根據(jù)血液中一氧化碳的濃度確定結(jié)果來調(diào)節(jié)。
12.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中，病人自然地呼吸或人工地呼吸。
13.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中，血液中一氧化碳的濃度通過至少兩種獨立的測量方法確定。
14.一種用于對病人進行一氧化碳給藥的設(shè)備，該設(shè)備包括傳遞單元、一氧化碳源、用于對病人進行一氧化碳給藥的定量投藥單元、用于確定血液中一氧化碳濃度的傳感器裝置，以及用于根據(jù)來自該傳感器單元的反饋來調(diào)節(jié)該定量投藥單元的控制裝置。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的設(shè)備，其中，所述一氧化碳源為提供任選地在具有一種或多種其它氣體的混合物中的一氧化碳氣體的源，并且其中所述定量投藥單元用于將一氧化碳氣體或含有一氧化碳的氣體混合物給藥到病人的呼吸氣體混合物中。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15中任一項所述的設(shè)備，其中，所述傳遞單元是從包括呼吸機、呼吸器、面罩和鼻套管的組中選擇的。
17.根據(jù)權(quán)利要求14-16中任一項所述的設(shè)備，其特征在于該設(shè)備包括至少兩個獨立工作的傳感器裝置，用于確定血液中的一氧化碳。
18.根據(jù)權(quán)利要求14-17中任一項所述的設(shè)備，其中，至少一個傳感器裝置連接至報警單元。
19.根據(jù)權(quán)利要求14-18中任一項所述的設(shè)備，其中，傳感器裝置是從包括用于測量碳氧血紅蛋白(HbCO)濃度的裝置、用于測量血液中氧合血紅蛋白(HbO2)濃度的裝置、用于測量血液中酶的活性的裝置；以及用于測量病人呼出的氣體中的組分的裝置的組中選擇的。
20.根據(jù)權(quán)利要求14-19中任一項所述的設(shè)備，還包括過濾器單元，病人呼出的氣體通過該過濾器單元以便從呼出的氣體中除去過量的一氧化碳，其中所述過濾器為物理的或化學(xué)的過濾器。
21.在根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的方法中，傳遞單元、一氧化碳源、用于對病人進行一氧化碳給藥的定量投藥單元、用于確定血液中一氧化碳濃度的傳感器裝置、用于調(diào)節(jié)一氧化碳定量投藥單元的控制裝置，或者適用于從呼出的氣體中除去過量的一氧化碳的過濾器單元的用途，其中所述過濾器為物理的或化學(xué)的過濾器。
全文摘要
本發(fā)明涉及對病人進行CO給藥的方法和設(shè)備。它允許將一氧化碳安全并且有效地作為一種藥劑使用。
文檔編號A61M16/12GK1678364SQ03821009
公開日2005年10月5日 申請日期2003年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月4日
發(fā)明者克里斯蒂安·克雷布斯, 雷納·米爾納 申請人:伊諾醫(yī)療公司