專利名稱：α2δ配體如加巴噴丁或普瑞巴林用于治療注意力缺陷的過度反應癥的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通過給藥顯示出α2δ配體活性的化合物來預防或治療注意力缺陷的過度反應癥(“ADHD”)的方法。該類化合物對鈣通道的α2δ配體亞基具有親合力。該類化合物在文獻中也被稱為γ-氨基丁酸(GABA)類似物。
背景技術(shù)：
估計注意力缺陷的過度反應癥(ADHD)在學齡兒童中的發(fā)病率為3-5％。可以用神經(jīng)運動興奮劑如哌醋甲酯(利他林)成功地治療ADHD的注意力癥狀?？蓸范?一種α2-腎上腺素受體激動劑)治療攻擊和對抗癥狀。哌醋甲酯和可樂定都可能具有嚴重的副作用，從而使得確定具有相似或更高的功效和降低的副作用的其它藥物的工作變得很重要。
因為ADHD的特征可以被描述為執(zhí)行性腦區(qū)域如前額皮質(zhì)中兒茶酚胺能神經(jīng)傳遞失調(diào)，調(diào)節(jié)這種神經(jīng)傳遞的藥物可能可以治療ADHD。就這一點而言，α2δ配體(包括加巴噴丁和普瑞巴林)可有效治療這種病癥。這種假設(shè)是以我們之前觀察到的加巴噴丁和普瑞巴林顯然可以優(yōu)選減少由認為是病理性的刺激物所誘導的神經(jīng)遞質(zhì)釋放的結(jié)果(J.Pharmacol.Exp.Titer.2951086-1093，2000)為基礎(chǔ)的。因此，ADHD還是一種對單獨或與興奮劑(例如，利他林)或非-興奮劑(例如，阿托西汀、GT-2331(Perceptin))聯(lián)用的α2δ配體敏感的適應癥。
ADHD是一種最常見的兒童精神病學病癥，并且其顯然也是一種成人的常常表現(xiàn)為認識力低下的精神病學疾病(Spencer T，1998)。開始于兒童的這種病癥然后可以表現(xiàn)出一些癥狀的終身表現(xiàn)(例如，活動過度和/或行為沖動)(Schweitzer JB，2001)。在從學前到成人一生的進展中，ADHD可能改變其表現(xiàn)(Cantwell DP，1996；Elia J，1999；Nolan EE，2001)。
ADHD的診斷是以臨床評估為基礎(chǔ)的(Dulcan M，1997；National Institutesof Health，1998)。“ADHD的基本特征是一般在比較發(fā)展水平上的個體所觀察到的頻率和嚴重程度更高的不注意和/或活動過度-行為沖動的持續(xù)模式”(精神病癥的診斷和統(tǒng)計學手冊(DSM-IV)，美國精神病學會，華盛頓，D.C.，1994)。為了診斷ADHD，患者在七歲前必需表現(xiàn)出造成損害的ADHD癥狀，并且該癥狀必需在至少兩種環(huán)境中(例如學校[或工作時]和家里)進行六個月以上。(見DSM-IV)。
一些α2δ配體是已知的。加巴噴丁(一種環(huán)狀α2δ配體)現(xiàn)在可以通過商業(yè)途徑獲得(Neurontin，Warner-Lambert Company)并且在臨床上被廣泛用于癲癇癥和神經(jīng)性疼痛的治療。在US 4,024,175(于1977年5月17日授權(quán))和US 4,087,544(于1978年5月2日授權(quán))中對該類環(huán)狀α2δ配體進行了描述。在US 5,563,175(于1996年10月8日授權(quán))、US 6,316,638(于2001年11月13日授權(quán))、US臨時專利申請60/353,632(于2002年1月31日提交)、歐洲專利申請EP 1112253(于2001年7月4日公開)、PCT專利申請WO99/08671(于1999年2月25日公開)、和PCT專利申請WO 99/61424(于1999年12月2日公開)中對其它系列的α2δ配體進行了描述。這些專利和申請在這里都被全部引入作為參考。
本發(fā)明的概述本發(fā)明提供了一種預防和治療患有ADHD的哺乳動物的ADHD的方法，包括給藥治療有效量的α2δ配體或其可藥用的鹽。上述方法在這里有時被稱為“本發(fā)明的方法”。
本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案使用式I環(huán)狀氨基酸化合物的α2δ配體以及其可藥用的鹽 其中R1是氫或低級烷基和n是從4至6的整數(shù)。尤其優(yōu)選的實施方案使用的是其中R1是氫和n是5的式I的化合物，該化合物是1-(氨基甲基)-環(huán)己烷醋酸，通常被稱為加巴噴丁。其它優(yōu)選的α2δ配體或其可藥用的鹽是其中環(huán)被取代，例如被甲基或乙基取代的式I的化合物。典型的該類化合物包括(1-氨基甲基-3-甲基環(huán)己基)醋酸、(1-氨基甲基-3-甲基環(huán)戊基)醋酸、和(1-氨基甲基-3，4-二甲基環(huán)戊基)醋酸。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明使用式II的α2δ配體或其可藥用的鹽， 其中R1是直鏈或支鏈的未被取代的1至6個碳原子的烷基、未被取代的苯基、或未被取代的3至6個碳原子的環(huán)烷基；R2是氫或甲基；和R3是氫、甲基、或羧基。
本發(fā)明的方法也可以使用式II的非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體。
本發(fā)明一個尤其優(yōu)選的實施方案使用的是其中R2和R3都是氫，和R1是-(CH2)0-2-iC4H9的(R)、(S)、或(R，S)異構(gòu)體形式的式II的化合物。
本發(fā)明一個更優(yōu)選的實施方案使用的是被命名為3-氨基甲基-5-甲基-己酸，或尤其是(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸(現(xiàn)在通常被稱為普瑞巴林)的式II的化合物。普瑞巴林也稱為“CI-1008”和“S-(+)-3-IBG”。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案使用的是被命名為3-(1-氨基乙基)-5-甲基庚酸或3-(1-氨基乙基)-5-甲基己酸的式II的化合物。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案使用的是式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的化合物或其可藥用鹽的α2δ配體，
或 或 或 或 其中n是從0至2的整數(shù)m是從0至3的整數(shù)；R是磺酰胺，酰胺，膦酸，雜環(huán)，磺酸，或異羥肟酸；前提是當m是2并且n是1時R不能是磺酸；R1至R14各自獨立地選自氫或直鏈或支鏈的1至6個碳原子的烷基、未被取代的或被取代的芐基或苯基，其取代基選自鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羧基、烷氧羰基、三氟甲基、和硝基；A′是橋環(huán)，選自
和 其中 是連接點；Z1至Z4各自獨立地選自氫和甲基；o是從1至4的整數(shù)；和p是從0至2的整數(shù)。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案使用的是選自下面化合物的式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的化合物(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-膦酸；(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己基甲基)-膦酸；(反式)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；(1S-順式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；(1S-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；(1R-順式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；(1α，3β，4β)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；(1α，3β，4β)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；(R)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；(S)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；
(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)丁基甲基)-膦酸；2-(1-氨基甲基-環(huán)己基)-N-羥基-乙酰胺；(1S-反式)2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己基)-N-羥基-乙酰胺；(反式)2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(1S-順式)2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(1R-反式)2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(1R-順式)2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(1S-反式)2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(1α，3α，4α)2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(1α，3β，4β)2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(S)2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(R)2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)丁基)-N-羥基-乙酰胺；N-[2-(1-氨基甲基-環(huán)己基)-乙基]-甲磺酰胺；(1S-順式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己基)-乙基]-甲磺酰胺；(反式)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(1S-順式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(1R-反式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(1R-順式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(1S-順式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(1α，3α，4α)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(1α，3β，4β)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(S)N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(R)N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)丁基)-乙基]-甲磺酰胺；(1S-順式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；(反式)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；(1S-順式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；(1R-反式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；(1R-順式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；(1S-反式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
(1α，3α，4α)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；(1α，3β，4β)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；(S)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；(R)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑(噁二唑)-5-酮；3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)丁基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；(1S-順式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；(反式)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；(1S-順式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；(1R-反式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；(1R-順式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；(1S-反式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；(1α，3α，4α)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；(1α，3β，4β)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；(S)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；(R)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)丁基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)己基]-甲胺；(1S-順式)C-[3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)己基]-甲胺；(反式)C-[3，4-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(1S-順式)C-[3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(1R-反式)C-[3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(1R-順式)C-[3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(1S-反式)C-[3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(1α，3α，4α)C-[3，4-二甲基-1-(1H-四唑--基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(1α，3β，4β)C-[3，4-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；
(S)C-[3，3-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(R)C-[3，3-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；C-[3，3-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)丁基]-甲胺；N-[2-(1-氨基甲基-環(huán)己基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；(1S-順式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；(反式)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；(1R-順式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；(1S-反式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；(1S-順式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；(1R-反式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；(1α，3α，4α)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；(1α，3β，4β)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；(S)N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；(R)N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)丁基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；(1S-順式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；(反式)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；(1R-順式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；(1S-反式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；(1S-順式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；(1R-反式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；(1α，3α，4α)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
(1α，3β，4β)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；(S)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；(R)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)丁基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；C-[1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-環(huán)己基]-甲胺；(1S-順式)C-[3-甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-環(huán)己基]-甲胺；(反式)C-[3，4-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ44-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(1S-順式)C-[3-甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(1R-反式)C-[3-甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(1R-順式)C-[3-甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(1S-反式)C-[3-甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(1α，3α，4α)C-[3，4-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(1α，3β，4β)C-[3，4-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(S)C-[3，3-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(R)C-[3，3-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；C-[3，3-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-環(huán)丁基]-甲胺；(1-氨基甲基-環(huán)己基)-甲磺酰胺；(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己基)-甲磺酰胺；(反式)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；
(1S-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(1R-順式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(1S-順式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(1α，3β，4β)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(1α，3α，4α)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(R)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(S)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)丁基)-甲磺酰胺；(1-氨基甲基-環(huán)己基)-甲磺酸；(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己基)-甲磺酸；(反式)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-甲磺酸；(1S-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-甲磺酸；(1S-順式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-甲磺酸；(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-甲磺酸；(1R-順式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-甲磺酸；(1α，3β，4β)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-甲磺酸；(1α，3α，4α)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-甲磺酸；(R)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-甲磺酸；(S)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-甲磺酸；(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)丁基)-甲磺酸；(1-氨基甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；2-(1-氨基甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；N-[2-(1-氨基甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；3-(1-氨基甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；3-(1-氨基甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；N-[2-(1-氨基甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；3-(1-氨基甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；C-[1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(1-氨基甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；
(1-氨基甲基-環(huán)戊基)-甲磺酸；(9-氨基甲基-二環(huán)[3.3.1]壬-9-基甲基)-膦酸；2-(9-氨基甲基-二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-N-羥基-乙酰胺；N-[2-(9-氨基甲基-二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-乙基]-甲磺酰胺；3-(9-氨基甲基-二環(huán)[3.3.1]壬-9-基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；3-(9-氨基甲基-二環(huán)[3.3.1]壬-9-基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；C-[9-(1H-四唑-5-基甲基)-二環(huán)[3.3.1]壬-9-基]-甲胺；N-[2-(9-氨基甲基-二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；3-(9-氨基甲基-二環(huán)[3.3.1]壬-9-基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；C-[9-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-二環(huán)[3.3.1]壬-9-基]-甲胺；(9-氨基甲基-二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-甲磺酰胺；(9-氨基甲基-二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-甲磺酸；(2-氨基甲基-金剛烷-2-基甲基)-膦酸；2-(2-氨基甲基-金剛烷-2-基)-N-羥基-乙酰胺；N-[2-(2-氨基甲基-金剛烷-2-基)-乙基]-甲磺酰胺；3-(2-氨基甲基-金剛烷-2-基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；3-(2-氨基甲基-金剛烷-2-基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；C-[2-(1H-四唑-5-基甲基)-金剛烷-2-基]-甲胺；N-[2-(2-氨基甲基-金剛烷-2-基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；3-(2-氨基甲基-金剛烷-2-基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；C-[2-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-金剛烷-2-基]-甲胺；(2-氨基甲基-金剛烷-2-基)-甲磺酰胺；(2-氨基甲基-金剛烷-2-基)-甲磺酸；(1-氨基甲基-環(huán)庚基甲基)-膦酸；2-(1-氨基甲基-環(huán)庚基)-N-羥基-乙酰胺；N-[2-(1-氨基甲基-環(huán)庚基)-乙基]-甲磺酰胺；3-(1-氨基甲基-環(huán)庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；N-[2-(1-氨基甲基-環(huán)庚基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；C-[1-(2-氧代-2，3-二氫-2 14-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-環(huán)庚基]-甲胺；
(1-氨基甲基-環(huán)庚基)-甲磺酰胺；和(1-氨基甲基-環(huán)庚基)-甲磺酸。
本發(fā)明方法的另一個優(yōu)選實施方案使用式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的化合物，其中優(yōu)選的化合物是其中R是選自-NHSO2R15或-SO2NHR15的磺酰胺，其中R15是直鏈或支鏈的烷基或三氟甲基。
本發(fā)明方法的另一個優(yōu)選實施方案使用式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的化合物，其中尤其優(yōu)選的是N-[2-(1-氨基甲基-環(huán)己基)-乙基]-甲磺酰胺。
本發(fā)明方法的另一個優(yōu)選實施方案使用式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的化合物，其中其它優(yōu)選的化合物是其中R是膦酸、-PO3H2的化合物。
本發(fā)明方法的另一個優(yōu)選實施方案使用式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的化合物，其中尤其特別優(yōu)選的是(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-膦酸和(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-膦酸。
本發(fā)明方法的另一個優(yōu)選實施方案使用式III、IIIG、IIIE、IIIG、或IIIH的化合物，其中其它優(yōu)選的化合物是其中R是選自 和 的雜環(huán)的這些化合物。
本發(fā)明方法的另一個優(yōu)選實施方案使用式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的化合物，其中尤其優(yōu)選的是C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)環(huán)己基]-甲胺和4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊胺。
本發(fā)明方法一個尤其優(yōu)選的實施方案使用式III的化合物，其中m是從0至2的整數(shù)；p是2的整數(shù)；和R是 或 本發(fā)明方法還更優(yōu)選的實施方案是使用被命名為3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮的式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的化合物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明方法還更優(yōu)選的實施方案是使用被命名為3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽的式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的化合物。
本發(fā)明方法還優(yōu)選的實施方案使用被命名為3-(1-氨基甲基-環(huán)庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮的式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的化合物、或其可藥用的鹽。
本發(fā)明方法還更優(yōu)選的實施方案是使用被命名為3-(1-氨基甲基-環(huán)庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽的式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的化合物。
本發(fā)明方法還優(yōu)選的實施方案是使用被命名為C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)庚基]-甲胺的式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的化合物、或其可藥用的鹽。
本發(fā)明方法還更優(yōu)選的實施方案是使用被命名為C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)庚基]-甲胺的式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的化合物。
本發(fā)明方法的另一個優(yōu)選實施方案使用是式IV化合物或其可藥用的鹽的α2δ配體， 其中R1是氫、直鏈或支鏈的1至6個碳原子的烷基或苯基；R2是直鏈或支鏈的1至8個碳原子的烷基，直鏈或支鏈的2至8個碳原子的鏈烯基，3至7個碳原子的環(huán)烷基，1至6個碳原子的烷氧基，-烷基環(huán)烷基，-烷基烷氧基，-烷基OH-烷基苯基，-烷基苯氧基，-苯基或被取代的苯基；和當R2是甲基時，R1是直鏈或支鏈的1至6個碳原子的烷基或苯基。
本發(fā)明方法優(yōu)選的實施方案是使用其中R1是氫，和R2是烷基的式IV的化合物。
本發(fā)明方法另一個優(yōu)選的實施方案是使用其中R1是甲基、和R2是烷基的式IV化合物。
本發(fā)明方法的另一個優(yōu)選實施方案使用其中R1是甲基、和R2是甲基或乙基的式IV的化合物。
本發(fā)明方法尤其優(yōu)選的實施方案使用的是選自下面的式IV化合物3-氨基甲基-5-甲基庚酸；3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；3-氨基甲基-5-甲基-十一烷酸；3-氨基甲基-5-甲基-十二烷酸；3-氨基甲基-5-甲基-十三烷酸；3-氨基甲基-5-環(huán)丙基-己酸；3-氨基甲基-5-環(huán)丁基-己酸；3-氨基甲基-5-環(huán)戊基-己酸；3-氨基甲基-5-環(huán)己基-己酸；3-氨基甲基-5-三氟甲基-己酸；3-氨基甲基-5-苯基-己酸；3-氨基甲基-5-(2-氯苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(3＝氯苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(4-氯苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(2-甲氧基苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(3-甲氧基苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(4-甲氧基苯基)-己酸；和3-氨基甲基-5-(苯基甲基)-己酸。
本發(fā)明方法尤其優(yōu)選的實施方案使用的是選自下面的式IV的化合物(3R，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；
(3R，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸MP；(3S，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；(3R，4R)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸MP；3-氨基甲基-4-異丙基-己酸；3-氨基甲基-4-異丙基-庚酸；3-氨基甲基-4-異丙基-辛酸；3-氨基甲基-4-異丙基-壬酸；3-氨基甲基-4-異丙基-癸酸；和3-氨基甲基-4-苯基-5-甲基-己酸。
本發(fā)明方法另一個優(yōu)選的實施方案是使用選自下面的式IV的化合物(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-乙氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-丙氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-異丙氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-叔-丁氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-氟甲氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-氟-乙氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-苯氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-氯-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-氯-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-氯-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-氟-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-氟-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-氟-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-甲氧基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-甲氧基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-硝基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-羥基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-甲氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-乙氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-丙氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-異丙氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-叔-丁氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-氟甲氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-乙氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(3，3，3-三氟-丙氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(4-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(3-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S，SS)-3-氨基甲基-5-甲基6-(2-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S，SS)-3-氨基甲基-5-甲基6-(4-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，SS)-3-氨基甲基-5-甲基6-(3-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(2-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-芐氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-羥基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-甲氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-乙氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-丙氧基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-異丙氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-叔-丁氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-氟甲氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-氟-乙氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3，3，3-三氟-丙氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-芐氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯氧基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(3-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(3-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(2-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(4-硝基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3-硝基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(2-硝基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氯-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氟-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氟-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-7-烯酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-8-烯酸；(E)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；(Z)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；(Z)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；(E)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；(E)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；(Z)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；(Z)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸-7-烯酸；(E)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十一-7-烯酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5，6，6-三甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5，6-二甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-環(huán)丙基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-環(huán)丁基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-環(huán)戊基-己酸；和(3S，5S)-3-氨基甲基-5-環(huán)己基-己酸。
本發(fā)明方法還更優(yōu)選的實施方案使用的是選自下面的式IV的化合物(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十一烷酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十二烷酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5，9-二甲基-癸酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5，8-二甲基-壬酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-6-環(huán)丙基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-6-環(huán)丁基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-6-環(huán)戊基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-6-環(huán)己基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-環(huán)丙基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-環(huán)丁基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-環(huán)戊基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-環(huán)己基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-環(huán)丙基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-環(huán)丁基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-環(huán)戊基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-環(huán)己基-5-甲基-辛酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-9-氟-5-甲基-壬酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7，7，7-三氟-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-8-苯基-辛酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯基-己酸；和(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯基-庚酸。
本發(fā)明方法的另一個優(yōu)選實施方案使用式(IXA)或(IXB)化合物或其可藥用鹽的α2δ配體
或 其中n是從0至2的整數(shù)；R是磺酰胺，酰胺，膦酸，雜環(huán)，磺酸，或異羥肟酸；A是氫或甲基；和B是 直鏈或支鏈的1至11個碳原子的烷基，或-(CH2)1-4-Y-(CH2)0-4-苯基，其中Y是-O-、-S-、-NR′3，其中R′3是1至6個碳的烷基、3至8個碳的環(huán)烷基、芐基或苯基，其中所說的芐基或苯基可以未被取代或被1至3個獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素，羥基、羧基、烷氧羰基、三氟甲基、和硝基的取代基所取代。
本發(fā)明方法一個更優(yōu)選的實施方案使用的α2δ配體是其中R是選自-NHSO2R15和-SO2NHR15(其中R15是直鏈或支鏈的烷基或三氟甲基)的磺酰胺的式(IXA)或(IXB)的化合物。
本發(fā)明方法一個尤其優(yōu)選的實施方案使用的式(IXA)或(IXB)的化合物選自4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊胺；3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮，HCl；(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-膦酸；
3-(3-氨基-2-環(huán)戊基-丙基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；3-(3-氨基-2-環(huán)戊基-丙基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；2-環(huán)戊基-3-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-丙基胺；3-(3-氨基-2-環(huán)丁基-丙基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；3-(3-氨基-2-環(huán)丁基-丙基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；和2-環(huán)丁基-3-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-丙基胺。
本發(fā)明方法的另一個優(yōu)選實施方案使用的是其中R是膦酸、-PO3H2的式(IXA)或(IXB)的化合物。
本發(fā)明方法的另一個優(yōu)選實施方案使用的是其中R是 或 的式(IXA)或(IXB)的化合物。
本發(fā)明方法的實施方案更優(yōu)選地使用的是其中R是 或 的式(IXA)或(IXB)的化合物。
本發(fā)明方法的實施方案還更優(yōu)選地使用3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，3，4]噁二唑-5-酮的式(IXA)或(IXB)的化合物、或其可藥用的鹽。
更優(yōu)選的本發(fā)明方法的實施方案使用的是3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽的式(IXA)或(IXB)的化合物。
另一個實施方案使用的α2δ配體是式V、VI、VII、或VIII的化合物或其可藥用的鹽， 或 其中n是從1至4的整數(shù)，其中有立構(gòu)中心，各中心可以各自獨立地是R或S型。
本發(fā)明方法一個優(yōu)選的實施方案使用的是其中n是從2至4的整數(shù)的式V、VI、VII、或VIII的化合物。
本發(fā)明方法的另一個優(yōu)選實施方案使用式V的化合物。
本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案使用的式V、VI、VII、或VIII的化合物選自(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-醋酸；(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-醋酸；(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-醋酸；(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-醋酸；(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-醋酸；(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-醋酸；和(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-醋酸；本發(fā)明方法另一個更優(yōu)選的實施方案使用選自下面化合物的式V、VI、VII、或VIII的化合物(1α，5β)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-醋酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-醋酸，(1α，5β)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-醋酸，(1α，6β)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-醋酸，(1α，7β)(2-氨基甲基-十氫-環(huán)戊并環(huán)庚五烯-2-基)-醋酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-醋酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-醋酸，(1α，5β)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-醋酸，(1α，6β)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-醋酸，(1α，7β)(2-氨基甲基-十氫-環(huán)戊并環(huán)庚五烯-2-基)-醋酸，(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-醋酸，(1α，3α，5α)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-醋酸，(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-醋酸，(1α，7α，9α)(2-氨基甲基-十氫-環(huán)戊并環(huán)庚五烯-2-基)-醋酸，(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-醋酸，(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-醋酸，(1α，3β，5α)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-醋酸，(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-醋酸，
(1α，7α，9β)(2-氨基甲基-十氫-環(huán)戊并環(huán)庚五烯-2-基)-醋酸，((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-醋酸，((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-醋酸，((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-醋酸，((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-醋酸，((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-醋酸，((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-醋酸，((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-醋酸，((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-醋酸，((3αR，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-醋酸，((3αR，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-醋酸，((3αS，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-醋酸，((3αS，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-醋酸，((2R，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-醋酸，((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-醋酸，((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-醋酸，((2R，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-醋酸，((2R，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯(phepten)-2-基)-醋酸，((2S，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-醋酸，((2S，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-醋酸，((2R，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-醋酸，((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-醋酸，((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-醋酸，((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-醋酸，((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-醋酸，((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-醋酸，((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-醋酸，((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-醋酸，((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-醋酸，((3αR，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-醋酸，((3αR，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-醋酸，
((3αS，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-醋酸，((3αS，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-醋酸，((2R，4αR，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-醋酸，((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-醋酸，((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-醋酸，((2R，4αS，8αS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-醋酸，((2R，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)戊烯-2-基)-醋酸，((2S，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-醋酸，((2S，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-醋酸，和((2R，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-醋酸。
本發(fā)明方法更優(yōu)選的實施方案使用的式V、VI、VII、或VIII的α2δ配體是(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-醋酸、或其可藥用的鹽。
本發(fā)明方法更優(yōu)選的實施方案使用的式V、VI、VII、或VIII的α2δ配體是(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-醋酸鹽酸鹽。
本發(fā)明方法其它優(yōu)選的實施方案是所用的α2δ配體是選自下面的化合物以及其可藥用的鹽的化合物3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；(S，S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-醋酸；(R，S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；(S，R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-醋酸；(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-醋酸，其中環(huán)丁基環(huán)對于甲胺基團而言為反式；和C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)庚基]-甲胺。
這些化合物可如下所述那樣來進行制備的或者是如PCT專利申請WO99/21824(于1999年5月6日公開)、PCT專利申請WO 00/76958(于2000年12月21日公開)、或PCT專利申請WO 01/28978(于2001年4月26日公開)中所述的那樣來進行制備的。這些申請在這里都被整體引入作為參考。
本發(fā)明方法更優(yōu)選的實施方案使用的是化合物3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮的鹽酸鹽。
本發(fā)明方法的另一個優(yōu)選實施方案使用的是式I的環(huán)狀氨基酸。在US4,024,175和US 4,087,544中對這些化合物進行了描述，這兩篇專利文件在這里被整體引入作為參考。
本發(fā)明方法的另一個優(yōu)選實施方案使用式II的α2δ配體，在US5,563,175中對這些化合物進行了描述，該專利在這里被整體引入作為參考。
本發(fā)明方法的另一個優(yōu)選實施方案使用式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的α2δ配體。在PCT專利申請WO 99/31075(其在這里被整體引入作為參考)中對這些化合物進行了描述。
本發(fā)明方法的另一個優(yōu)選實施方案使用的是式IV的α2δ配體，在PCT專利申請WO 00/76958(其在這里被整體引入作為參考)中對其進行了描述。
本發(fā)明方法使用的其它優(yōu)選α2δ配體是式(IXA)和(IXB)的化合物，其在PCT專利申請WO 99/31074(其在這里被整體引入作為參考)中進行了描述。
PCT專利申請WO 01/28978(其在這里被整體引入作為參考)對本發(fā)明可以使用的其它優(yōu)選α2δ配體進行了描速。該類化合物是式V、VI、VII和VIII的化合物。
在PCT專利中請WO 99/31057(其在這里被整體引入作為參考)中對可用于本發(fā)明方法優(yōu)選實施方案的其它α2δ配體進行了描述。該類α2δ配體是式(XII)和(XIII)的化合物或其可藥用的鹽 和 其中n是從0至2的整數(shù)；R是磺酰胺，酰胺，膦酸，雜環(huán)，磺酸，或異羥肟酸；和
X是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、或NR′1，其中R′1是氫、直鏈或支鏈的1至6個碳的烷基、芐基、-C(O)R′2，其中R′2是直鏈或支鏈的1至6個碳的烷基、芐基或苯基、或-CO2R′3，其中R′3是直鏈或支鏈的1至6個碳的烷、或芐基，其中所說的芐基或苯基可以未被取代或被1至3個選自鹵素、三氟甲基、和硝基的取代基所取代。
在PCT專利申請WO 98/17627(其在這里被整體引入作為參考)中對可用于本發(fā)明方法優(yōu)選實施方案的α2δ配體進行了描述。該類α2δ配體是下式的化合物或其可藥用的鹽 其中R是氫或低級烷基；R1是氫或低級烷基；R2是 直鏈或支鏈的7至11個碳的烷基，或-(CH2)(1-4)-X-(CH2)(0-4)-苯基，其中X是-O-、-S-、-NR3，其中R3是1至6個碳的烷基、3至8個碳的環(huán)烷基、芐基或苯基；其中苯基和芐基可以未被取代或被1至3個獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素，羥基、羧基、烷氧羰基、三氟甲基、氨基、和硝基的取代基所取代。
在PCT專利申請WO 99/61424(其在這里被整體引入作為參考)中對可用于本發(fā)明方法優(yōu)選實施方案中的α2δ配體進行了描述。該類α2δ配體是式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、和(8)的化合物以及該類化合物可藥用的鹽和前體藥物
其中R1至R10各自獨立地選自氫或直鏈或支鏈1至6個碳的烷基、芐基、或苯基；m是從0至3的整數(shù)；n是從1至2的整數(shù)；o是從0至3的整數(shù)；p是從1至2的整數(shù)；q是從0至2的整數(shù)；r是從1至2的整數(shù)；s是從1至3的整數(shù)；t是從0至2的整數(shù)；和u是從0至1的整數(shù)。
在于2002年1月21日提交的美國臨時專利申請60/353,632中對可用于本發(fā)明方法優(yōu)選實施方案的其它α2δ配體進行了描述。該類α2δ配體是下述的式X、XA、XB、XI、XIA、XIB和XB-1的化合物以及該類化合物可藥用的鹽 其中R1是氫或任選地被1至5個氟原子取代的(C1-C3)烷基；R2是氫或任選地被1至5個氟原子取代的(C1-C3)烷基；R3是(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C3)烷基、苯基、苯基-(C1-C3)烷基、吡啶基、吡啶基-(C1-C3)烷基、苯基-N(H)-、或吡啶基-N(H)-，其中上述各烷基部分可以任選地被1至5個，優(yōu)選被0至3個氟原子所取代，并且其中所說的苯基和所說的吡啶基以及所說苯基-(C1-C3)烷基和所說吡啶基-(C1-C3)烷基的苯基和吡啶基部分可以分別任選地被1至3個，優(yōu)選0至2個取代基所取代，所說的取代基獨立地選自氯、氟、氨基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基氨基、任選地被1至3個氟原子取代的(C1-C3)烷基和任選地被1至3個氟原子取代的(C1-C3)烷氧基；前提是當R1是氫時，R2不是氫。
式XI的化合物以及該類化合物可藥用的鹽 其中R1、R2和R3地定義如上所述。
式XA的化合物以及該類化合物可藥用的鹽 其中R3的定義如上所述。
式XIA的化合物以及該類化合物可藥用的鹽
其中R3的定義如上所述。
式XIB的化合物 其中R1、R2、和R3的定義如上所述。
式XB的化合物 其中R1、R2、和R3的定義如上所述。
式XB-1的化合物 其中R3的定義如上所述。
所有上述US專利和WO公開物在這里都被整體引入作為參考。
應當意識到當對本發(fā)明的實施方案進行描述時，術(shù)語“使用”、“利用”、以及“采用”可以互換使用。
短語“低級烷基”指的是具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且包括甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、正-己基，等等。
除非另有說明，術(shù)語“烷基”是具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈基團，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、正-丙基、異丙基、丁基、2-丁基、叔-丁基、和辛基。烷基可未被取代或被羥基或1至3個氟原子取代。優(yōu)選的基團是甲基和乙基。
術(shù)語“鏈烯基”是包含1或2或3個雙鍵的具有2至8個碳原子的直鏈或支鏈基團，非限制性地包括乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、1-己烯-3-基、和庚-1，3-二烯-7-基。鏈烯基可以未被取代或被1至3個氟原子所取代。
術(shù)語“環(huán)烷基”指的是3至7個碳原子的環(huán)狀基團，非限制性地包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、和環(huán)庚基。
所說的芐基和苯基可以未被取代或被1至3個獨立地選自鹵素，尤其是氟、烷氧基、烷基、和NH2的取代基所取代。
“鹵素”包括氟、氯、溴、和碘。
術(shù)語“烷氧基”指的是其中烷基如上所述的-O-烷基。
磺酰胺是式-NHSO2R15或-SO2NHR15的基團，其中R15是1至6個碳的直鏈或支鏈烷基或三氟甲基。
酰胺是式-NHCOR12的化合物，其中R12是直鏈或支鏈的1至6個碳的烷基、芐基、和苯基。
膦酸是-PO3H2。
磺酸是-SO3H。
異羥肟酸是 雜環(huán)是1至2個環(huán)的基團，單環(huán)具有4至7個環(huán)原子，雙環(huán)具有7至12個環(huán)原子，并且具有1至6個選自氧、氮、和硫的雜原子。
優(yōu)選的雜環(huán)是 和 除非另有說明，術(shù)語烷基是1至11個碳原子的直鏈或支鏈基團，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、正-丙基、異丙基、丁基、2-丁基、叔-丁基、戊基、己基、和正-己基、庚基、辛基、壬基，癸基和十一烷基。
除非另有說明，環(huán)烷基是3至8個碳的基團，并且是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、和環(huán)辛基。
所說的芐基和苯基可未被取代或被1至3個選自羥基、羧基、烷氧羰基、鹵素、CF3、硝基、烷基、和烷氧基的取代基所取代。優(yōu)選的是氟和氯。
烷氧羰基是其中烷基如上所述的-COO烷基。優(yōu)選的是甲氧羰基和乙氧羰基。
本發(fā)明的詳細描述可以如N.S.Gee等人，J.Biol.Chem.，1996，2715879-5776所述的那樣，用使用[3H]加巴噴丁和得自豬腦組織的α2δ亞基的放射配體結(jié)合試驗來測定與α2δ亞基的結(jié)合度。
可以用Carol A.Baue在“用心理學動物模型對ADHD和保護性ADHD療法進行評估”，Journal of the Association for Research in Otolaryngology，2/1054-064(2001)中所述的方法對化合物治療ADHD的能力進行評估。
向需要進行本發(fā)明方法的患者以治療ADHD有效量使用α2δ配體、或其可藥用的鹽。該類ADHD-治療量一般為約1至約300mg/kg個體體重。對于正常體重的成年個體而言，典型劑量為約10至約5000mg/天。在臨床情況中，管理機構(gòu)如，例如美國食品藥品管理委員會(“FDA”)可能要求特定的治療有效量。
為了確定怎樣組成有效量或根據(jù)本發(fā)明方法治療ADHD的α2δ配體、或其可藥用的鹽治療有效量，開業(yè)醫(yī)生或獸醫(yī)將從醫(yī)學開業(yè)醫(yī)生或獸醫(yī)的經(jīng)驗、所公開的臨床研究、受治療者(即，哺乳動物)的年齡、性別、體重和一般情況、以及被治療疾病、病癥或癥狀的類型和程度、以及其它藥物的應用(如果該個體使用了任何藥物的話)的角度考慮許多因素。同樣，給藥劑量可能落在上述范圍或濃度內(nèi)，或者可以在該范圍外，即可低于或高于這些范圍，這些范圍取決于各個受治療者的需要、被治療疾病的嚴重程度、所用的特定治療劑。醫(yī)學或獸醫(yī)領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以確定用于特定疾病的適宜劑量。一般而言，治療可以從小于特定受治療者最佳劑量的α2δ配體劑量開始。其后，可以少量增加劑量直至得到該情況下的最佳作用。為了方便，可以將總的日劑量進行分割，并且如果需要的話可以將其在該天內(nèi)分成幾份給藥。
通過用藥用載體將活性化合物配制成劑量單位形式來制備α2δ配體或其可藥用鹽的藥物組合物。劑量單位形式的一些實例有片劑、膠囊、烷基、粉劑、水性和非水性口服溶液和混懸液、以及被包裝于容器(包含一個或更多劑量單位并且可以被分成各個劑量)中的胃腸外溶液。
包括藥用稀釋劑在內(nèi)的適宜藥用載體的一些實例有明膠膠囊；糖類如乳糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈉、以及纖維素、甲基纖維素、和醋酸鄰苯二甲酸纖維素；明膠；滑石粉；硬脂酸；硬脂酸鎂；植物油如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油、和可可豆油；丙二醇、甘油；山梨醇；聚乙二醇；水；瓊脂；藻酸；等滲鹽水，和磷酸鹽緩沖溶液；以及可用于藥物制劑的其它可相容物質(zhì)。
本發(fā)明方法所用的組合物也可以包含其它組分如著色劑、矯味劑、和/或防腐劑。如果存在的話，這些物質(zhì)一般以相對較小的數(shù)量使用。如果需要的話，該組合物還可以包含治療ADHD常用的其它治療劑。此外，如果需要的話，該組合物還可以包含治療繼發(fā)癥狀如，例如ADHD可能伴有或不伴有的抑郁或焦慮常用的其它治療劑。例如，該組合物可包含舍曲林、氟西汀、或其它抗抑郁或抗焦慮劑。
上述組合物中活性成分的百分比可以在很寬的范圍內(nèi)變化，但是對于實用目的而言，其在固體組合物中的存在濃度優(yōu)選地為至少10％，并且在最初的液體組合物中的存在濃度優(yōu)選地為至少2％。最令人滿意的組合物是活性成分以更高比例存在，例如高至約95％的組合物。
α2δ配體或其可藥用鹽的優(yōu)選給藥途徑是口服或胃腸外給藥。例如，有用的靜脈內(nèi)劑量為5至50mg，有用的口服劑量為20至800mg。
所說的α2δ配體或其可藥用的鹽可以以任何形式進行給藥。優(yōu)選地以單位劑型形式進行給藥。用于本發(fā)明方法的α2δ配體或其可藥用鹽的單位劑型還可以包含用于治療產(chǎn)生ADHD的疾病的其它化合物。
本發(fā)明的方法可用于治療或預防哺乳動物ADHD的人藥和獸藥。
用于本發(fā)明方法的一些化合物還能形成可藥用的鹽，非限制性地包括酸加成和/或堿加成鹽。酸加成鹽是由堿性化合物形成的，而堿加成鹽是由酸性化合物形成的。所有這些形式都在本發(fā)明方法所用化合物的范圍內(nèi)。
用于本發(fā)明方法的堿性化合物可藥用的酸加成鹽包括得自無機酸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸等的無毒鹽、以及得自有機酸如脂族單-和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷雙酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等的無毒鹽。因此，該類鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、枸櫞酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽，等等。還考慮氨基酸的鹽，如精氨酸鹽等和葡萄糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽(參見，例如，Berge S.M.等人，“藥用鹽”，J.of Pharma.Sci.，1977；661)。
本發(fā)明方法所用的堿性化合物的酸加成鹽是通過以常規(guī)方式將游離堿形式的化合物與足夠數(shù)量的制備無毒鹽所需的酸進行接觸來制備的?？梢酝ㄟ^將由此形成的酸加成鹽與堿接觸并用常規(guī)方式將游離堿形式的化合物分離出來重新產(chǎn)生游離堿形式的化合物。用本發(fā)明的方法所制備的游離堿形式的化合物與其各自的酸加成鹽形式在某些物理性質(zhì)如溶解度、晶體結(jié)構(gòu)、吸濕性等方面不同，但該化合物的游離堿形式與其各自的酸加成鹽形式對于本發(fā)明的目的而言是等同的。
用于本發(fā)明方法的酸性化合物的可藥用堿加成鹽形式可以通過將游離酸形式的化合物與無毒的金屬陽離子如堿或堿土金屬陽離子、或胺，尤其是有機胺進行接觸來制備。適宜金屬陽離子的實例包括鈉陽離子(Na+)、鉀陽離子(K+)、鎂陽離子(Mg2+)、鈣陽離子(Ca2+)等。適宜胺的實例有N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、二環(huán)己基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、和普魯卡因(參見，例如，Berge，同上，1977)。
用于本發(fā)明方法的酸性化合物的堿加成鹽可以通過以常規(guī)方式將游離酸形式的化合物與足夠數(shù)量的制備該鹽所需的堿進行接觸來進行制備?？梢酝ㄟ^將由此所形成的鹽與酸進行接觸并用常規(guī)方式將該化合物的游離酸分離出來重新產(chǎn)生該化合物的游離酸形式。用于本發(fā)明方法的游離酸形式的化合物與其各自的鹽形式在一些物理性質(zhì)如溶解度、晶體結(jié)構(gòu)、吸濕性等等方面不同，但是對于本發(fā)明的目的而言，該鹽與其各自游離酸形式等同。
本發(fā)明方法中所用的某些化合物可以以未溶劑化以及溶劑化形式(包括水化形式)存在。一般而言，包括水合形式在內(nèi)的溶劑化形式與未溶劑化形式等同并且都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明方法中所用的某些化合物具有一個或多個手性中心，并且各中心可以以R或S構(gòu)型存在。本發(fā)明的方法可以使用α2δ配體或其可藥用鹽的任何非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、或差向異構(gòu)體以及其混合物。
此外，用于本發(fā)明方法的某些化合物還可以以幾何異構(gòu)體形式如鏈烯基的entgegen(E)和zusammen(Z)異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明的方法可以使用α2δ配體或其可藥用鹽的任何順式(cis)、反式(trans)、順式(syn)、反式(anti)、entgegen(E)、或zusammen(Z)異構(gòu)體以及其混合物。
用于本發(fā)明方法的某些化合物可以以兩種或多種互變異構(gòu)體存在。該化合物的互變異構(gòu)體可以互換，例如，可以通過烯醇化/去-烯醇化等來進行互換。本發(fā)明的方法可以使用α2δ配體或其可藥用的鹽的任何互變異構(gòu)體以及其混合物。
下面的實施例對本發(fā)明的包含ADHD治療有效量的α2δ配體和可藥用的載體、稀釋劑、或賦形劑的藥物組合物進行了說明。該實施例僅僅是一些代表性實例，并不能將其看成在任何方面對本發(fā)明進行限制。
制劑實施例1片劑制劑

將3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽、乳糖、和玉米淀粉(用于混合)混合均勻。在攪拌的情況下將玉米淀粉(用于制糊劑)混懸于200mL水中并形成糊狀物。用該糊狀物將該混合粉末制粒。將該濕顆粒用8號手篩進行篩分并將其在80℃下進行干燥。將該干顆粒用1％硬脂酸鎂潤滑并將其壓制成片劑。可以將該片劑一天一至四次地給藥于人來治療ADHD。
制劑實施例2包衣片用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、黃蓍膠、和著色劑的包衣料以常規(guī)方式對制劑實施例1的片劑進行包衣。
制劑實施例3注射小瓶用2M鹽酸將500g加巴噴丁和5g磷酸氫二鈉在3L二次蒸餾水中的溶液的pH調(diào)至6.5。將該溶液無菌過濾，將濾液在無菌條件下填充到注射小瓶中，冷凍干燥，然后無菌密封。各注射小瓶包含25mg加巴噴丁。
制劑實施例4栓劑將25g(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-醋酸鹽酸鹽、100g大豆卵磷脂、和1400g可可豆脂的混合物熔化，傾倒到模具中，并使之冷卻。各栓劑包含25mg(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-醋酸鹽酸鹽。
制劑實施例5溶液用1g 3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]-噁二唑-5-酮鹽酸鹽、9.38gNaH2PO4·12H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O、和0.1g苯扎氯銨在940mL二次蒸餾水中制備溶液。用2M鹽酸將該溶液的pH調(diào)至6.8。用二次蒸餾水將該溶液稀釋至1.0L，然后輻射滅菌。25mL體積的該溶液包含25mg 3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]-噁二唑-5-酮鹽酸鹽。
制劑實施例6軟膏將500mg 3-(1-氨基甲基-環(huán)庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽與99.5g凡士林在無菌條件下進行混合。5g該軟膏包含25mg 3-(1-氨基甲基-環(huán)庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽。
制劑實施例7膠囊
用常規(guī)方式將2kg 3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽填充到硬明膠膠囊中，使得各膠囊包含25mg 3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽。
制劑實施例8安瓿劑將2.5kg加巴噴丁溶解于60L二次蒸餾水中。將該溶液過濾滅菌，然后將該濾液填充到安瓿中。將該安瓿在無菌的條件下冷凍干燥和無菌密封。各安瓿劑包含25mg加巴噴丁。
已經(jīng)對本發(fā)明的方法進行了描述，于是要求對本發(fā)明的各種實施方案進行保護。
權(quán)利要求
1.一種治療患有ADHD的哺乳動物的ADHD的方法，其包括向需要該類治療的哺乳動物給藥治療有效量的α2δ配體或其可藥用的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所說的α2δ配體是加巴噴丁。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的α2δ配體是普瑞巴林。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的α2δ配體是選自下面的化合物以及其可藥用的鹽R-(3)-(氨基甲基)-5-甲基-己酸；3-(1-氨基乙基)-5-甲基庚酸；3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；N-[2-(1-氨基甲基-環(huán)己基)-乙基]-甲磺酰胺；3-(1-氨基甲基-環(huán)庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)庚基]-甲胺；C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)環(huán)己基]-甲胺；4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊胺；(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-醋酸；3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；3-(1-氨基乙基)-5-甲基己酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的α2δ配體是下式的化合物或其可藥用的鹽 其中n是從0至2的整數(shù)；m是從0至3的整數(shù)；R是磺酰胺，酰胺，膦酸，雜環(huán)，磺酸，或異羥肟酸；R1至R14各自獨立地選自氫或直鏈或支鏈的1至6個碳的烷基、未被取代的或被取代的芐基或苯基，其取代基選自鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羧基、烷氧羰基、三氟甲基、和硝基；A′是橋環(huán)，選自 其中 是連接點；Z1至Z4各自獨立地選自氫和甲基；o是從1至4的整數(shù)；和p是從0至2的整數(shù)，前提是在式I中當m是2并且n是1時R不是-SO3H。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的α2δ配體是式III的化合物及其可藥用的鹽 其中m是從0至2的整數(shù)；p是整數(shù)2；和R是 或
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的α2δ配體是式IV的化合物或其可藥用的鹽 其中R1是氫、直鏈或支鏈的1至6個碳原子的烷基或苯基；R2是直鏈或支鏈的1至8個碳原子的烷基，直鏈或支鏈的2至8個碳原子的鏈烯基，3至7個碳原子的環(huán)烷基，1至6個碳原子的烷氧基，-烷基環(huán)烷基，-烷基烷氧基，-烷基OH，-烷基苯基，-烷基苯氧基，-苯基或被取代的苯基；和當R2是甲基時R1是直鏈或支鏈的1至6個碳原子的烷基或苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的α2δ配體是式(IXA)或式(IXB)的化合物或其可藥用的鹽 或 其中n是從0至2的整數(shù)；R是磺酰胺，酰胺，膦酸，雜環(huán)，磺酸，或異羥肟酸；A是氫或甲基；和B是 直鏈或支鏈的1至11個碳的烷基，或-(CH2)1-4-Y-(CH2)0-4-苯基，其中Y是-O-、-S-、-NR′3，其中R′3是1至6個碳的烷基、3至8個碳的環(huán)烷基、芐基或苯基，其中芐基或苯基可以未被取代或被1至3個各自獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素，羥基、羧基、烷氧羰基、三氟甲基、和硝基的取代基所取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所說的式(IXA)或(IXB)的化合物選自4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊胺；3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮，HCl；(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-膦酸；3-(3-氨基-2-環(huán)戊基-丙基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；3-(3-氨基-2-環(huán)戊基-丙基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；2-環(huán)戊基-3-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-丙基胺；3-(3-氨基-2-環(huán)丁基-丙基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；3-(3-氨基-2-環(huán)丁基-丙基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；和2-環(huán)丁基-3-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-丙基胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的α2δ配體是式V、VI、VII、或VIII的化合物或其可藥用的鹽 其中n是從1至4的整數(shù)，并且其中有立構(gòu)中心，各中心可以獨立地是R或S型。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所說的α2δ配體選自(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-醋酸；(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-醋酸；(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-醋酸；(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-醋酸；(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-醋酸；(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-醋酸；和(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-醋酸。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的α2δ配體是式(XII)或(XIII)的化合物或其可藥用的鹽 和 其中n是從0至2的整數(shù)；R是磺酰胺，酰胺，膦酸，雜環(huán)，磺酸，或異羥肟酸；和X是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、或NR′1，其中R′1是氫、直鏈或支鏈的1至6個碳的烷基、芐基、-C(O)R′2，其中R′2是直鏈或支鏈的1至6個碳的烷基、芐基或苯基，或-CO2R′3，其中R′3是直鏈或支鏈的1至6個碳的烷基、或芐基，其中所說的芐基或苯基可以未被取代或被1至3個選自鹵素、三氟甲基、和硝基所取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的α2δ配體是下式的化合物或其可藥用的鹽 其中R是氫或低級烷基；R1是氫或低級烷基；R2是 直鏈或支鏈的7至11個碳原子的烷基，或-(CH2)(1-4)-X-(CH2)(0-4)-苯基，其中X是-O-、-S-、-NR3，其中R3是1至6個碳的烷基、3至8個碳的環(huán)烷基、芐基或苯基；其中苯基和芐基可以未被取代或被1至3個各自獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素，羥基、羧基、羧烷氧基、三氟甲基、氨基、和硝基的取代基所取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的α2δ配體是式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、或(8)的化合物或其可藥用的鹽或前體藥物 其中R1至R10各自獨立地選自氫或直鏈或支鏈1至6個碳的烷基、芐基或苯基；m是從0至3的整數(shù)；n是從1至2的整數(shù)；o是從0至3的整數(shù)；p是從1至2的整數(shù)；q是從0至2的整數(shù)；r是從1至2的整數(shù)；s是從1至3的整數(shù)；t是從0至2的整數(shù)；和u是從0至1的整數(shù)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的α2δ配體是式X或XI的化合物及該化合物可藥用的鹽 其中R1是氫或任選地被1至5個氟原子取代的(C1-C3)烷基；R2是氫或(任選地被1至5個氟原子取代的(C1-C3)烷基；R3是(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C3)烷基、苯基、苯基-(C1-C3)烷基、吡啶基、吡啶基-(C1-C3)烷基、苯基-N(H)-、或吡啶基-N(H)-，其中上述各烷基部分可以任選地被1至5個氟原子所取代，優(yōu)選地被0至3個氟原子所取代，并且其中所說的苯基和所說的吡啶基以及所說苯基-(C1-C3)烷基和吡啶基-(C1-C3)烷基的苯基和吡啶基部分可以分別任選地被1至3個，優(yōu)選0至2個取代基所取代，所說的取代基獨立地選自氯、氟、氨基、硝基、氰基，(C1-C3)烷基氨基、任選地被1至3個氟原子取代的(C1-C3)烷基和任選地被1至3個氟原子取代的(C1-C3)烷氧基；前提是當R1是氫時，R2不是氫。其中R1、R2、和R3的定義如上所述，以及該類化合物可藥用的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過給藥α2δ配體，例如加巴噴丁或普瑞巴林、或其可藥用的鹽來治療ADHD的方法。
文檔編號A61K31/00GK1678298SQ03820213
公開日2005年10月5日 申請日期2003年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月27日
發(fā)明者戴維·J·杜利 申請人:沃納-蘭伯特公司