專利名稱：改善腦功能的藥物組合物和改善腦功能的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于改善腦功能的含有烷基醚衍生物和具有乙酰膽堿酯酶抑制活性的化合物的藥物組合物，并涉及使用烷基醚衍生物與具有乙酰膽堿酯酶抑制活性的化合物的組合改善腦功能的方法。
背景技術(shù)：
一般認為，在腦血管疾病或多種神經(jīng)元變性疾病的后遺癥中，大腦神經(jīng)元機能障礙和大腦神經(jīng)元死亡緊密相關(guān)。特別在腦血管性癡呆、老年性癡呆、阿爾茨海默病和缺血性大腦損傷的后遺癥以及大腦卒中，看起來存在因大腦內(nèi)乙酰膽堿神經(jīng)元機能減退或選擇性神經(jīng)元死亡導致的記憶受損。
作為對這種記憶受損進行癥狀治療的藥物，例如，使用具有乙酰膽堿酯酶抑制活性的化合物，諸如他克林、多奈哌齊等。
另一方面，將抗低氧活性用于評價體外神經(jīng)保護活性，且據(jù)報導，在體內(nèi)實驗中，具有神經(jīng)保護活性的化合物也表現(xiàn)出與上述相同的作用[《(紐約科學院年鑒》(Ann.N.Y.Acad.Sci.)，Vol.890，406-420頁，1999]。此外，據(jù)報導使用激活大腦內(nèi)乙酰膽堿神經(jīng)元的化合物并使用表現(xiàn)出乙酰膽堿酯酶抑制活性的他克林(1，2，3，4-四氫-9-吖啶胺鹽酸鹽)證實了抗低氧活性[《(日本藥理學雜志》(Jpn.J.Pharmacol.)，Vol.62，81-86頁，1993]。
因此，可以將用于研究體內(nèi)抗低氧活性的工作看作用于評價具有神經(jīng)保護作用和大腦內(nèi)乙酰膽堿神經(jīng)元激活作用之一或具有這兩種作用的化合物的方法。
將描述在JP 3-232830A和JP 4-95070A中的1，2-乙二醇衍生物或其鹽為用作改善腦功能的活性劑的化合物，特別是(R)-1-{苯并[b]噻吩-5-基}-2-[2-(N，N-二乙氨基}乙氧基]乙醇鹽酸鹽(下文稱作T-588)為優(yōu)選的化合物。據(jù)報導T-588具有抗低氧活性和抗遺忘活性并促進大腦內(nèi)乙酰膽堿的釋放(SOCIETY FOR NEUROSCIENCE，摘要，Vol.21，947頁，1995)。還已知T-588表現(xiàn)出對因淀粉樣-β-蛋白導致的神經(jīng)元死亡的預防作用(SOCIETY FOR NEUROSCIENCE，摘要，Vol.24，228頁，1998)，且T-588表現(xiàn)出對神經(jīng)生長因子功能的增強作用(WO96/12717)。然而，對T-588改善腦功能的作用且特別是對改善抗低氧作用的化學物質(zhì)及其方法尚未報導。
目前，根據(jù)預防腦血管性癡呆、老年性癡呆、阿爾茨海默病和缺血性大腦損傷中的后遺癥以及腦卒中中大腦內(nèi)乙酰膽堿神經(jīng)元機能減退或選擇性神經(jīng)元死亡的觀點，研究了具有神經(jīng)保護活性的化合物。然而，這些化合物的治療作用尚未得到充分了解。盡管乙酰膽堿酯酶抑制藥物，諸如他克林、多奈哌齊(Donepezil)、加蘭他敏(Galanthamine)等作為改善腦功能的藥物，包括治愈阿爾茨海默病的藥物業(yè)已市售，但是這些藥物在不良反應(yīng)方面存在問題，因為它們中的某些具有肝毒性，而另一些存在伴隨激活非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的乙酰膽堿神經(jīng)元的不良反應(yīng)。因此，為了達到減輕乙酰膽堿酯酶抑制藥物的不良反應(yīng)的目的，例如，嘗試使用腦循環(huán)代謝改善藥、諸如艾地苯醌(Idebenone)與乙酰膽堿酯酶抑制劑的組合(JP 10-259126A)，或具有神經(jīng)生長因子類活性的化合物(SR57746A)與乙酰膽堿酯酶抑制劑(WO99/25363)的組合等。
本發(fā)明的公開內(nèi)容在進行深入研究后，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)可以通過使用具有乙酰膽堿酯酶抑制活性的化合物與下式[1]表示的烷基醚衍生物或其鹽(包括T-588)的組合以協(xié)同作用方式改善抗低氧活性
其中R1表示取代或未被取代的雜環(huán)基；R2表示氫原子或羥基；R3和R4可以相同或不同，它們各自表示取代或未被取代的烷基；或R3和R4與R3和R4連接的氮原子共同結(jié)合成取代或未被取代的環(huán)氨基；m表示1-5的整數(shù)；且n表示1-6的整數(shù)。基于聯(lián)用式[1]的烷基醚衍生物或其鹽與具有乙酰膽堿酯酶抑制活性的化合物可以作為改善腦功能的知識，完成了本發(fā)明。
下面具體解釋本發(fā)明。
除非另有說明，本說明書中所用的技術(shù)術(shù)語具有下列含義。鹵原子指的是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；烷基指的是直鏈或支鏈C1-12烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等；低級烷基指的是直鏈或支鏈C1-6烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等；烷氧基指的是直鏈或支鏈C1-12烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等；低級烷氧基指的是直鏈或支鏈C1-6烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等；鏈烯基指的是C2-12鏈烯基，諸如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基等；低級鏈烯基指的是C2-6鏈烯基，諸如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；鏈烯氧基指的是C2-12鏈烯氧基，諸如乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基、庚烯氧基、辛烯氧基等；低級鏈烯氧基指的是C2-6鏈烯氧基，諸如乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基等；炔基指的是C2-6炔基，諸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等；環(huán)烷基指的是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；烷硫基指的是C1-12烷硫基，諸如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基等；低級烷硫基指的是C1-6烷硫基，諸如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等；芳基指的是苯基、萘基、2，3-二氫化茚基和茚基；芳氧基指的是苯氧基、萘氧基、2，3-二氫化茚氧基和茚氧基；芳-低級烷基指的是芳-C1-6烷基，諸如芐基、二苯基甲基、苯乙基等；芳-低級鏈烯基指的是芳-C2-6鏈烯基，諸如肉桂基等；芳-低級烷氧基指的是芳-C1-6烷氧基，諸如苯基甲氧基、萘基甲氧基等；芳-低級烷硫基指的是芳-C1-6烷硫基，諸如苯基甲硫基、萘基甲硫基等；低級亞烷二氧基指的是C1-6亞烷二氧基，諸如亞甲二氧基、亞乙二氧基等；低級?；傅氖荂1-6酰基，諸如甲?；⒁阴；⒁一驶?；芳酰基指的是芳基羰基，諸如苯甲?；⑤粱驶?；芳-低級鏈烯?；傅氖欠?C2-6鏈烯?；T如肉桂?；?；低級烷基磺酰基指的是C1-6烷基磺?；?，諸如甲基磺酰基、乙基磺?；?、正丙基磺?；?、異丙基磺?；?、正丁基磺?；惗』酋；?、仲丁基磺?；?、叔丁基磺?；?、戊基磺?；龋环蓟酋；傅氖潜交酋；?、對甲苯磺?；?、萘基磺?；?；低級烷基磺酰氧基指的是C1-6烷基磺酰氧基，諸如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、正丙基磺酰氧基、異丙基磺酰氧基、正丁基磺酰氧基、異丁基磺酰氧基、仲丁基磺酰氧基、叔丁基磺酰氧基、戊基磺酰氧基等；芳基磺酰氧基指的是苯基磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、萘基磺酰氧基等；芳-低級烷基磺?；傅氖欠?C1-6烷基磺?；T如芐基磺?；龋坏图壨榛酋０被傅氖荂1-6烷基磺酰氨基，諸如甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺酰氨基等；芳基磺酰氨基指的是苯基磺酰氨基、對甲苯磺酰氨基和萘基磺酰氨基等；環(huán)氨基指的是具有4-7元環(huán)、稠合環(huán)或交聯(lián)環(huán)的環(huán)氨基，所述的環(huán)含有至少一個氮原子作為構(gòu)成所述環(huán)的雜原子，且可以另外含有至少一個氧原子或硫原子，諸如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、奎寧環(huán)基、咪唑啉基等；雜環(huán)基指的是上述環(huán)氨基，還指可以含有至少一個選自氮、氧和硫原子的雜原子作為構(gòu)成所述環(huán)的雜原子且含有至少一個5-或6-元環(huán)結(jié)構(gòu)或稠合環(huán)結(jié)構(gòu)或交聯(lián)環(huán)結(jié)構(gòu)的雜環(huán)基，諸如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹嗪基、噻唑基、四唑基、噻二唑基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡喃基、異苯并呋喃基、噁唑基、異噁唑基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基、二氫喹喔啉基、2，3-二氫苯并噻吩基、2，3-二氫苯并吡咯基、2，3-4H-1-硫茚基(thianaphthyl)、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并[b]二噁烷基、咪唑并[2，3-a]吡啶基、苯并[b]哌嗪基、色烯基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噠嗪基、異吲哚基、異喹啉基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二噁烷基等；且含氮的飽和6-元雜環(huán)指的是含有氮原子作為雜原子的飽和6-元環(huán)，諸如哌啶、哌嗪、全氫嘧啶、全氫噠嗪等。
R1的雜環(huán)基可以被至少一個殘基取代，所述的殘基選自鹵原子、任選取代的氨基、低級烷基、芳基、芳-低級烷基、低級烷氧基、芳-低級烷氧基、芳氧基、氨基甲酰基氧基、低級烷硫基、低級鏈烯基、低級鏈烯氧基、芳-低級烷硫基、芳-低級烷基磺酰基、芳基磺?；⒌图壨榛酋０被?、芳基磺酰氨基或任選被保護的氨基、任選被保護的羥基、硝基、雜環(huán)基、氧代基團、低級亞烷二氧基等。
R3和R4的氨基以及R3和R4與R3和R4連接的氮原子結(jié)合成的環(huán)氨基的氨基可以被至少一個基團取代，所述基團選自鹵原子、任選取代的氨基、低級烷基、芳基、芳-低級烷基、芳-低級鏈烯基、芳?；⒎?低級鏈烯?；㈦s環(huán)基等。
上述R1、R3、R4以及R3和R4與R3和R4連接的氮原子結(jié)合成的環(huán)氨基上的取代基可以進一步被至少一個基團取代，所述基團選自鹵原子、任選被保護的羥基、任選被保護的羧基、任選被保護的氨基、低級烷基、低級烷氧基、低級?；h(huán)烷基、芳-低級烷基等。
羧基保護基包括通?？梢杂米黥然Ｗo基的所有殘基，其實例包括低級烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、1，1-二甲基丙基、丁基、叔丁基等；芳基，諸如苯基、萘基等；芳-低級烷基，諸如芐基、二苯基甲基、三苯甲基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、雙(對甲氧基苯基)甲基等；?；?低級烷基，諸如乙?；谆?、苯甲?；谆?、對硝基苯甲?；谆?、對溴苯甲?；谆谆酋；郊柞；谆龋缓醯碾s環(huán)基，諸如2-四氫吡喃基、2-四氫呋喃基等；鹵代低級烷基，諸如2，2，2-三氯乙基等；低級烷基甲硅烷基-低級烷基，諸如2-(三甲代甲硅烷基)乙基等；酰氧基-低級烷基，諸如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基等；含氮雜環(huán)-低級烷基，諸如苯二酰亞氨基甲基、琥珀酰亞氨基甲基等；環(huán)烷基，諸如環(huán)己基等；低級烷氧基-低級烷基，諸如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基等；芳-低級烷氧基-低級烷基，諸如芐氧基甲基等；低級烷硫基-低級烷基，諸如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基等；芳硫基-低級烷基，諸如苯硫基甲基等；低級鏈烯基，諸如1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基等；取代的甲硅烷基，諸如三甲代甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等；等。
羥基的保護基包括通?？梢杂糜诒Ｗo羥基的所有殘基，其實例包括?；?，諸如芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、4-溴芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、2，3-二甲氧基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、1，1-二甲基丙氧羰基、異丙氧羰基、叔丁氧羰基、二苯基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三溴乙氧羰基、2-(三甲代甲硅烷基)-乙氧羰基、2-(苯基磺?；?乙氧羰基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧羰基、2-糠基氧基羰基、1-金剛烷基氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、S-芐硫基羰基、4-乙氧基-1-萘氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙?；?、甲氧基乙?；?、苯氧基乙?；?、新戊?；⒈郊柞；?；低級烷基，諸如甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲代甲硅烷基乙基等；低級鏈烯基，諸如烯丙基等；芳-低級烷基，諸如芐基、對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、二苯基甲基、三苯甲基等；含氧和含硫的雜環(huán)基，諸如四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基等；低級烷氧基-和低級烷硫基-低級烷基，諸如甲氧基甲基、甲硫基甲基、芐氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基等；低級烷基-和芳基-磺?；?，諸如甲磺?；妆交酋；?；取代的甲硅烷基，諸如三甲代甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等；等。
氨基的保護基包括通?？梢杂米靼被Ｗo基的所有殘基，其實例包括?；T如三氯乙氧羰基、三溴乙氧羰基、芐氧羰基、對硝基芐氧羰基、鄰溴芐氧羰基、(單-、二-和三-)氯乙?；?、三氟乙?；⒈交阴；⒓柞；⒁阴；?、苯甲酰基、叔戊氧羰基、叔丁氧羰基、對甲氧基芐氧羰基、3，4-二甲氧基芐氧羰基、4-(苯偶氮基)芐氧羰基、2-糠基氧基羰基、二苯基甲氧羰基、1，1-二甲基丙氧羰基、異丙氧羰基、鄰苯二甲?；㈢牾；?、丙氨?；⒘涟滨；?-金剛烷基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基等；芳-低級烷基，諸如芐基、二苯基甲基、三苯甲基等；芳硫基，諸如2-硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基等；烷基-或芳基-磺酰基，諸如甲磺酰基、對甲苯磺?；?；二低級烷氨基-低級亞烷基，諸如N，N-二甲氨基亞甲基等；芳-低級亞烷基，諸如亞芐基、2-羥基亞芐基、2-羥基-5-氯亞芐基、2-羥基-1-萘基亞甲基等；含氮雜環(huán)-亞烷基，諸如3-羥基-4-吡啶基亞甲基等；環(huán)亞烷基，諸如環(huán)亞己基、2-乙氧羰基環(huán)亞己基、2-乙氧羰基環(huán)亞戊基、2-乙?；h(huán)亞己基、3，3-二甲基-5-氧環(huán)亞己基等；二芳基-或二芳-低級烷基磷?；?，諸如二苯基磷酰基、二芐基磷酰基等；含氧雜環(huán)烷基，諸如5-甲基-2-氧代-2H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲基等；取代的甲硅烷基，諸如三甲代甲硅烷基等；等。
作為通式[1]的化合物的鹽，可提及通常在堿性基團(諸如氨基等)和酸性基團(諸如羥基、羧基等)的位置上形成的已知的鹽。例如，在堿性基團位置上形成的鹽可提及與無機酸形成的鹽、與有機羧酸形成的鹽和與磺酸形成的鹽，所述的無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸等，所述的有機羧酸諸如甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、酒石酸、天冬氨酸等，所述的磺酸諸如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、米磺酸、萘磺酸等。作為在酸性基團上形成的鹽，可提及例如與堿金屬形成的鹽，所述的堿金屬諸如鈉、鉀等；與堿土金屬形成的鹽，所述的堿土金屬諸如鈣、鎂等；銨鹽；與含氮有機堿形成的鹽，諸如三甲胺、三乙胺、叔丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二乙胺、二環(huán)己胺、普魯卡因、二芐胺、N-芐基-β-苯乙胺、1-麻黃胺(1-ephenamine)、N，N-二芐基乙二胺等；等。
通式[1]的烷基醚衍生物中的某些或其鹽具有異構(gòu)體，諸如旋光異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變體等。在這類情況中，本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體且進一步包括水合物、溶劑合物和所有晶形。
作為用作組分(A)的烷基醚衍生物或其鹽，優(yōu)選由通式[1]表示的化合物，其中取代基選自下列組合。
(1)烷基醚衍生物或其鹽，其中R1為可以被選自鹵原子、烷基和苯基的基團取代的苯并噻吩基或苯并呋喃基；R2為羥基；R3為烷基；R4為可以被烷氧基取代的苯基取代的烷基；或R3和R4與R3和R4連接的氮原子共同結(jié)合成吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)或嗎啉環(huán)；m為1；且n為2；這類化合物的具體實例為(苯并[b]噻吩-5-基)-2-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧基]乙醇。
(2)烷基醚衍生物或其鹽，其中R1為可以被選自下列的基團取代的苯并噻吩基或苯并呋喃基鹵原子、任選被羥基取代的烷基、烷氧基、羧基、氨基羰基、羥基、烷硫基、苯基和吡啶基；R2為氫原子；R3為可以被選自下列的基團取代的烷基任選被鹵原子、烷氧基或硝基取代的苯基、任選被保護的羥基、烷氨基和炔基；R4為可以被苯基取代的烷基；m為1；且n為2-3；這類化合物的具體實例為2-[[3-(2-苯并[b]噻吩-5-基乙氧基)丙基](甲基)氨基]-1-乙醇。
(3)烷基醚衍生物或其鹽，其中R1為可以被選自鹵原子、烷基和苯基的基團取代的苯并噻吩基或苯并呋喃基；R2為氫原子；R3或R4為可以被選自羥基、任選被保護的氨基和烷氨基的基團取代的烷基；或R3和R4表示氮雜環(huán)丁烷環(huán)、吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)或嗎啉環(huán)，其由R3和R4連接的氮一起形成；m為1；且n為2-3。
這類化合物的具體實例為1-[2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基]-3-氮雜環(huán)丁醇。
可以按照JP 3-47158A、JP 3-232830A、JP 4-95070A、WO99/31056、WO00/76957、PCT/JP02/10827等中所述的方法生產(chǎn)通式[1]的烷基醚衍生物或其鹽。
作為用于本發(fā)明的組分(B)的具有乙酰膽堿酯酶抑制活性的化合物，例如可以提及的有下列化合物他克林；JP 1-79151A中所述的以多奈哌齊為代表的化合物；JP61-225158A中所述的以利凡斯的明(Rivastigmine)為代表的化合物；JP 62-215527A中所述的以加蘭他敏為代表的化合物；美國專利US5177082中所述的以石杉堿(Huperzine)為代表的化合物；依匹達克林(Ipidacrant)；JP 5-140149A中所述的以扎那哌齊(Zanapezil)為代表的化合物；苯絲氨(Phenserine)；奎洛斯的明(Quilostigmine)；更斯的明(Ganstigmine)；WO92/18493中所述的以恩沙庫林(Ensaculin)為代表的化合物；JP 5-279355A中所述的以T-82為代表的化合物；等。在這些化合物中，進一步優(yōu)選作為組分(B)的為他克林和多奈哌齊。
在由包括通式[1]的烷基醚衍生物或其鹽和具有乙酰膽堿酯酶抑制活性的化合物或其鹽的組合物制備藥物制劑的過程中，可以通過適當使用藥物上可接受的助劑，諸如賦形劑、載體、稀釋劑、穩(wěn)定劑等按照常規(guī)方式制成藥物制劑，諸如片劑、膠囊、粉劑、顆粒、細顆粒、丸劑、混懸劑、乳劑、溶液、糖漿劑、注射劑、滴眼液等?？梢酝ㄟ^口服或非口服的方式給予由此形成的藥物制劑。盡管可以根據(jù)年齡、體重和患者癥狀適當選擇給藥方法、給藥劑量和給藥頻率，但是在對成人口服給藥的情況中，通常每天給予0.01-500mg，分一次至幾次給藥。
盡管可以適當選擇組分(A)和(B)的比例，但是每重量份組分(A)使用的組分(B)的用量為0.0005-1重量份。
例如，盡管組分(A)和(B)的用量根據(jù)其組合的不同而改變，但是組分(B)(具有乙酰膽堿酯酶抑制活性的化合物)的用量可以為不會使外周神經(jīng)癥狀的反應(yīng)(主要由副交感神經(jīng)系統(tǒng)導致的反應(yīng)，諸如腹瀉、流淚、流涎)明顯出現(xiàn)的用量。例如，就多奈哌齊而言，用量約為0.05mg-10mg/天；就扎那哌齊而言，用量約為1mg-120mg/天；就他克林而言，用量約為5mg-200mg/天；就依匹達克林而言，用量約為10mg-300mg/天；且就利凡斯的明而言，用量約為0.5mg-20mg/天。
盡管組分(A)的用量隨組分(B)、即具有乙酰膽堿酯酶抑制活性的化合物的種類的不同而改變，但是其用量為0.01-500mg/天。
實施例接下來提及的是通過聯(lián)用通式[1]的烷基醚衍生物或其鹽與具有乙酰膽堿酯酶抑制活性的化合物而產(chǎn)生的對神經(jīng)元的激活和保護作用。
抗低氧活性化合物A1T-588化合物A22-[[3-(2-苯并[b]噻吩-5-基乙氧基)丙基](甲基)氨基]-1-乙醇·1/2富馬酸鹽化合物A31-[3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基]-3-氮雜環(huán)丁醇·馬來酸鹽化合物B1多奈哌齊化合物B2他克林化合物C1艾地苯醌化合物C2SR57746A在將測試化合物A1、A2、A3、B1和B2溶于蒸餾水后使用。在將測試化合物C1和C2懸浮于0.5％甲基纖維素溶液后使用。
(測試方法)按照《日本藥理學雜志》(Japanese Journal of Pharmacology)，Vol.62，81頁，1993中所述的方法進行測試。
對1組(6-10只動物)具有4-5周齡的ddY雄性小鼠口服給予溶于蒸餾水或懸浮于0.5％甲基纖維素溶液的測試化合物。給藥后30分鐘，將小鼠放入體積為300mL的玻璃容器并使由4％的氧和96％的氮組成的氣體混合物以5L/分鐘的流速通過該玻璃容器。測定從氣體混合物開始通過到小鼠死亡的時間期限。向?qū)φ战M口服給予蒸餾水。
按照下列公式計算各測試化合物的抗低氧活性(給予測試化合物組的小鼠存活時間/對照組小鼠的存活時間)×100％結(jié)果如表1-3中所示。
表1化合物(1)劑量(mg/kg)化合物(2)劑量(mg/kg) 抗低氧活性(％)對照組- - - 100化合物A1 10 - - 137化合物B1 3 - - 119化合物B2 10 - - 127化合物A1 10 化合物B13 211化合物A1 10 化合物B210 172表2化合物(1)劑量(mg/kg)化合物(2)劑量(mg/kg) 抗低氧活性(％)對照組 ---100化合物A210 --114化合物A310 --111化合物B13--104化合物B210 --107化合物A210 化合物B1 3168化合物A210 化合物B2 10 172化合物A310 化合物B1 3190化合物A310 化合物B2 10 149表3化合物(1)劑量(mg/kg)化合物(2)劑量(mg/kg) 抗低氧活性(％)對照組 -- -100化合物C1100 - -104化合物C1300 - -108化合物C1300 化合物B13100化合物C230 - -100化合物C2100 - -123化合物C2100 化合物B13111
工業(yè)實用性通過聯(lián)用通式[1]的烷基醚衍生物或其鹽與具有乙酰膽堿酯酶抑制活性的化合物可以以協(xié)同作用方式改善抗低氧活性。因此，本發(fā)明的聯(lián)合用藥用作改善腦功能的方法。含有本發(fā)明組合的化合物的藥物組合物用于治療和預防腦血管性癡呆、老年性癡呆、阿爾茨海默病和缺血性腦損傷后遺癥中和腦卒中的大腦乙酰膽堿神經(jīng)元機能減退或因選擇性神經(jīng)元死亡導致的記憶受損。
權(quán)利要求
1.用于改善腦功能的藥物組合物，包括下列組分(A)和(B)組分(A)下式表示的烷基醚衍生物或其鹽 其中R1表示取代或未被取代的雜環(huán)基；R2表示氫原子或羥基；R3和R4可以相同或不同，它們各自表示取代或未被取代的烷基；或R3和R4與R3和R4連接的氮原子共同結(jié)合成取代或未被取代的環(huán)氨基；m表示1-5的整數(shù)；且n表示1-6的整數(shù)；組分(B)與組分(A)不同的具有乙酰膽堿酯酶抑制活性的化合物或其鹽。
2.權(quán)利要求1的用于改善腦功能的藥物組合物，其中在組分(A)的式中，R1、R2、R3、R4、m和n滿足下列條件(1)-(3)中的任意一個(1)烷基醚衍生物或其鹽，其中R1為可以被選自鹵原子、烷基和苯基的基團取代的苯并噻吩基或苯并呋喃基；R2為羥基；R3為烷基；R4為可以被烷氧基取代的苯基取代的烷基；或R3和R4與R3和R4連接的氮原子共同結(jié)合成吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)或嗎啉環(huán)；m為1；且n為2；(2)烷基醚衍生物或其鹽，其中R1為可以被選自下列的基團取代的苯并噻吩基或苯并呋喃基鹵原子、可以被羥基取代的烷基、烷氧基、羧基、氨基羰基、羥基、烷硫基、苯基和吡啶基；R2為氫原子；R3為可以被選自下列的基團取代的烷基可以被鹵原子、烷氧基或硝基取代的苯基、任選被保護的羥基、烷氨基和炔基；R4為可以被苯基取代的烷基；m為1；且n為2-3；(3)烷基醚衍生物或其鹽，其中R1為可以被選自鹵原子、烷基和苯基的基團取代的苯并噻吩基或苯并呋喃基；R2為氫原子；R3或R4為可以被選自羥基、任選被保護的氨基和烷氨基的基團取代的烷基；或R3和R4與R3和R4連接的氮原子共同結(jié)合成氮雜環(huán)丁烷環(huán)、吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)或嗎啉環(huán)；m為1；且n為2-3。
3.權(quán)利要求1或2的用于改善腦功能的藥物組合物，其中組分(B)為至少一種選自他克林、多奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏、石杉堿、依匹達克林、扎那哌齊、苯絲氨、奎洛斯的明、更斯的明、恩沙庫林和T-82的化合物。
4.使用下列組分(A)和(B)的組合以便改善腦功能的方法，組分(A)下式表示的烷基醚衍生物或其鹽 其中R1表示取代或未被取代的雜環(huán)基；R2表示氫原子或羥基；R3和R4可以相同或不同，它們各自表示取代或未被取代的烷基；或R3和R4與R3和R4連接的氮原子共同結(jié)合成取代或未被取代的環(huán)氨基；m表示1-5的整數(shù)；且n表示1-6的整數(shù)；組分(B)與組分(A)不同的具有乙酰膽堿酯酶抑制活性的化合物或其鹽。
5.權(quán)利要求4的方法，其中在組分(A)的式中，R1、R2、R3、R4、m和n滿足下列條件(1)-(3)中的任意一個(1)烷基醚衍生物或其鹽，其中R1為可以被選自鹵原子、烷基和苯基的基團取代的苯并噻吩基或苯并呋喃基；R2為羥基；R3為烷基；R4為可以被烷氧基取代的苯基取代的烷基；或R3和R4與R3和R4連接的氮原子共同結(jié)合成吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)或嗎啉環(huán)；m為1；且n為2；(2)烷基醚衍生物或其鹽，其中R1為可以被選自下列的基團取代的苯并噻吩基或苯并呋喃基鹵原子、可以被羥基取代的烷基、烷氧基、羧基、氨基羰基、羥基、烷硫基、苯基和吡啶基；R2為氫原子；R3為可以被選自下列的基團取代的烷基可以被鹵原子、烷氧基或硝基取代的苯基、任選被保護的羥基、烷氨基和炔基；R4為可以被苯基取代的烷基；m為1；且n為2-3；(3)烷基醚衍生物或其鹽，其中R1為可以被選自鹵原子、烷基和苯基的基團取代的苯并噻吩基或苯并呋喃基；R2為氫原子；R3或R4為可以被選自羥基、任選被保護的氨基和烷氨基的基團取代的烷基；或R3和R4與R3和R4連接的氮原子共同結(jié)合成氮雜環(huán)丁烷環(huán)、吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)或嗎啉環(huán)；m為1；且n為2-3。
6.權(quán)利要求4或5的方法，其中組分(B)為至少一種選自他克林、多奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏、石杉堿、依匹達克林、扎那哌齊、苯絲氨、奎洛斯的明、更斯的明、恩沙庫林和T-82的化合物。
全文摘要
當與具有乙酰膽堿酯酶抑制作用的化合物聯(lián)用時，由式[1]表示的烷基醚衍生物或其鹽以協(xié)同作用方式提高抗低氧作用，在一般通式[1]表示的烷基醚衍生物或其鹽中，R
文檔編號A61K31/445GK1662232SQ0381385
公開日2005年8月31日 申請日期2003年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月14日
發(fā)明者中田恭史, 中川昌也, 小野哲 申請人:富山化學工業(yè)株式會社