專利名稱：制備細(xì)自乳化的藥物組合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含水溶性低的藥物的可口服傳遞的細(xì)自乳化的藥物組合物，更具體地涉及其中的藥物是溶解的形式的該類組合物，以及制備該類組合物的方法。
背景技術(shù)：
液體劑型，例如適于口服給藥的溶液，已經(jīng)成為一種將藥物傳遞到個(gè)體的重要方法，特別是在需要治療作用快速起效的情況中更是如此。除了可直接吸收的藥物液體制劑外，還已知可以將液體制劑包封在例如軟或硬明膠膠囊中，從而提供一種離散劑型。
不幸地是，許多有用的藥物在水中的溶解度低，因此，難以以適宜的濃度被制備成在水性載體中的溶液。既使發(fā)現(xiàn)了可用作該類藥物載體的適宜溶劑，特別是對(duì)于水溶性低的結(jié)晶藥物而言，當(dāng)藥物與水接觸時(shí)，例如在胃腸道的水性環(huán)境中，其也常常發(fā)生溶液的沉淀和/或結(jié)晶。在發(fā)生沉淀和/或結(jié)晶時(shí)，藥物會(huì)聚集形成較大的顆粒，這種顆粒會(huì)進(jìn)一步阻滯吸收。該類沉淀和/或結(jié)晶，尤其是在伴有聚集的情況下，可以抵銷或降低通過將藥物制備成溶液形式所尋求的可迅速起效的益處。
一直努力試圖通過加入相對(duì)大量的表面活性劑來促進(jìn)溶液制劑中水溶性差的藥物的胃腸吸收；但是，這些努力僅取得了有限的成功。另外，大量表面活性劑的使用可能由于諸如可能造成氣體截留的起泡和胃腸道刺激之類的問題而受到限制。
已知可以提供自乳化制劑形式的水溶性差的藥物的液體劑型，包括包封的液體劑型。這些制劑通常被設(shè)計(jì)為當(dāng)與胃腸液混合時(shí)可以形成一種乳劑，有時(shí)形成微乳。該類自乳化制劑可能有助于在足夠長的時(shí)間內(nèi)將藥物維持在溶解狀態(tài)從而增強(qiáng)吸收，但是，既使這樣來進(jìn)行制備，某些藥物在胃腸液中仍然有沉淀和/或結(jié)晶的傾向。此外，常常需要使用高表面活性劑負(fù)載量來提供可接受的自乳化特性，但是這時(shí)同時(shí)出現(xiàn)了上面所表明的問題。
因此，現(xiàn)有技術(shù)中需要改良的水溶性差的藥物的液體制劑，特別是在胃腸液中可細(xì)自乳化的該類制劑。這里的術(shù)語“細(xì)自乳化”指的是能形成一種其中至少約25％體積的乳劑顆粒的直徑不大于約1μm的乳劑。當(dāng)乳劑粒度分布包括了較大比例的較大顆粒時(shí)，據(jù)信藥物顆粒的聚集傾向較大和/或快速吸收的可能性降低。
顯然有這種需要的一類作為例證的藥物是低水溶性的選擇性環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑類藥物。
已經(jīng)報(bào)道了許多化合物具有有治療和/或預(yù)防用處的選擇性COX-2抑制作用，并且已經(jīng)公開了其在治療或預(yù)防特定的COX-2介導(dǎo)的病癥或大多數(shù)該類病癥中有用。在該類化合物中有大量如Talley等人在US 5,466,823中所報(bào)道的取代的吡唑基苯磺酰胺類物質(zhì)，包括例如化合物4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，其在這里也被稱為塞來考昔(I)，和化合物4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，在這里也被稱為地拉考昔(II)。
據(jù)報(bào)道具有治療和/或預(yù)防性應(yīng)用的選擇性COX-2抑制作用的其它化合物有如Talley等人在US 5,633,272中報(bào)道的取代的異噁唑基苯磺酰胺類物質(zhì)，包括化合物4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺，其在這里也被稱為伐地考昔(III)。
據(jù)報(bào)道具有治療和/或預(yù)防性應(yīng)用的選擇性COX-2抑制作用的其它化合物還有如Ducharme等人在US 5,474,995中報(bào)道的取代的(甲基磺酰基)苯基呋喃酮類，包括化合物3-苯基-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-5H-呋喃-2-酮，其在這里也被稱為羅非考昔(IV)。
Belley等人在US 5,981,576中公開了另一系列據(jù)說可用作選擇性COX-2抑制藥的(甲基磺?；?苯基呋喃酮類，包括3-(1-環(huán)丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-5H-呋喃-2-酮和3-(1-環(huán)丙基乙氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-5H-呋喃-2-酮。
Dube等人在US 5,861,419中公開了據(jù)說可被用作選擇性COX-2抑制藥的取代的吡啶類物質(zhì)，包括例如化合物5-氯-3-(4-甲基磺?；?苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶，在這里也被稱為艾托考昔(V)。

EP 0 863 134公開了據(jù)說可用作選擇性COX-2抑制藥的化合物2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-環(huán)戊烯-1-酮。
Carter等人在US 6,034,256中公開了一系列據(jù)說可用作選擇性COX-2抑制藥的苯并吡喃類物質(zhì)，包括化合物(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(VI)。
國際專利申請(qǐng)WO 00/24719公開了據(jù)說可被用作選擇性COX-2抑制藥的取代的噠嗪酮類物質(zhì)，包括化合物2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(2H)-噠嗪酮。
需要制備選擇性COX-2抑制藥的組合物，特別是該類藥物快速起效的組合物。與常規(guī)劑型相比，快速起效的藥物傳遞系統(tǒng)具有許多優(yōu)點(diǎn)?？焖倨鹦У闹苿┮话憧梢蕴峁┍葮?biāo)準(zhǔn)劑型更迅速的療效。例如，在治療急性疼痛，例如頭痛或偏頭痛的情況中，可以用快速起效的劑型來提供疼痛的快速緩解。
澳大利亞專利申請(qǐng)200042711、200043730和200043736公開了據(jù)說可用于治療偏頭痛的包含選擇性COX-2抑制藥、5HT1受體激動(dòng)劑和咖啡因的組合物。
Crison & Amidon在US 5,993,858中公開了一種用于增加水溶性差的藥物的生物利用度的賦形劑配方。據(jù)說該配方可以自微乳化并且包含一種油或其它脂質(zhì)材料、表面活性劑和親水的輔助表面活性劑。據(jù)說表面活性劑的選擇與輔助表面活性劑的選擇相比較不重要，據(jù)報(bào)道所述輔助表面活性劑應(yīng)具有高于8的HLB(親水-親油平衡)值。該類輔助表面活性劑的優(yōu)選實(shí)例據(jù)稱是Gattefossé的LabrasolTM，其是一種HLB值為14的“由得自椰子油的中鏈甘油三酸酯所組成的”產(chǎn)品。一種被制備成在1號(hào)(0.5ml)膠囊中包含15mg硝苯地平，即濃度為30mg/ml硝苯地平的制劑被描述為在70℃下是“澄清的溶液”但是在室溫下是“半固體”。
在上面的參考資料US 5,993,858中所引用的是Farah等人的早期工作，其中對(duì)用于改善消炎痛體外溶出能力的自微乳化制劑進(jìn)行了研究。據(jù)報(bào)道，F(xiàn)arah等人的制劑包含一種油相材料Gattefossé公司的GelucireTM和HLB為10的聚乙二醇癸酸/辛酸甘油酯產(chǎn)品、HLB為4的丙二醇月桂酸酯產(chǎn)品、以及二甘醇單乙醚。
低水溶性的藥物有時(shí)可以以位于可飲用的含水液體中的混懸液的形式口服給藥。例如，在共同轉(zhuǎn)讓的國際專利申請(qǐng)WO 00/32189中公開了一種位于蘋果汁基質(zhì)中的塞來考昔顆粒的混懸液，其在這里被引入作為參考。其中還公開了一種位于體積比為2∶1的PEG-400(平均分子量為約400的聚乙二醇)和水的混合物中的塞來考昔的稀溶液。
其中表明了WO 00/32189的混懸液和溶液組合物具有可相提并論的生物利用度。但是，在口服給藥于狗后，對(duì)于塞來考昔的血清濃度達(dá)到最大水平所需的時(shí)間(Tmax)而言，溶液組合物所需的時(shí)間比混懸液短。
上面列舉的US 5,760,068公開了其中實(shí)例是塞來考昔和地拉考昔的主題物質(zhì)——吡唑基苯磺酰胺化合物可以以位于包括聚乙二醇和丙二醇在內(nèi)的一些溶劑中的等滲溶液的形式進(jìn)行胃腸外給藥。其中還公開了主題化合物還可以以用于口服給藥的控釋膠囊或片劑制劑的形式存在，例如其中該類化合物可以分散于羥丙基甲基纖維素(HPMC)中。
上面所列舉的US 5,633,272公開了其中實(shí)例是伐地考昔的主題物質(zhì)——異噁唑基苯磺酰胺類物質(zhì)可以以位于包括聚乙二醇和丙二醇在內(nèi)的一些溶劑中的等滲溶液的形式進(jìn)行胃腸外給藥。其中還公開了所說的主題化合物還可以以用于口服給藥的控釋膠囊或片劑制劑的形式存在，例如其中該類化合物可以分散于HPMC中。
上面列舉的US 5,474,995公開了其中實(shí)例是羅非考昔的主題物質(zhì)——(甲基磺?；?苯基呋喃酮類可以以位于1，3-丁二醇中的等滲溶液的形式進(jìn)行胃腸外給藥。其中還公開了用于口服的與甜味劑如丙二醇一起制備的水包油乳劑、糖漿和酏劑，和用包括甲基纖維素和HPMC在內(nèi)的助懸劑制備的含水混懸液。
上面列舉的US 5,861,419公開了其中實(shí)例是艾托考昔的主題物質(zhì)——取代的吡啶類物質(zhì)可以以位于1，3-丁二醇中的等滲溶液的形式用于胃腸外給藥。其中還公開了用于口服的與甜味劑如丙二醇一起制備的水包油乳劑、糖漿和酏劑，和用包括甲基纖維素和HPMC在內(nèi)的助懸劑制備的含水懸液。
許多選擇性COX-2抑制化合物，包括塞來考昔、地拉考昔、伐地考昔、羅非考昔和艾托考昔，在水性介質(zhì)中的溶解度很低。此外，一些化合物，例如塞來考昔具有相對(duì)高的劑量需求。這些性質(zhì)在制備用于口服給藥的快速起效的選擇性COX-2抑制藥的濃溶液時(shí)存在一些實(shí)際上的問題。對(duì)于該類高劑量的水溶性低的藥物而言，提供治療劑量所需的膠囊的大小或溶液的體積就變成了一種限制因素。例如，在給定溶劑中具有10mg/ml溶解度和400mg/天治療劑量的藥物將需要攝取40ml的溶液。該類體積對(duì)于可飲用形式的消耗而言可能不方便或不可接受；因?yàn)橥ǔＵJ(rèn)為包含高于約1.0ml至約1.5ml液體的膠囊對(duì)于吞咽而言太大會(huì)感到不舒服，所以在需要將劑型包封的情況中這種體積也存在特定的問題。因此，在溶液以膠囊形式進(jìn)行給藥的情況中，為了提供所需的劑量將需要服用多個(gè)膠囊。為了避免該類問題，在藥物具有相對(duì)高的溶解度的情況中必需選擇一種溶劑。
如下文所述的那樣，在許多COX-2介導(dǎo)的病癥或情況中都需要用水溶性低的選擇性COX-2抑制藥進(jìn)行治療。因此，如果能提供該類藥物的改良的自乳化制劑，特別是細(xì)自乳化制劑，在COX-2介導(dǎo)的情況和病癥的治療中，特別是在其中需要對(duì)疼痛或其它癥狀進(jìn)行早期緩解的急性病癥的治療中將實(shí)現(xiàn)顯著的進(jìn)步。提供一種用該類制劑治療急性疼痛，例如頭痛或偏頭痛的方法將是現(xiàn)有技術(shù)中的一項(xiàng)及其重要的進(jìn)步。
本發(fā)明的概述現(xiàn)在提供了一種包含水溶性低的藥物和包含至少一種可藥用的溶劑、至少一種可藥用的脂肪酸和至少一種可藥用的有機(jī)胺的溶劑液體的可口服傳遞的藥物組合物，其中(a)相當(dāng)大部分的，例如至少約15％重量的藥物以溶解或增溶溶解的形式位于溶劑液體中，和(b)脂肪酸和有機(jī)胺以使得該組合物在模擬胃液中可以細(xì)自乳化的總的相對(duì)量存在。
還提供了一種制備該類組合物的方法；該方法包括的步驟有(a)提供至少一種可藥用的脂肪酸和至少一種可藥用的有機(jī)胺；(b)提供用于所說的至少一種脂肪酸的可藥用的溶劑和用于所說的至少一種有機(jī)胺的可藥用的溶劑；(c)將至少一種脂肪酸、用于所說的至少一種脂肪酸的溶劑和用于所說的至少一種有機(jī)胺的溶劑一起進(jìn)行混合，從而形成一種其中脂肪酸基本完全溶解的預(yù)混合物；(d)將該預(yù)混合物與至少一種有機(jī)胺一起進(jìn)行混合，從而形成一種其中有機(jī)胺基本完全溶解的混合物；和(e)將該混合物與溶解和/或增溶溶解形式的水溶性低的藥物一起進(jìn)行混合，從而形成一種藥物組合物。
這里的術(shù)語“溶劑液體”包含顆粒藥物可以溶解或增溶溶解于其中的液體介質(zhì)的所有組分。因此，“溶劑液體”不僅包括一種或多種溶劑、脂肪酸和有機(jī)胺，而且還任選地包括另外的賦形劑如助溶劑、表面活性劑、輔助表面活性劑、穩(wěn)定劑、結(jié)晶抑制劑、抗氧劑、甜味劑、矯味劑、著色劑等等。
在本發(fā)明目前優(yōu)選的組合物中，基本上所有的藥物在溶劑液體中都是溶解或增溶溶解形式并且基本沒有藥物是固體顆粒的形式。該類組合物在這里被稱為“溶液”。
本發(fā)明一種供選擇的組合物除第一部分溶解或增溶溶解形式的藥物外，還包含第二部分分散于溶劑液體中的微粒形式的藥物。在這種實(shí)施方案中，藥物的一部分位于溶液中并且還有一部分是在混懸液中。該類組合物在這里被稱為“溶液/混懸液”。
在這里被縮寫為“SGF”的“模擬胃液”是pH為約2的0.01M鹽酸和0.15M氯化鈉的水溶液。
在目前優(yōu)選的實(shí)施方案中，該溶液或溶液/混懸液被包封在一個(gè)或多個(gè)具有在進(jìn)入到胃腸道后可以在胃腸液中破裂從而可以在短期內(nèi)釋放出藥物的壁的膠囊中。
用其中的藥物是選擇性COX-2抑制藥的本發(fā)明的組合物來舉例說明，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其可以以令人吃驚的有效方式解決至少一些上面所提及的困難。因此，本發(fā)明現(xiàn)在提供了一種低水溶性藥物的細(xì)自乳化溶液制劑。該類制劑優(yōu)選是以適于口服給藥的劑型存在的。因?yàn)槠涫沟每梢詫?duì)高濃度的藥物進(jìn)行包封，并且在口服給藥后可以通過在胃腸道的水性環(huán)境中形成細(xì)乳劑使得藥物被快速吸收到血液中，所以本發(fā)明的制劑特別有利。由于這種快速吸收，所以本發(fā)明的制劑可以提供快速起效的治療作用。
理論上當(dāng)以溶液形式給藥，特別是以可自乳化的溶液形式進(jìn)行給藥時(shí)，可以為水溶性差的藥物提供比顆粒形式更迅速起效的治療作用，這是因?yàn)椴恍枰改c道中的溶解過程。因?yàn)樵谌芤航M合物的情況中既不需要崩解又不需要溶解，所以與固體制劑如片劑相比，推斷其具有更多的優(yōu)點(diǎn)。
此外，以可飲用的溶液形式給藥的藥物在消化道，例如在嘴和食管中的吸收比只能等到載體制劑在胃或腸中崩解后才能被吸收的制劑的吸收更高。
液體劑型如可飲用的溶液和溶液/混懸液比許多劑型的優(yōu)越之處還在于這些劑型易于吞咽?？娠嬘玫囊后w劑型的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)還在于劑量的計(jì)量可以連續(xù)變化，從而提供了無限的劑量靈活性。易于吞咽和劑量靈活性的益處對(duì)于嬰兒、兒童和老人而言特別有利。
當(dāng)被包封時(shí)，除離散、易于吞咽的膠囊形式的方便之處外，溶液或溶液/混懸液還可以使主題物質(zhì)具有與液體制劑有關(guān)的有益的快速吸收特性。
本發(fā)明所允許的高濃度的溶液由于許多原因而是有利的。首先，濃溶液的包裝成本比稀溶液更低并且更易于運(yùn)輸和處理。其次，因?yàn)槠淇梢砸匀魏嗡璧南♂尪葋磉M(jìn)行給藥，所以濃溶液具有給藥靈活性。第三，濃藥物溶液，尤其是當(dāng)被包封時(shí)，不需要消耗對(duì)于許多患者人群而言感到不舒服的大體積的液體。
在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種止痛方法，該方法包括給需要止痛的個(gè)體口服施用緩解疼痛有效量的本發(fā)明的選擇性COX-2抑制藥組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種治療和/或預(yù)防頭痛或偏頭痛的方法，該方法包括給需要該類治療或預(yù)防的個(gè)體口服施用本發(fā)明的選擇性COX-2抑制藥組合物和血管調(diào)節(jié)劑，例如甲基黃嘌呤，其中所說的選擇性COX-2抑制藥和血管調(diào)節(jié)劑是以有效緩解疼痛的總的和相對(duì)量給藥的。該選擇性COX-2抑制藥和血管調(diào)節(jié)劑可以作為不同的組合物或單一組合物的組分的形式給藥。所述包含(a)按照本文描述的方法配制的選擇性COX-2抑制藥和(b)血管調(diào)節(jié)劑的單一組合物是本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案。目前優(yōu)選的甲基黃嘌呤是咖啡因。
在下文中，本發(fā)明的其它特征將逐漸變得顯而易見并且將逐漸將其指出。
本發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明的新型藥物組合物包含一種或多種可口服傳遞的劑量單位。這里的術(shù)語“可口服傳遞”指的是適于口服給藥。這里的術(shù)語“口服給藥”包括通過將治療劑或其組合物放置到個(gè)體的嘴里而將治療劑或其組合物傳遞給個(gè)體的任何形式，不管是不是對(duì)該治療劑或組合物進(jìn)行吞咽。因此，“口服給藥”包括頰給藥和舌下給藥以及食管給藥。治療劑的吸收可以發(fā)生在包括嘴、食管、胃、十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸在內(nèi)的胃腸道的任何部分。這里的術(shù)語“劑量單位”指的是藥物組合物的一部分，其包含適于單次口服給藥以提供治療作用的量的治療劑。單個(gè)劑量單位或多個(gè)(最多約4個(gè))小的劑量單位一般可以提供足夠量的治療劑從而產(chǎn)生所需的作用。
水溶性低的藥物各劑量單位或多個(gè)小的劑量單位包含治療和/或預(yù)防有效總量的低水溶性的藥物。這里的“低水溶性的藥物”或“水溶性差的藥物”指的是在37℃下測量時(shí)在水中的溶解度不高于約10mg/ml，優(yōu)選不高于約1mg/ml的藥物。認(rèn)為本發(fā)明的組合物對(duì)于在37℃下測量時(shí)在水中的溶解度不高于約0.1mg/ml的藥物而言尤其有利。
可以根據(jù)許多標(biāo)準(zhǔn)藥物參考書中的描述來容易地對(duì)許多藥物在水中的溶解度進(jìn)行測量，所說的參考書例如The Merck Index，第11版，1989(Merck & Co.，Inc.出版，Rahway，NJ)；United States Pharmacopoeia，第24版(USP 24)，2000；The Extra Pharmacopoeia，第29版，1989(Pharmaceutical Press出版，倫敦)；和Physicians Desk Reference(PDR)，2001版(Medical Economics Co.出版，Montvale，NJ)，各參考資料在這里分別被引入作為參考。
例如，這里所定義的各水溶性低的藥物包括在USP 24，第2254-2298頁中被歸類為“微溶”、“極微溶”、“基本上不溶”和“不溶”的這些藥物；和如USP 24，第2299-2304頁中所列的被歸類為溶解1g藥物需要100ml或更多水的這些藥物。
水溶性低的適宜藥物的例證非限制性地包括選自下面類別的藥物墮胎藥、ACE抑制劑、α-和β-腎上腺素能激動(dòng)劑、α-和β-腎上腺素能阻滯劑、腎上腺皮質(zhì)抑制劑、促腎上腺皮質(zhì)激素、戒酒藥、醛糖還原酶抑制劑、醛固酮拮抗劑、同化劑、止痛劑(包括麻醉性和非-麻醉性止痛劑)、雄激素、血管緊張素II受體拮抗劑、減食欲藥、抗酸劑、驅(qū)腸蟲藥、抗痤瘡藥、抗過敏藥、抗脫發(fā)劑、抗阿米巴藥、抗雄激素藥、抗心絞痛藥、抗心律失常藥、抗動(dòng)脈硬化藥、抗關(guān)節(jié)炎/抗風(fēng)濕藥(包括選擇性COX-2抑制劑)、止喘藥、抗菌劑、抗菌劑助劑、抗膽堿能藥、抗凝劑、抗驚厥劑、抗抑郁劑、抗糖尿病藥、止瀉劑、制尿劑、解毒劑、抗運(yùn)動(dòng)障礙藥、抗?jié)裾钏帯⒅雇聞?、抗雌激素藥、抗纖維化藥、排氣劑、抗真菌劑、治療青光眼的藥、促性腺激素藥、抗痛風(fēng)藥、抗組胺劑、抗活動(dòng)過度藥、抗高脂蛋白血癥藥、抗高磷酸血癥藥(antihyperphosphatemics)、抗高血壓藥、抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥、抗低血壓藥、抗甲狀腺功能減退藥、抗炎藥、抗瘧藥、抗躁狂藥、抗高鐵血紅蛋白癥藥、抗偏頭痛藥、抗毒蕈堿藥、抗分支桿菌藥、抗腫瘤劑和助劑、抗嗜中性白血球減少癥藥、抗骨質(zhì)疏松藥、抗佩吉特病藥、抗震顫麻痹藥、抗嗜鉻細(xì)胞瘤藥、抗肺結(jié)核藥、抗前列腺肥大藥、抗原生動(dòng)物劑、止癢劑、治療牛皮癬的藥、抗精神病藥、退熱劑、抗立克次體藥、抗皮脂溢藥、防腐劑/消毒劑、解痙劑、抗梅毒藥(antisyphylitics)、抗血小板增多藥、抗血栓形成藥、鎮(zhèn)咳藥、抗?jié)兯?、預(yù)防尿石形成藥、抗蛇毒素、抗病毒劑、抗焦慮藥、芳香酶抑制劑、收斂劑、苯并二氮雜拮抗劑、骨吸收抑制劑、心搏徐緩劑、緩激肽拮抗劑、支氣管擴(kuò)張藥、鈣通道阻滯劑、鈣調(diào)節(jié)劑、碳酸酐酶抑制劑、強(qiáng)心劑、CCK拮抗劑、螯合劑、膽石溶解劑、利膽劑、膽堿能藥、膽堿酯酶抑制劑、膽堿酯酶激活劑、CNS興奮劑、避孕藥、清創(chuàng)劑、減充血?jiǎng)?、脫色素?depigmentors)、皰疹樣皮炎抑制劑、助消化劑、利尿劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、多巴胺受體拮抗劑、殺外寄生蟲藥、催吐藥、腦啡肽酶抑制劑、酶、酶輔助因子、雌激素、祛痰劑、纖維蛋白原受體拮抗劑、氟化物添加物、胃和胰腺分泌興奮劑、胃細(xì)胞保護(hù)劑、胃質(zhì)子泵抑制劑、胃液分泌抑制劑、促進(jìn)胃運(yùn)動(dòng)的藥、糖皮質(zhì)激素、α-糖苷酶抑制劑、刺激性腺的物質(zhì)、生長激素抑制劑、生長激素釋放因子、生長興奮劑、補(bǔ)血藥、造血?jiǎng)⑷苎獎(jiǎng)?、止血?jiǎng)?、肝素拮抗劑、肝酶誘導(dǎo)劑、肝保護(hù)劑、組胺H2受體拮抗劑、HIV蛋白酶抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、胰島素敏化劑、離子交換樹脂、角質(zhì)層分離劑、催乳激素、輕瀉藥/瀉藥、白三烯拮抗劑、LH-RH激動(dòng)劑、抗脂肪肝藥、5-脂肪氧合酶抑制劑、紅斑狼瘡抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、鹽皮質(zhì)激素、縮瞳劑、單胺氧化酶抑制劑、粘液溶解劑、肌松藥、散瞳藥、麻醉劑拮抗劑、神經(jīng)保護(hù)劑、益智藥、卵巢激素、催產(chǎn)劑、胃蛋白酶抑制劑、色素沉著劑、血漿容量擴(kuò)充劑、鉀通道活化劑/開放劑、孕激素、催乳素抑制劑、前列腺素、蛋白酶抑制劑、放射性藥物、5α-還原酶抑制劑、呼吸興奮劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、鎮(zhèn)靜劑/安眠藥、serenics、血清素去甲腎上腺素再吸收抑制劑、血清素受體激動(dòng)劑、血清素受體拮抗劑、血清素吸收抑制劑、促生長素抑制素類似物、溶血栓劑、血栓烷A2受體拮抗劑、甲狀腺激素、促甲狀腺激素、抗分娩藥、拓?fù)洚悩?gòu)酶I和II抑制劑、排尿酸藥、包括血管擴(kuò)張藥和血管收縮藥在內(nèi)的血管調(diào)節(jié)劑、血管保護(hù)劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、以及它們的組合。
水溶性低的適宜藥物的非限制性的例子包括，例如，醋磺己脲、乙酰水楊酸、阿氯芬酸、別嘌呤醇、阿托品、芐噻嗪、卡洛芬、塞來考昔、利眠寧、氯丙嗪、可樂定、可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、地拉考昔、雙醋瑞因、雙氯芬酸、地爾硫卓、雌二醇、依托度酸、依托泊苷、艾托考昔、芬布芬、芬氯酸、fenprofen、芬替酸、氟比洛芬、灰黃霉素、氟哌啶醇、布洛芬、消炎痛、吲哚洛芬、酮洛芬、勞拉西泮、醋酸甲羥孕酮、甲地孕酮、甲氧沙林、甲基潑尼松、嗎啡、硫酸嗎啡、萘普生、尼麥角林、硝苯地平、niflumic、奧沙普秦、奧沙西泮、羥布宗、紫杉醇、苯茚二酮、苯巴比妥、吡羅昔康、吡洛芬、潑尼松龍、潑尼松、普魯卡因、孕酮、乙胺嘧啶、羅非考昔、磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺異噁唑、舒林酸、舒洛芬、替馬西泮、噻洛芬酸、噻氯咪索、tolmetic、伐地考昔，等等。
可以根據(jù)已知的藥學(xué)原理對(duì)混入到本發(fā)明劑型中的藥物的量進(jìn)行選擇。尤其是考慮使用治療有效量的藥物。這里所用的術(shù)語“治療和/或預(yù)防有效量”指的是足以引起需要或所需的治療和/或預(yù)防響應(yīng)的藥物的量。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物是低水溶性的選擇性COX-2抑制藥。可以使用任何現(xiàn)有技術(shù)中已知的該類選擇性COX-2抑制藥。本發(fā)明的組合物對(duì)于式(VII)的化合物而言尤其有用 其中A是選自部分不飽和或不飽和的雜環(huán)基和部分不飽和或不飽和的碳環(huán)的取代基，優(yōu)選是選自吡唑基、呋喃酮基、異噁唑基、吡啶基、環(huán)戊烯酮基和噠嗪酮基的雜環(huán)基；X是O、S或CH2；n是0或1；R1是至少一個(gè)選自雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基的取代基，并且任選地在可取代的位置上被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺?；Ⅺu素、烷氧基和烷硫基的基團(tuán)所取代；R2是甲基、氨基或氨基羰基烷基；
R3是一個(gè)或多個(gè)選自H、鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、雜環(huán)氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環(huán)烷基、芳基、鹵代烷基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、?；?、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、氨基磺?；⑼榛被酋；?、N-芳基氨基磺?；?、芳基磺?；蚇-烷基-N-芳基氨基磺酰基的基團(tuán)，R3可任選地在可被取代的位置上被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺酰基、鹵素、烷氧基和烷硫基的取代基所取代；且R4選自H和鹵素。
本發(fā)明的組合物尤其可用于式(VIII)的選擇性COX-2抑制藥或其異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、可藥用的鹽或前體藥物 其中R5是甲基或氨基，R6是氫或C1-4烷基或烷氧基，X′是N或其中R7是氫或鹵素的CR7，且Y和Z獨(dú)立地是定義任選地在一個(gè)或多個(gè)位置上被氧代、鹵素、甲基或鹵代甲基所取代的五-至六-元環(huán)的毗連原子的碳或氮原子。該五-至六-元環(huán)優(yōu)選是在最多一個(gè)位置上被取代的環(huán)戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、異噁唑和吡啶環(huán)。
例如，本發(fā)明的組合物適用于塞來考昔、地拉考昔、伐地考昔、羅非考昔、艾托考昔、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-環(huán)戊烯-1-酮和2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(2H)-噠嗪酮。
本發(fā)明的組合物還可用于式(IX)的化合物以及其可藥用的鹽 其中X″是O、S或N-低級(jí)烷基；R8是低級(jí)鹵代烷基；R9是氫或鹵素；R10是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵代烷氧基、低級(jí)芳烷基羰基、低級(jí)二烷基氨基磺?；?、低級(jí)烷基氨基磺酰基、低級(jí)芳烷基氨基磺酰基、低級(jí)雜芳烷基氨基磺?；?-或6-元含氮的雜環(huán)磺?；?；且R11和R12獨(dú)立地是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或芳基。
一種特別有用的式(IX)的化合物是(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
例如在本發(fā)明的方法和組合物中可以使用塞來考昔、地拉考昔、伐地考昔、羅非考昔、艾托考昔、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-環(huán)戊烯-1-酮、(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸和2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(2H)-噠嗪酮，特別是塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔和艾托考昔，尤其是塞來考昔和伐地考昔。
本文中特別是用塞來考昔作為例子對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明，應(yīng)當(dāng)清楚的是，如果需要，可以用任何其它水溶性低的選擇性COX-2抑制藥來全部或部分替代這里所述組合物中的塞來考昔。例如，本發(fā)明的組合物適于單獨(dú)或與塞來考昔聯(lián)用的伐地考昔制劑。
在藥物是塞來考昔的情況中，該組合物一般每劑量單位包含約10mg至約1000mg治療和/或預(yù)防有效總量的塞來考昔。在藥物是除塞來考昔之外的選擇性COX-2抑制藥的情況中，每劑量單位的藥物量是相當(dāng)于約10mg至約1000mg塞來考昔的治療當(dāng)量。
應(yīng)當(dāng)清楚的是，對(duì)于個(gè)體而言，藥物的治療和/或預(yù)防有效量特別是取決于個(gè)體的體重。這里在涉及可以將治療劑或其組合物進(jìn)行給藥時(shí)所說的“個(gè)體”包括任何性別和任何年齡的人類患者，并且還包括任何非人的動(dòng)物，特別是家畜或?qū)櫸?，例如貓、狗或馬。
例如，在個(gè)體是兒童或小動(dòng)物(例如，狗)的情況中，例如，在約10mg至約1000mg的優(yōu)選范圍中相對(duì)較低的塞來考昔量就可能是治療有效的。在個(gè)體是成人或大動(dòng)物(例如，馬)的情況中，治療效力可能需要包含相對(duì)較大量塞來考昔的劑量單位。對(duì)于成年人而言，本發(fā)明組合物中每劑量單位中塞來考昔的治療有效量一般為約10mg至約400mg。每劑量單位尤其優(yōu)選的塞來考昔的量為約100mg至約200mg，例如約100mg或約200mg。
對(duì)于其它選擇性COX-2抑制藥而言，每劑量單位的藥物量可以在已知該類藥物是治療有效的范圍內(nèi)。每劑量單位的量優(yōu)選地是能提供上面所表明的劑量范圍內(nèi)的塞來考昔的等價(jià)治療的范圍。
本發(fā)明組合物的形式本發(fā)明的組合物優(yōu)選是可以被包封或不被包封成離散的制品的濃溶液的形式。如果被包封，優(yōu)選單個(gè)所述制品或多個(gè)(最多約10個(gè)，更優(yōu)選不超過約4個(gè))小的所述制品足以提供日劑量?；蛘撸景l(fā)明的組合物是濃的可飲用的液體形式。這里所用的短語“可飲用的液體”指的是可以被口服給藥并以液體形式被吞咽并且可以由其可測量地取出單一劑量單位的未被包封的基本均勻的可流動(dòng)的物質(zhì)，如溶液或溶液/混懸液。在涉及包含多種組分的藥物組合物時(shí)所用的術(shù)語“基本均勻的”指的是所說的組分被充分混合，從而使得各組分不以離散層的形式存在并且在組合物內(nèi)不會(huì)形成濃度梯度。
可以對(duì)特定的劑量單位進(jìn)行選擇以提供用來獲得所指定的日劑量所需的給藥頻率。例如，可以通過一天兩次使用一個(gè)200mg的劑量單位，或者兩個(gè)100mg的劑量單位來提供400mg的日劑量。被給藥的組合物的量和用于治療疾病或病癥的劑量方案將取決于許多因素，包括個(gè)體的年齡、體重、性別和醫(yī)療情況、疾病或病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、給藥的途徑和頻率、以及所選擇的特定藥物，因此可以在很寬的范圍內(nèi)變化。但是，認(rèn)為對(duì)于大多數(shù)目的而言，一天一次或一天兩次的給藥方案可以提供所需的療效。
本發(fā)明的組合物包含水溶性低的藥物，所說藥物的至少一部分是在適用于口服給藥的溶劑液體中的溶解或增溶溶解的形式。
溶劑液體包含至少一種可藥用的溶劑、至少一種可藥用的脂肪酸和至少一種可藥用的有機(jī)胺，并任選地包含一種或多種另外的組分，包括可藥用的賦形劑。術(shù)語“賦形劑”在這里指的是本身不是治療劑，被用作用于將治療劑傳遞給個(gè)體的的載體或基質(zhì)或被添加到藥物組合物中以改善該組合物的處理、存儲(chǔ)、崩解、分散、溶解、釋放或感官性質(zhì)或使得該組合物的劑量單位可以形成離散制品如適于口服給藥的膠囊或可以促進(jìn)該組合物形成所說的離散制品的任何物質(zhì)。例如，賦形劑非限制性地包括稀釋劑、崩解劑、分散劑、接合劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑、結(jié)晶抑制劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、被加入用來掩蓋或中和令人不愉快的味道或顏色的物質(zhì)、矯味劑、染料、香料、防腐劑、和被加入用來改善所說組合物的外觀的物質(zhì)。
該類可任選加入的組分在物理和化學(xué)上應(yīng)當(dāng)與該組合物的其它成分可相容并且對(duì)接受者無害。重要的是，上面所列的一些類別的賦形劑彼此重疊。通過選擇適宜的溶劑液體組分和對(duì)于所需治療而言有效的藥物劑量，本發(fā)明的組合物適于通過任何適宜的口服途徑來進(jìn)行給藥。因此，溶劑液體中所用的組分本身可以是固體、半固體、液體或其組合。
本發(fā)明可飲用的組合物可以是例如，溶液、溶液/混懸液、酏劑、糖漿或任何其它適于口服給藥的液體形式。該類組合物還可以包含選自例如乳化劑和助懸劑、甜味劑和矯味劑、表面活性劑和輔助表面活性劑的賦形劑。
或者，如下面所詳細(xì)描述的那樣，本發(fā)明的組合物可以被制備成離散的單位劑量制品的形式，例如，具有例如包含明膠和/或纖維素聚合物如HPMC的壁的膠囊，各膠囊包含在溶劑液體中含有預(yù)定量藥物的液體組合物。在與胃液進(jìn)行接觸時(shí)，位于膠囊中的液體組合物通過壁的破裂而被釋放出來。膠囊壁破裂的特定機(jī)理并不重要，并且可以包括如侵蝕、降解、溶解等機(jī)理。
本發(fā)明的組合物可以用任何包括將藥物與溶劑液體的組分放到一起的步驟的適宜制藥方法來進(jìn)行制備。本發(fā)明的塞來考昔組合物一般是通過將塞來考昔與溶劑液體均勻緊密地混合來進(jìn)行制備的，所說的混合方式使得塞來考昔的至少一部分，優(yōu)選基本全部溶解或增溶溶解于所說的溶劑液體中；然后，如果需要的話，將所得的溶液或溶液/混懸液包封于例如硬或軟膠囊中。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是包含基本完全溶解于包含至少一種溶劑、至少一種脂肪酸和至少一種有機(jī)胺的可藥用溶劑液體中的治療有效量的低水溶性藥物例如塞來考昔或伐地考昔的組合物。在這一實(shí)施方案中，基本不存在固體顆粒形式的藥物部分。這種實(shí)施方案的組合物可以被制備成可飲用的或離散的劑型(例如，被包封的)形式。該類組合物任選地還包含如下面進(jìn)行了更充分描述的結(jié)晶抑制劑，該結(jié)晶抑制劑存在于所說的溶劑液體中和/或作為膠囊壁的組分。這種實(shí)施方案的濃溶液優(yōu)選具有占該組合物約10％至約75％，更優(yōu)選約20％至約75％重量的藥物濃度。
溶劑優(yōu)選的溶劑是二醇或二醇醚。適宜的二醇醚包括那些符合式(X)的物質(zhì)R1-O-((CH2)mO)n-R2(X)其中R1和R2獨(dú)立地是氫或C1-6烷基、C1-6鏈烯基、苯基或芐基，但是R1和R2中至多一個(gè)是氫；m是2至約5的整數(shù)；n是1至約20的整數(shù)。優(yōu)選地，R1和R2中的一個(gè)是C1-4烷基并且另一個(gè)是氫或C1-4烷基；更優(yōu)選地，R1和R2中的至少一個(gè)是甲基或乙基。m優(yōu)選是2。n優(yōu)選是1至約4的整數(shù)，更優(yōu)選是2。
用作本發(fā)明組合物中的溶劑的二醇醚一般具有約75至約1000，優(yōu)選約75至約500，并且更優(yōu)選約100至約300的分子量。重要的是，本發(fā)明組合物中所用的二醇醚必需是可藥用的并且必需符合這里所描述的所有其它條件。
可用于本發(fā)明組合物中的二醇醚的非限制性的實(shí)例包括乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇二乙醚、乙二醇單丁基醚、乙二醇二丁基醚、乙二醇單苯基醚、乙二醇單芐基醚、乙二醇丁基苯基醚、乙二醇萜品基醚、二甘醇單甲醚、二甘醇二甲醚、二甘醇單乙醚、二甘醇二乙醚、二甘醇二乙烯醚、乙二醇單丁基醚、二甘醇二丁基醚、二甘醇單異丁基醚、三甘醇二甲醚、三甘醇單乙醚、三甘醇單丁基醚、四甘醇二甲醚及其混合物。參見例如Flick(1998)Industrial Solvents Handbook，第5版，Noyes Data Corporation，Westwood，NJ。特別適宜的二醇醚溶劑是二甘醇單乙醚，其在現(xiàn)有技術(shù)中有時(shí)被稱為DGME或乙氧基二甘醇。其可以以例如Gattefossé公司的TranscutolTM的商標(biāo)獲得。
適于作為本發(fā)明組合物中的二醇包括丙二醇、1，3-丁二醇和聚乙二醇。目前優(yōu)選的溶劑是聚乙二醇(PEG)。
可以使用任何可藥用的PEG。該P(yáng)EG優(yōu)選地具有約100至約10,000，并且更優(yōu)選約100至約1,000的平均分子量。該P(yáng)EG還更優(yōu)選地是液體等級(jí)的。在本發(fā)明的溶劑液體中可以使用的PEG的非限制性的實(shí)例包括PEG-200、PEG-350、PEG-400、PEG-540和PEG-600。參見例如Flick(1998)，前面引用的書，第392頁。目前優(yōu)選的PEG具有約375至約450的平均分子量，例如PEG-400。
PEG如PEG-400具有作為用于水溶性差的藥物的溶劑所需的性質(zhì)。在塞來考昔的情況中，例如，可以將藥物以十分高的濃度溶解或增溶溶解于PEG-400中，從而確保了可以在體積很小的溶劑液體中配制治療有效劑量。這一點(diǎn)在對(duì)所得溶液進(jìn)行包封的情況中尤其重要，因?yàn)榭梢灾苽浒委熡行┝康摹⑵浯笮∫子谕萄实哪z囊，即使是對(duì)于需要相對(duì)較高的劑量來產(chǎn)生效果的藥物如塞來考昔。重要的是，如果需要的話，可以用乙醇、水、和在下面被定義為助溶劑的其它賦形劑作為本發(fā)明組合物中的溶劑。在本發(fā)明的組合物中通常存在總量為約5％至約95％，優(yōu)選約10％至約90％并且更優(yōu)選為約15％至約85％重量的一種或多種溶劑。但是，單獨(dú)使用一種溶劑時(shí)，既使使用十分良好的溶劑如PEG時(shí)也不足以提供細(xì)自乳化的制劑。根據(jù)本發(fā)明，正如下面更充分描述的那樣，脂肪酸和胺，優(yōu)選有機(jī)胺的組合出人意料地有效解決了提供水溶性差藥物的細(xì)自乳化液體制劑的問題。因此，在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該溶劑液體包含用于所說的至少一種脂肪酸的可藥用的溶劑和用于所說的至少一種有機(jī)胺的可藥用的溶劑。術(shù)語“用于至少一種有機(jī)酸的可藥用的溶劑”指的是能溶解相應(yīng)量的脂肪酸的溶劑，優(yōu)選地是可以在室溫下在適度攪拌的情況下溶解相應(yīng)量的脂肪酸的溶劑。術(shù)語“用于所說的至少一種有機(jī)胺的可藥用的溶劑”指的是能溶解相應(yīng)量的有機(jī)胺的溶劑，優(yōu)選地是可以在室溫下在適度攪拌的情況下溶解相應(yīng)量有機(jī)胺的溶劑。根據(jù)通常的經(jīng)驗(yàn)，技術(shù)人員將易于確定用于脂肪酸和有機(jī)胺的可藥用的溶劑。在一些情況中，該溶劑可以是對(duì)于有機(jī)胺和脂肪酸而言都可以接受的溶劑，而在其它情況中，可以使用一種以上的溶劑。
脂肪酸和有機(jī)胺我們發(fā)現(xiàn)在水溶性差的藥物的溶液或溶液/混懸液組合物中包含脂肪酸和有機(jī)胺的組合可以使得該組合物在SGF中細(xì)自乳化。因此，本發(fā)明的組合物包含至少一種可藥用的脂肪酸和至少一種可藥用的胺，優(yōu)選有機(jī)胺(在這里也被稱為“脂肪酸/有機(jī)胺對(duì)”)。不受任何理論的束縛，認(rèn)為當(dāng)以適宜的總的和相對(duì)量存在于溶劑液體中時(shí)，在該組合物與水性介質(zhì)如SGF接觸時(shí)脂肪酸/有機(jī)胺對(duì)可以促進(jìn)荷電小乳滴的形成。
可以例如根據(jù)試驗(yàn)I來測定一種組合物在SGF中是否是本文中所定義的“細(xì)自乳化”的組合物。
試驗(yàn)IA.將400μl試驗(yàn)組合物的等分試樣放置到包含20ml SGF帶有側(cè)管的螺旋帽容器中(在整個(gè)試驗(yàn)期間被維持在37℃下)從而形成一種試驗(yàn)液體。
B.用軌道震動(dòng)器將該試驗(yàn)液體在75rpm下輕輕攪拌2分鐘以進(jìn)行乳化。
C.用移液管通過側(cè)管取出5-50μl試驗(yàn)液體的等分試樣并將其從該移液管中排放到樣品容器中。
D.以1ml/分鐘的速率在1分鐘內(nèi)用泵(例如，RH0CKC-LF型，F(xiàn)luidMetering Inc.，Syosset，NY)將試驗(yàn)液體從樣品容器中泵出并通過一個(gè)組合散射/遮光(obscuration)傳感器(例如，LE400-0.5，ParticleSizing Systems，Santa Barbara，CA)。
E.用銷售商的軟件(例如，1.59版)通過光散射對(duì)粒度(即直徑)為0.5至1μm的乳劑顆粒進(jìn)行計(jì)數(shù)并通過遮光度對(duì)粒度為1μm以上的乳劑顆粒進(jìn)行計(jì)數(shù)。
F.用乳劑微粒的數(shù)目(即未加權(quán)的)或體積(即加權(quán)的)對(duì)微粒直徑作圖。
G.考慮所有的稀釋物，對(duì)圖進(jìn)行積分以對(duì)存在于試驗(yàn)液體中的足夠大的可以被檢測器檢測到的乳劑微粒的總數(shù)或體積進(jìn)行評(píng)估。
H.如果試驗(yàn)I顯示約25％或更大體積的乳劑微粒具有1μm或更小直徑，則認(rèn)為試驗(yàn)組合物可細(xì)自乳化。
優(yōu)選的脂肪酸具有飽和或不飽和的C6-24碳鏈。適宜脂肪酸的非限制性實(shí)例包括油酸、辛酸(octanoic acid)、己酸、辛酸(caprylic acid)、癸酸、桐酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、二十烷酸、反油酸、亞油酸、亞麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。油酸是尤其優(yōu)選的脂肪酸。
優(yōu)選的有機(jī)胺有具有一或兩個(gè)胺基團(tuán)的C2-8碳鏈。有機(jī)胺更優(yōu)選地可以選自C2-8烷基胺、亞烷基二胺、烷醇胺、烷基烷醇胺、乙二醇醚胺和芳基胺。適宜有機(jī)胺的非限制性實(shí)例包括單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基氨基乙醇、氨丁三醇等等。
特別優(yōu)選的有機(jī)胺是叔胺，例如三乙醇胺和二甲基氨基乙醇。
對(duì)脂肪酸/有機(jī)胺對(duì)(對(duì)于各組分的類型和量而言)進(jìn)行選擇，從而使得當(dāng)用本發(fā)明的組合物進(jìn)行試驗(yàn)I時(shí)，所計(jì)數(shù)乳劑微粒的至少約50％，更優(yōu)選至少約75％體積具有約1μm或更小的直徑。尤其優(yōu)選的是，所計(jì)數(shù)乳劑微粒的相當(dāng)大部分，更優(yōu)選至少約75％，更優(yōu)選至少約85％，并且最優(yōu)選至少約90％體積具有約0.5μm或更低的直徑。
脂肪酸與有機(jī)胺中胺基團(tuán)的摩爾比優(yōu)選為約5∶1至約1∶100，更優(yōu)選為約3∶1至約1∶50，并且還更優(yōu)選為約2∶1至約1∶10，例如約1∶1。如果存在的話，脂肪酸和有機(jī)胺優(yōu)選共同占該組合物的約1％至約50％，更優(yōu)選約2％至約30％，并且還更優(yōu)選約5％至約15％重量。
在不受理論束縛的情況下，認(rèn)為本發(fā)明細(xì)自乳化的溶液組合物，特別是具有上述脂肪酸/有機(jī)胺對(duì)的組合物將提供在胃腸道可被迅速吸收形式的藥物。
其它賦形劑除溶劑和結(jié)晶抑制劑外，本發(fā)明的組合物還任選地包含可藥用的賦形劑。例如，在溶液組合物的情況中，該類賦形劑可以包括助溶劑、甜味劑、抗氧劑、防腐劑、分散劑、乳化劑等等。通過對(duì)賦形劑進(jìn)行選擇和組合，可以提供在藥物濃度、溶解、分散、乳化、功效、味道、患者順從性和其它性質(zhì)方面具有改善的行為的組合物。
本發(fā)明的組合物，特別是溶液組合物，可任選地包含一種或多種可藥用的助溶劑。適宜助溶劑的實(shí)例非限制性地包括另外的二醇類物質(zhì)、醇類物質(zhì)，例如乙醇和-正-丁醇；油酸和亞油酸甘油三酯，例如豆油；辛酸/癸酸甘油三酯，例如Huls的MiglyolTM812；辛酸/癸酸甘油單酯和甘油二酯，例如Abitec的CapmulTMMCM；聚氧乙烯辛酸/癸酸甘油酯如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸甘油單酯和甘油二酯，例如Gattefossé的LabrasolTM；丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯；聚氧乙烯(35)蓖麻油，例如BASF的CremophorTMEL；聚氧乙烯甘油三油酸酯，例如Goldschmidt的TagatTMTO；脂肪酸的低級(jí)烷基酯，例如丁酸乙酯、辛酸乙酯和油酸乙酯；和水。
在本發(fā)明的溶液組合物中，既使當(dāng)細(xì)乳化時(shí)，在與胃腸道的水性環(huán)境進(jìn)行接觸時(shí)，藥物也可能以固體，一般以結(jié)晶、微粒形式沉淀和聚結(jié)。該類沉淀和/或結(jié)晶可以對(duì)可以通過將藥物以溶解形式進(jìn)行給藥所獲得的任何快速起效益處產(chǎn)生不利影響，這是因?yàn)橐呀?jīng)恢復(fù)到結(jié)晶形式的藥物在吸收前必需經(jīng)歷溶解過程。
因此，優(yōu)選的組合物還包含結(jié)晶抑制劑，其在這里也被稱為降低濁度的聚合物。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)位于基本非水性溶劑中的藥物溶液與SGF接觸時(shí)，某些聚合物可以大大抑制水溶性差的藥物的沉淀和/或結(jié)晶。因此，本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含一種降低濁度的聚合物。該聚合物可以是纖維素類或非纖維素類聚合物，并且優(yōu)選基本是水溶性的。
應(yīng)當(dāng)清楚的是，某些聚合物在抑制所選擇的水溶性差的藥物的沉淀和/或結(jié)晶方面比其它聚合物更有效，并且不是所有的聚合物都可以抑制這里所述的每一種水溶性差的藥物的沉淀和/或結(jié)晶。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以容易地決定是否可以用特定的聚合物作為本發(fā)明特定的水溶性差的藥物的結(jié)晶抑制劑，例如可以根據(jù)試驗(yàn)II來決定。
試驗(yàn)IIA.將適宜量的藥物溶解于溶劑(例如，乙醇、二甲基亞砜或，在藥物是酸或堿的情況中，可以溶解于水中)中以得到一種藥物的濃溶液。
B.將一定體積的水或具有固定pH的緩沖液放在第一個(gè)容器中并將其保持在室溫下。
C.將該濃藥物溶液的等分試樣加入到該第一個(gè)容器的內(nèi)含物中，從而得到具有所需的目標(biāo)藥物濃度的第一種樣品溶液。所選擇的藥物濃度應(yīng)當(dāng)是可以產(chǎn)生大量沉淀并且因此比沒有該類沉淀的飽和溶液的表觀吸收度(即，濁度)更高的該類濃度。
D.選擇試驗(yàn)聚合物，并且將該聚合物在第二個(gè)容器中以足以形成0.25-2％w/w聚合物溶液的量溶解于水或具有固定pH的緩沖溶液(在組成、pH和體積方面與步驟C中所用的相同)中。
E.為了形成第二種樣品溶液，將步驟A中所制備的濃藥物溶液的等分試樣加入到位于第二個(gè)容器中的聚合物溶液中，從而形成具有與第一種樣品溶液的最終藥物濃度相等的藥物濃度的樣品溶液。
F.在兩種樣品溶液都制備完成后60分鐘，用波長為650nm的光來對(duì)各樣品溶液的表觀吸收度(即，濁度)進(jìn)行測量；G.如果第二種樣品溶液的濁度低于第一種樣品溶液的濁度，則認(rèn)為試驗(yàn)聚合物是“降低濁度的聚合物”并且可作為所試驗(yàn)藥物的結(jié)晶抑制劑。
進(jìn)行試驗(yàn)II的技術(shù)人員將易于通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)在上面所提供的聚合物濃度范圍內(nèi)找到對(duì)于試驗(yàn)而言適宜的聚合物濃度。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所選擇的聚合物濃度是當(dāng)進(jìn)行試驗(yàn)II時(shí)，第二種樣品溶液的表觀吸收度不高于第一種樣品溶液表觀吸收度的約50％的該類濃度。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物含有包含至少一種纖維素類聚合物的結(jié)晶抑制劑。優(yōu)選的纖維素類聚合物選自HPMC、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素。所說的至少一種纖維素類聚合物更優(yōu)選地選自具有至少一部分可以被甲氧基和/或羥基丙氧基所取代的可被取代的羥基的纖維素類聚合物。所說的至少一種纖維素類物質(zhì)還更優(yōu)選地是HPMC。
用作本發(fā)明結(jié)晶抑制劑的HPMC的2％水溶液優(yōu)選地具有約100至約20,000cP的粘度。HPMC在位于纖維素骨架上的可以被取代的羥基上被甲氧基和羥基丙氧基取代的程度可以不同。隨著羥基丙氧基取代基的增加，所得的HPMC在性質(zhì)上變得更親水。優(yōu)選使用具有約15％至約35％，更優(yōu)選約19％至約30％，并且最優(yōu)選約19％至約24％甲氧基取代度，并具有約3％至約15％，更優(yōu)選約4％至約12％，并且最優(yōu)選約7％至約12％羥基丙氧基取代度的HPMC。
在性質(zhì)上相對(duì)親水的適宜的HPMC例如可以以Dow Chemical Co.的MethocelTM和Shin-Etsu Chemical Co.的MetoloseTM的商標(biāo)名獲得。
目前優(yōu)選的HPMC是例如具有2208型取代的物質(zhì)，其表示約19％至約24％甲氧基取代和約7％至約12％羥基丙氧基取代，并且其2％水溶液的標(biāo)稱粘度為約4000cP。
令人吃驚地是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)結(jié)晶抑制劑并不是該溶劑液體的必需組分。結(jié)晶抑制劑如HPMC可以任選地是一種在其中包封了本發(fā)明的溶液組合物的膠囊壁的組分。在一個(gè)實(shí)施方案中，在溶劑液體中基本沒有HPMC或其它結(jié)晶抑制劑存在，而是在膠囊壁中包含HPMC。該膠囊壁甚至可以主要由HPMC組成。
如果存在的話，該結(jié)晶抑制劑優(yōu)選地以足以基本抑制組合物在SGF中被稀釋時(shí)藥物的結(jié)晶和/或沉淀的總量存在。這里所說的足以“基本抑制藥物的結(jié)晶和/或沉淀”的量指的是足以預(yù)防、減緩、抑制或延遲藥物從溶液中的沉淀或足以預(yù)防、減緩、抑制或延遲得自溶解藥物微粒的結(jié)晶藥物微粒的形成。對(duì)于實(shí)際應(yīng)用而言，可以根據(jù)試驗(yàn)III來確定給定的試驗(yàn)組合物中的結(jié)晶抑制劑的量是否足以基本抑制藥物的結(jié)晶和/或沉淀，還可以用其來確定一種特定的聚合物組分是否可以用作本發(fā)明特定組合物中的結(jié)晶抑制劑。
試驗(yàn)IIIA.將一定體積的未包封或被包封形式的具有聚合物組分的試驗(yàn)組合物放在一定體積的SGF中從而形成一種具有每100ml SGF約1g至約2g組合物的固定比例的混合物。
B.將該混合物維持在約37℃的恒定溫度下，并用II型槳(USP 24)以75rpm的速率將其攪拌4小時(shí)。
C.在攪拌至少約15分鐘后但是在攪拌約4小時(shí)前的一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，取出該混合物的等分試樣并過濾，例如用使用0.8μmVersaporTM膜的無菌AcrodiscTM注射器濾器進(jìn)行過濾。
D.將濾液收集到一個(gè)容器中。
E.用高效液相色譜(HPLC)對(duì)濾液中的藥物濃度進(jìn)行測定。
F.用與試驗(yàn)組合物基本相似，只是缺乏聚合物組分的比較組合物同樣地重復(fù)進(jìn)行該試驗(yàn)。在試驗(yàn)組合物中的聚合物組分存在于溶劑液體中的情況中，在比較組合物中用聚乙二醇溶劑來替代該組分。在試驗(yàn)組合物中的聚合物組分存在于膠囊壁的情況中，在比較組合物中用明膠來替代該組分。
G.如果得自試驗(yàn)組合物的濾液中的藥物濃度比得自比較組合物的濾液中的藥物濃度高，則認(rèn)為試驗(yàn)組合物中所存在的聚合物組分基本可以抑制藥物在SGF中的結(jié)晶和/或沉淀。
當(dāng)存在于溶劑液體中時(shí)，結(jié)晶抑制劑如HPMC的總量一般為該溶劑液體的約1％至約20％，優(yōu)選約1至約15％，并且最優(yōu)選約1％至約10％重量。一般而言，組合物中的藥物濃度越高，提供抑制結(jié)晶作用所需的纖維素類聚合物量就越大。如果存在的話，結(jié)晶抑制劑和藥物的存在比例為約1∶100至約1∶1，優(yōu)選約1∶50至約1∶1并且更優(yōu)選約1∶25至約1∶1重量。
當(dāng)將某些水溶性差的藥物制備成位于PEG中的溶解或增溶溶解形式時(shí)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在存儲(chǔ)期間可能產(chǎn)生雜質(zhì)。例如，在位于PEG-400中的塞來考昔溶液組合物的情況中，追溯到雜質(zhì)不是由于塞來考昔與PEG-400本身的反應(yīng)產(chǎn)生的，而是由于與PEG-400的分解產(chǎn)物的反應(yīng)而產(chǎn)生的。在不受到理論束縛的情況下，認(rèn)為與塞來考昔反應(yīng)的分解產(chǎn)物是氧化乙烯。該反應(yīng)的產(chǎn)物包括加成化合物。具有氨基磺酰基官能團(tuán)的任何藥物化合物都可能以相似的方式與聚乙二醇分解產(chǎn)物反應(yīng)。
可以通過在該溶劑液體中包含一種清除自由基的抗氧劑來克服該類藥物，或者事實(shí)上是任何可以與聚乙二醇或其分解產(chǎn)物反應(yīng)形成加成化合物的藥物在聚乙二醇溶劑中的化學(xué)不穩(wěn)定性問題。
因此，本發(fā)明的組合物還任選地包含至少一種可藥用的清除自由基的抗氧劑。清除自由基的抗氧劑與“非清除自由基的抗氧劑”，即，一種不具備清除自由基能力的抗氧劑是相對(duì)的。適宜的清除自由基的抗氧劑的非限制性實(shí)例包括α-生育酚(維生素E)、抗壞血酸(維生素C)以及其鹽，包括抗壞血酸鈉和抗壞血酸棕櫚酸酯、丁化羥基茴香醚(BHA)、丁化羥基甲苯(BHT)、富馬酸及其鹽、次磷酸、蘋果酸、沒食子酸烷基酯，例如沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯和沒食子酸月桂酯、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和偏亞硫酸氫鈉。優(yōu)選的清除自由基的抗氧劑是沒食子酸烷基酯、維生素E、BHA和BHT。更優(yōu)選至少一種清除自由基的抗氧劑是沒食子酸丙酯。
一種或多種清除自由基的抗氧劑任選地以足以大大降低加成化合物形成的總量存在于本發(fā)明的組合物中，其存在總量一般為該組合物的約0.01％至約5％，優(yōu)選約0.01％至約2.5％，并且更優(yōu)選約0.01％至約1％重量。
本發(fā)明的組合物任選地包含一種或多種可藥用的甜味劑。適宜甜味劑的非限制性實(shí)例包括甘露醇、丙二醇、糖精鈉、丁磺氨鉀、紐甜(neotame)和阿司帕坦。作為供替代的選擇或者另外的，可以使用粘性甜味劑如山梨醇溶液、糖漿(蔗糖溶液)或高果糖谷物糖漿，并且除甜味作用外，其還可用于增加粘度和延緩沉降。使用甜味劑在本發(fā)明的可飲用的組合物中尤其有利，這是因?yàn)樵谕萄手皞€(gè)體可以對(duì)這些物質(zhì)進(jìn)行品嘗。被包封的組合物一般不與嘴里的味覺器官反應(yīng)，并且一般不需要使用甜味劑。
除清除自由基的抗氧劑外，本發(fā)明的組合物還任選地包含一種或多種可藥用的防腐劑。適宜防腐劑的非限制性實(shí)例包括苯扎氯銨、芐索氯銨、芐醇、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、硫汞撒等等。
本發(fā)明的組合物任選地包含一種或多種可藥用的潤濕劑?？梢杂帽砻婊钚詣⒂H水性聚合物和某些粘土作為潤濕劑來幫助疏水性藥物如塞來考昔進(jìn)行溶解和/或分散。適宜表面活性劑的非限制性實(shí)例包括苯扎氯銨、芐索氯銨、氯化十六烷基吡啶、磺基丁二酸二辛鈉、壬基酚聚氧乙烯(9)醚、壬基酚聚氧乙烯(10)醚、辛基酚聚氧乙烯(9)醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸甘油單酯和甘油二酯(例如，Gattefossé的LabrasolTM)、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(20)十六十八烷基醚、聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(10)油醚、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80(例如，ICI的TweenTM80)、丙二醇月桂酸酯(例如，Gattefossé的LauroglycolTM)、月桂基硫酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、泰洛沙泊以及其混合物。
此外，本發(fā)明的組合物還任選地包含一種或多種可藥用的緩沖劑、矯味劑、著色劑、穩(wěn)定劑和/或增稠劑。可以用緩沖劑來控制制劑的pH，從而可以對(duì)藥物的溶解度進(jìn)行調(diào)整。矯味劑可以通過使該組合物更適口來增強(qiáng)患者的順從性，在可飲用的組合物的情況中特別如此，并且可以用著色劑來提供更有美感和/或有特色的外觀。適宜著色劑的非限制性實(shí)例包括D&C Red No.33、FD & C Red No.3、FD & C Red No.40、D & C Yellow No.10和C Yellow No.6。
溶液/混懸液組合物在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)其中所存在的特定組分，溶劑液體適于將藥物的第一部分維持在溶液中以提供一種治療有效的快速起效的劑量，同時(shí)還將藥物的第二部分維持在不溶解但是混懸的形式。該混懸的部分一般提供了釋放較不迅速的藥物，從而可以延長治療作用的持續(xù)時(shí)間，但是該類延長的持續(xù)時(shí)間并不是本發(fā)明實(shí)施方案的需要。
因此，根據(jù)這種實(shí)施方案，提供了一種包含治療有效量的一部分溶解和一部分分散于可藥用溶劑液體中的水溶性差的藥物的組合物，所說的可藥用溶劑液體包含至少一種溶劑、至少一種脂肪酸和至少一種有機(jī)胺。在這一實(shí)施方案中，藥物的一部分位于溶液中并且一部分位于混懸液中。該組合物還包含上述的結(jié)晶抑制劑，該結(jié)晶抑制劑存在于溶劑液體中和/或作為膠囊壁的一種組分。
優(yōu)選對(duì)溶劑液體的組分進(jìn)行選擇從而使得所說藥物的至少約15％重量在該溶劑液體中是溶解或增溶溶解的形式。一種改變?nèi)軇┮后w以增加位于混懸液而不是溶液中的水溶性差的藥物的量的方法是加入其量足以使藥物在溶劑液體中的溶解度產(chǎn)生所需降低的水。
根據(jù)所施用藥物的適應(yīng)癥所需的快速起效和緩釋作用的相對(duì)重要性，溶解和混懸藥物的相對(duì)比例可以發(fā)生很大變化。例如，對(duì)于急性疼痛適應(yīng)癥而言，約50％的藥物可以位于溶液中，并且約50％的藥物可以以微粒的形式分散?；蛘撸瑢?duì)于需要治療作用持續(xù)時(shí)間更長的適應(yīng)癥而言，例如約20％的藥物可以位于溶液中，而約80％的藥物可以以微粒形式進(jìn)行分散。
可以用機(jī)械方法來產(chǎn)生微粒形式的藥物，例如可以通過碾磨或研磨得形式來產(chǎn)生，或者可以通過從溶液中沉淀來產(chǎn)生。由該類方法直接形成的微粒在這里被稱為“原始粒子”，并且其可以聚結(jié)形成繼發(fā)的聚集微粒。除非在上下文中特別說明，否則這里所用的術(shù)語“粒度”指的是原始粒子最大尺度方向上的大小。據(jù)信粒度是影響塞來考昔和其它水溶性低的藥物的臨床效果的重要參數(shù)。
可以將粒度表達(dá)為具有比給定的參考直徑小的直徑的全部微粒的百分比。例如，一種有用的參數(shù)是“D90粒度”。根據(jù)定義，對(duì)于一批D90粒度為60μm的藥物而言，90％體積的微粒具有小于60μm的直徑。對(duì)于實(shí)際操作而言，D90的測定一般適宜地是根據(jù)90％重量而不是體積來進(jìn)行的。
這種實(shí)施方案的組合物優(yōu)選具有微粒在其最長尺度上的D90為約0.5μm至約200μm，優(yōu)選約0.5μm至約75μm，并且更優(yōu)選約0.5μm至約25μm的混懸藥物粒度分布。例如，在藥物是塞來考昔的情況中，本發(fā)明這一實(shí)施方案中粒度的降低一般會(huì)改善藥物的生物利用度。此外，或者作為供替代的選擇，本發(fā)明組合物中混懸的塞來考昔微粒優(yōu)選具有小于約10μm，更優(yōu)選約0.1μm至約10μm，并且最優(yōu)選約0.5μm至約5μm，例如約1μm的平均粒度。
這種實(shí)施方案的組合物可以任選地包含另外的賦形劑如上述的結(jié)晶抑制劑、分散劑、助溶劑、甜味劑、防腐劑、乳化劑等等。此外，這種實(shí)施方案的組合物可以被制備成可飲用的或離散劑型。
此外，在需要混懸藥物微粒的情況中，例如在溶液/混懸液組合物中，某些賦形劑如助懸劑、增稠劑和絮凝劑可能特別有用。通過對(duì)賦形劑進(jìn)行選擇和組合，溶液/混懸液組合物在藥物濃度、物理穩(wěn)定性、功效、香味和患者總體順從性方面可表現(xiàn)出改善的行為。
本發(fā)明的溶液/混懸液組合物任選地包含一種或多種可藥用的助懸劑。助懸劑用來增加粘度和延緩沉積。助懸劑有多種類型，包括纖維素衍生物、粘土、天然樹膠、合成樹膠和各種各樣的物質(zhì)?？捎糜诒景l(fā)明組合物中的助懸劑的非限制性實(shí)例包括阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、單硬脂酸鋁、漂白土、皂土、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、角叉菜膠、卡波姆，例如卡波姆910、糊精、乙基甲基纖維素、明膠、瓜爾膠、HPMC、甲基纖維素、乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、高嶺土、硅酸鎂鋁、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉加微晶纖維素、粉狀纖維素、硅膠、膠體二氧化硅、豆角膠、果膠、藻酸鈉、丙二醇藻酸酯、羅望籽果膠、黃蓍膠、黃原膠、聚維酮、維格姆(veegum)、甘草甜素、預(yù)膠化淀粉、羥乙酸淀粉鈉以及其混合物。
在某些情況中，希望在本發(fā)明的溶液/混懸液組合物中使用絮凝劑。絮凝劑使得微?？梢员舜怂缮⒌鼐奂蛐跄B接在一起，并且包括表面活性劑、親水性聚合物、粘土和電解質(zhì)。適宜絮凝劑的非限制性實(shí)例包括月桂基硫酸鈉、多庫脂鈉、苯扎氯銨、氯化十六烷基吡啶鎓、聚山梨醇酯80、脫水山梨醇單月桂酸酯、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、黃蓍膠、甲基纖維素、PEG、硅酸鎂鋁、漂白土、皂土、磷酸二氫鉀、氯化鋁、氯化鈉以及其混合物。
離散的劑型已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對(duì)快速起效制劑的需要可以令人吃驚地通過包含被包封成離散的劑量單位制品形式的本發(fā)明的溶液或溶液/混懸液的制劑得到很好的滿足。因此，本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種溶液或溶液/混懸液形式的濃組合物，其中所說的組合物被制備成一個(gè)或多個(gè)離散的劑量單位，例如軟或硬膠囊。
可以使用任何適宜的包封材料，例如明膠或HPMC。如上文所述的那樣，因?yàn)樵谠摻M合物與胃腸液體進(jìn)行接觸時(shí)可以作為結(jié)晶抑制劑，所以降低濁度的聚合物可能是用于膠囊壁的有利材料。如果該聚合物是(a)分散或與任何其它膠囊壁組分混合在一起，(b)唯一的膠囊壁組分，或(c)以位于膠囊壁外部或內(nèi)部的包衣的形式存在，則聚合物組分如HPMC如這里所述的這樣“存在于膠囊壁中”或是“膠囊壁組分”。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，上文所述的具有甲氧基和/或羥基丙氧基取代的纖維素類聚合物，優(yōu)選HPMC以占該壁約5％至幾乎100％，優(yōu)選約15％至幾乎100％重量的總量存在于膠囊壁中。除一種或多種該類纖維聚合物外，適宜的膠囊壁還可以包含任何現(xiàn)有技術(shù)中使用的另外的組分如明膠、淀粉、角叉菜膠、藻酸鈉、增塑劑、氯化鉀、著色劑等等。這里的適宜的膠囊可以具有硬或軟的壁。
結(jié)晶抑制劑優(yōu)選地以在該組合物在SGF中溶解、稀釋和/或降解時(shí)足以基本抑制藥物的結(jié)晶和/或沉淀的總量存在于所說的壁中。對(duì)于實(shí)際操作而言，可以根據(jù)試驗(yàn)IV來確定存在于給定的試驗(yàn)組合物中的結(jié)晶抑制劑的量是否足以基本抑制藥物的結(jié)晶和/或沉淀，還可以用其來確定當(dāng)存在于本發(fā)明特定組合物的膠囊壁中時(shí)一種特定的聚合物組分是否可用作結(jié)晶抑制劑。
試驗(yàn)IVA.將一定體積的本發(fā)明如上所述的溶液或溶液/混懸液包封在包含試驗(yàn)聚合物的膠囊中從而形成一種試驗(yàn)組合物，并將其放置在一定體積的SGF中來形成一種具有每100ml SGF約1g至約2g所說組合物的固定比例的混合物。
B.將該混合物維持在約37℃的恒定溫度下，并將其用II型槳(USP24)以75rpm的速率攪拌4小時(shí)。
C.在攪拌至少約15分鐘之后但是在約4小時(shí)前的一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，對(duì)該混合物進(jìn)行等分試樣的取樣并對(duì)其進(jìn)行過濾，例如，用使用0.8μm VersaporTM膜的無菌AcrodiscTM注射器濾器進(jìn)行過濾。
D.將濾液收集到一個(gè)容器中。
E.用高效液相色譜法(HPLC)對(duì)濾液中的藥物濃度進(jìn)行測定。
F.用與步驟A中所用的溶液或溶液/混懸液基本相似，只是被包封在不包含結(jié)晶抑制劑(即不包含聚合物或，如果存在聚合物的話，其是不抑制結(jié)晶和/或沉淀的聚合物如明膠)的膠囊中的比較組合物同樣地重復(fù)進(jìn)行該試驗(yàn)。在包封比較組合物的膠囊中用明膠替代所說的聚合物組分。
G.如果得自試驗(yàn)組合物的濾液中的藥物濃度高于得自比較組合物的濾液中的藥物濃度，則認(rèn)為存在于試驗(yàn)組合物的膠囊壁中的聚合物組分是以足以抑制藥物在SGF中的結(jié)晶和/或沉淀的量存在的。
在抑制結(jié)晶的纖維素類聚合物以膠囊壁組分的形式存在的情況中，其中所包含的溶液或溶液/混懸液還可以任選地包含另外量的該類纖維素類聚合物。
優(yōu)選地，每天一至約六個(gè)，更優(yōu)選一至約四個(gè)，且還更優(yōu)選一或兩個(gè)該類離散劑量單位可以提供治療有效劑量的藥物。
這種實(shí)施方案的組合物優(yōu)選地被制備成各離散的劑量單位包含約0.3ml至約1.5ml，更優(yōu)選約0.3ml至約1ml，例如約0.8ml或約0.9ml的溶液或溶液/混懸液。
可以用現(xiàn)有技術(shù)中任何已知的方法將濃溶液或溶液/混懸液進(jìn)行包封，所說的方法包括平板法、真空法或旋轉(zhuǎn)沖模法?？梢詤⒁姡?，Ansel等人(1995)，藥物劑型和藥物傳遞系統(tǒng)(Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems)，第6版.，Williams & Wilkins，Baltimore，MD，第176-182頁。根據(jù)旋轉(zhuǎn)沖模法，用旋轉(zhuǎn)沖模機(jī)將從高位槽中流出的液體包封材料例如明膠形成兩條連續(xù)的帶狀物并用成對(duì)的旋轉(zhuǎn)沖模將其帶到一起。同時(shí)，在該沖模形成該條狀物的小袋的同時(shí)將所計(jì)量的填充材料注射到兩條帶狀物之間。然后，通過壓力和加熱將這些包含填充物的包封材料的小袋進(jìn)行密封，然后將膠囊從機(jī)器中拋出。
可以將軟膠囊制備成不同的形狀，其中包括圓形、橢圓形、長橢圓形、和管形等。此外，通過使用兩種不同顏色的條狀物制備兩種色調(diào)的膠囊。
包含HPMC的膠囊在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，并且可以通過，例如非限制性地根據(jù)下面所列專利和公開物中所公開的方法來進(jìn)行制備、密封和/或包衣，各公開物在這里各自被引入作為參考。
US 4,250,997，Bodenmann等人。
US 5,264,223，Yamamoto等人。
US 5,756,123，Yamamoto等人。
國際專利申請(qǐng)WO 96/05812。
國際專利申請(qǐng)WO 97/35537。
國際專利申請(qǐng)WO 00/18377。
國際專利申請(qǐng)WO 00/27367。
國際專利申請(qǐng)WO 00/28976。
國際專利申請(qǐng)WO 01/03676。
歐洲專利申請(qǐng)EP 0211 079。
歐洲專利申請(qǐng)EP 0 919 228。
歐洲專利申請(qǐng)EP 1 029 539。
適宜的包含HMPC的膠囊的非限制性實(shí)例包括Bioprogress的XGelTM膠囊和Shionogi的QualicapsTM。
可飲用的劑型本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是濃溶液或濃溶液/混懸液形式的濃組合物，其可以直接飲用或用惰性稀釋劑和/或其它載體進(jìn)行稀釋和飲用；不管是不是被稀釋，本發(fā)明的該類組合物在這里被稱為“可飲用的組合物”?？娠嬘玫慕M合物可以用包括將水溶性低的藥物，例如塞來考昔和溶劑液體的組分放到一起的步驟的任何適宜的制藥方法來進(jìn)行制備。因?yàn)樵谶@一實(shí)施方案中沒有膠囊壁，所以如果需要包含結(jié)晶抑制劑的話，其必需存在于溶劑液體中。在藥物是塞來考昔的情況中，這一實(shí)施方案的組合物優(yōu)選包含約40mg/ml至約750mg/ml，更優(yōu)選約50mg/ml至約500mg/ml，還更優(yōu)選約50mg/ml至約350mg/ml，并且最優(yōu)選約100mg/ml至約300mg/ml，例如約200mg/ml塞來考昔。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所提供的本發(fā)明的溶液或溶液/混懸液需要被稀釋來提供一種適于直接飲用給藥的稀釋物。在這一實(shí)施方案中，將治療有效劑量的本發(fā)明的溶液或溶液/混懸液加入到約1ml至約20ml的惰性液體中。優(yōu)選將本發(fā)明的溶液或溶液/混懸液加入到約2ml至約15ml，并且更優(yōu)選約5ml至約10ml惰性液體中。這里所用的術(shù)語“惰性液體”指的是可藥用的，優(yōu)選適口的液體載體。該類載體一般是水性的。其實(shí)例包括水、果汁、碳酸飲料等等。
制備本發(fā)明組合物的方法可以根據(jù)任何適宜的混合方法來制備本發(fā)明的組合物。例如，該類組合物可以通過在加熱(例如，約50℃至約60℃)的情況下將至少一種可藥用的胺，優(yōu)選有機(jī)胺在第一個(gè)容器中溶解于一種溶劑(例如，水)中從而形成一種熱混合物來進(jìn)行制備。在該熱混合物中，有機(jī)胺與溶劑的重量比優(yōu)選為約1∶5至約5∶1并且更優(yōu)選為約1∶2至約2∶1，例如約1∶1。在第二個(gè)容器中，將至少一種可藥用的脂肪酸、任何另外的溶劑(例如，用于所說的脂肪酸和/或用于水溶性低的藥物的溶劑)、至少一種可藥用的固體、溶解和/或增溶溶解形式的水溶性低的藥物、和任何其它所需的賦形劑一起進(jìn)行混合，從而形成第二種混合物。將該熱混合物和第二種混合物混合到一起。在不受理論束縛的情況下，所說的熱混合物必需被維持在升高的溫度下直至將其與第二種混合物進(jìn)行混合以防止有機(jī)胺從溶液中沉淀和/或結(jié)晶出來。不固守特定的理論，還認(rèn)為如果有機(jī)胺在與第二種混合物混合之前沉淀出來，則不會(huì)形成適宜的脂肪酸/有機(jī)胺對(duì)并且最后的制劑在模擬的胃液中細(xì)自乳化的能力較差。
不幸地是，當(dāng)大規(guī)模進(jìn)行時(shí)，例如以工業(yè)規(guī)模進(jìn)行時(shí)，例如在希望或需要將該熱混合物通過大管子進(jìn)行轉(zhuǎn)移以進(jìn)行進(jìn)一步加工的情況中，用熱將有機(jī)胺維持為溶液狀態(tài)很昂貴并且效率很低。在該類情況中，該轉(zhuǎn)移管將必需被內(nèi)部加熱和/或使用熱夾套以防止有機(jī)胺的結(jié)晶。該類加熱很昂貴、效率低，并且可能對(duì)該制劑中的其它成分有害。
我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一種制備本發(fā)明組合物的方法，其對(duì)于大規(guī)模制備而言特別有利，并且可以在不需要對(duì)該有機(jī)胺混合物進(jìn)行連續(xù)和昂貴的加熱的情況下克服有機(jī)胺沉淀的問題。這種實(shí)施方案的方法包括的步驟有(a)提供至少一種可藥用的脂肪酸和至少一種可藥用的胺，優(yōu)選有機(jī)胺；(b)提供用于所說的至少一種脂肪酸的可藥用的溶劑和用于所說的至少一種有機(jī)胺的可藥用的溶劑；(c)將至少一種脂肪酸、用于所說的至少一種脂肪酸和用于所說的至少一種有機(jī)胺的溶劑一起進(jìn)行混合，從而形成一種其中所說的脂肪酸基本完全溶解的預(yù)混合物；(d)將該預(yù)混合物與至少一種有機(jī)胺進(jìn)行混合，從而形成一種其中所說的有機(jī)胺基本完全溶解的混合物；和(e)將該混合物與固體、溶解和/或增溶溶解形式的水溶性低的藥物一起進(jìn)行混合，從而形成一種藥物組合物。優(yōu)選地，在將藥物與步驟(d)的混合物進(jìn)行混合之前該水溶性低的藥物是溶解和/或增溶溶解形式的。例如，在用于步驟(e)之前，可以用一種或多種溶劑來對(duì)藥物進(jìn)行增溶。
步驟(c)優(yōu)選在步驟(d)之前進(jìn)行；但是，如果需要的話，步驟(c)和步驟(d)可以同時(shí)進(jìn)行。上下文中的術(shù)語“混合”指的是在攪拌的情況下，例如在用磁力攪拌棒進(jìn)行攪拌的情況下將兩種或多種組分添加到一起。如果需要的話，可以在該方法的任何步驟中進(jìn)行加熱，例如用來促進(jìn)脂肪酸和有機(jī)胺的溶解。例如，步驟(c)和(d)可以在約40℃至約60℃，并且更優(yōu)選在約45℃至約55℃的溫度下進(jìn)行。
但是，根據(jù)這一實(shí)施方案的方法，在脂肪酸和有機(jī)胺成為溶液后，不需要靠加熱來維持該類溶液，因?yàn)榈米圆襟E(d)的混合物在室溫下是物理穩(wěn)定的。因此，步驟(e)優(yōu)選是在約15℃至約30℃的溫度下，并且更優(yōu)選是在約20℃至約25℃的溫度下進(jìn)行的。
優(yōu)選地，對(duì)這一實(shí)施方案中所用的溶劑進(jìn)行選擇，從而使其(就類型和量而言)不僅適于獨(dú)立和/或共同溶解和/或增溶溶解所說的脂肪酸和有機(jī)胺，而且還可以溶解在進(jìn)行該方法期間可能會(huì)形成的任何其它將要形成的沉淀。
我們現(xiàn)在令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，這一實(shí)施方案的方法產(chǎn)生了一種既使當(dāng)被維持在室溫下時(shí)在物理學(xué)上也是穩(wěn)定(即，有機(jī)胺或其它組分基本不會(huì)出現(xiàn)沉淀或結(jié)晶)的得自步驟(d)的混合物。如上所示的那樣，這種令人吃驚的優(yōu)點(diǎn)使得這一實(shí)施方案的方法對(duì)大規(guī)模制備而言特別有用，例如在通過一根管子將大體積的該類混合物進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)來用于隨后與其它所需組分進(jìn)行混合的情況中。
在這一實(shí)施方案的特別優(yōu)選的方法中，在至少一種可藥用的有機(jī)胺是氨丁三醇的情況中，用于至少一種有機(jī)胺的可藥用的溶劑是水；在其中至少一種脂肪酸是油酸的情況中，用于至少一種脂肪酸的可藥用的溶劑是乙醇。
包含選擇性COX-2抑制藥的組合物的實(shí)用性在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物含有一種包含氨基磺酰基的水溶性低的選擇性COX-2抑制藥。這一實(shí)施方案的組合物可用于治療和預(yù)防由COX-2介導(dǎo)的許多病癥，非限制性地包括特征為炎癥、疼痛和/或發(fā)熱的病癥。該類組合物尤其可用作抗炎劑，例如用于治療關(guān)節(jié)炎，其另外的益處是其有害的副作用顯著低于相對(duì)COX-1而言對(duì)COX-2缺乏選擇性的常規(guī)非甾體抗炎藥(NSAID)的組合物。具體地講，與常規(guī)NSAID的組合物相比，該類組合物的胃腸毒性和胃腸刺激性(包括上部胃腸潰瘍和出血)的可能性降低、腎副作用(例如導(dǎo)致液體潴留和高血壓加重的腎功能降低)的可能性降低、對(duì)出血時(shí)間的影響(包括抑制血小板功能)減小，并且在阿司匹林敏感型哮喘個(gè)體中誘導(dǎo)哮喘發(fā)作的能力降低。因此，包含選擇性COX-2抑制藥的本發(fā)明的組合物尤其可以在對(duì)該類NSAID有禁忌的情況中用作常規(guī)NSAID的替代品，例如可用于患消化性潰瘍、胃炎、局限性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、憩室炎的患者，或有胃腸損害復(fù)發(fā)史的患者；患有胃腸出血、包括貧血如低凝血酶原血癥、血友病或其它出血問題在內(nèi)的凝血病癥的患者；腎疾病的患者；或者手術(shù)前的患者或服用了抗凝劑的患者。
該類組合物可用于治療各種關(guān)節(jié)炎病癥，非限制性地包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和幼年型關(guān)節(jié)炎。
該類組合物還可用于治療哮喘、支氣管炎、經(jīng)期痙攣、未足月產(chǎn)、腱炎、滑囊炎、變應(yīng)性神經(jīng)炎、巨細(xì)胞病毒感染、包括HIV-誘導(dǎo)的編程性細(xì)胞死亡在內(nèi)的編程性細(xì)胞死亡、腰痛、包括肝炎在內(nèi)的肝疾病、與皮膚有關(guān)的情況如牛皮癬、濕疹、痤瘡、燒傷、皮炎和包括曬傷在內(nèi)的紫外線損害、和包括眼睛手術(shù)如白內(nèi)障手術(shù)或曲光手術(shù)在內(nèi)的手術(shù)后炎癥。
該類組合物可用于治療胃腸情況如炎性腸疾病、克羅恩氏病、胃炎、應(yīng)激性腸綜合征和潰瘍性結(jié)腸炎。
該類組合物可用于治療諸如偏頭痛性頭痛、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈外膜炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金氏病、硬化病(sclerodoma)、風(fēng)濕熱、I型糖尿病、包括重癥肌無力在內(nèi)的神經(jīng)肌肉連接疾病、包括多發(fā)性硬化在內(nèi)的白質(zhì)疾病、肉樣瘤病、腎病綜合征、貝切特氏綜合征、多肌炎、齒齦炎、腎炎、超敏性、包括腦水腫在內(nèi)的在損傷后發(fā)生的腫脹、心肌局部缺血等等疾病中的炎癥。
該類組合物可用于治療眼睛疾病，如視網(wǎng)膜炎、結(jié)膜炎、視網(wǎng)膜病、葡萄膜炎、眼睛畏光和眼部組織的急性損傷。
該類組合物可用于治療肺部炎癥，如與病毒感染和囊性纖維化有關(guān)的炎癥，并且可用于骨吸收如與骨質(zhì)疏松有關(guān)的骨吸收。
該類組合物可用于治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，如包括阿耳茨海默氏病在內(nèi)的皮層癡呆、神經(jīng)變性和由中風(fēng)、局部缺血和創(chuàng)傷導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。這里上下文中的術(shù)語“治療”包括對(duì)癡呆的部分或全部抑制，所說的癡呆包括阿耳茨海默氏病、血管性癡呆、多發(fā)性梗塞性癡呆、早老性癡呆、酒精中毒性癡呆和老年癡呆。
該類組合物可用于治療變應(yīng)性鼻炎、呼吸窘迫綜合征、內(nèi)毒素休克綜合征和肝疾病。
該類組合物可用于治療疼痛，非限制性地包括手術(shù)后疼痛、牙痛、肌肉痛和由癌癥導(dǎo)致的疼痛。例如，該類組合物可用于緩解各種情況中的疼痛、發(fā)熱和炎癥，包括風(fēng)濕熱、流感和包括普通感冒在內(nèi)的其它病毒感染、腰部和頸部疼痛、痛經(jīng)、頭痛、牙痛、扭傷和勞損、肌炎、神經(jīng)痛、滑膜炎、包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的關(guān)節(jié)炎、變性性關(guān)節(jié)疾病(骨關(guān)節(jié)炎)、痛風(fēng)和強(qiáng)直性脊椎炎、滑囊炎、燒傷以及外科手術(shù)和牙齒操作后的創(chuàng)傷。
該類組合物可用于治療和預(yù)防涉及炎癥的心血管疾病，包括血管疾病、冠狀動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈瘤、血管排斥、動(dòng)脈硬化、包括心臟移植物動(dòng)脈粥樣硬化在內(nèi)的動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、栓塞、中風(fēng)、包括靜脈血栓形成在內(nèi)的血栓形成、包括不穩(wěn)定心絞痛在內(nèi)的心絞痛、冠狀動(dòng)脈斑塊炎、包括醫(yī)原體誘導(dǎo)的炎癥在內(nèi)的細(xì)菌誘導(dǎo)的炎癥、病毒誘導(dǎo)的炎癥和與手術(shù)操作如與包括冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)在內(nèi)的血管移植術(shù)、包括血管成形術(shù)在內(nèi)的血管再造操作、放入支架、動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)或涉及動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)管的其它侵入性操作有關(guān)的炎癥。
該類組合物可用于治療個(gè)體的涉及血管形成的病癥，例如可用于抑制腫瘤血管形成。該類組合物可用于治療瘤形成，包括轉(zhuǎn)移瘤；眼科病癥如角膜移植排斥、包括損傷或感染后的新血管形成在內(nèi)的眼睛新血管形成、視網(wǎng)膜新血管形成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、晶狀體后纖維組織形成和新生血管性青光眼；潰瘍性疾病如胃潰瘍；非惡性的病理學(xué)情況如血管瘤，包括嬰兒血管瘤、鼻咽的血管纖維瘤和骨的無血管性壞死；和女性生殖系統(tǒng)的病癥如子宮內(nèi)膜異位。
該類組合物可用于預(yù)防和治療良性和惡性腫瘤和瘤形成，包括癌，如結(jié)腸直腸癌、腦癌、骨癌、得自上皮細(xì)胞的瘤形成(上皮細(xì)胞癌)如基底細(xì)胞癌、腺癌、胃腸癌如唇癌、口癌、食管癌、小腸癌、胃癌、結(jié)腸癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌如鱗狀細(xì)胞和基底細(xì)胞癌、前列腺癌、腎細(xì)胞癌、和影響整個(gè)身體的上皮細(xì)胞的其它已知癌癥。本發(fā)明的組合物特別適用的瘤形成是胃腸癌、巴雷特食管、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌、肺癌、乳癌和皮膚癌。該類組合物還可用于治療進(jìn)行放療時(shí)發(fā)生的纖維化。該類組合物可用于治療患有腺瘤性疾病的個(gè)體，包括那些患有家族性腺瘤息肉病(FAP)的患者。此外，該類組合物還可用于預(yù)防有患FAP風(fēng)險(xiǎn)的患者形成息肉。
該類組合物可以通過抑制收縮性前列腺素類物質(zhì)的合成來抑制前列腺素類物質(zhì)誘導(dǎo)的平滑肌收縮，因此，其可用于治療痛經(jīng)、早產(chǎn)、哮喘和涉及嗜曙紅細(xì)胞的病癥。其還可用于降低骨損失，特別是絕經(jīng)后婦女的骨損失(即，治療骨質(zhì)疏松)，并且可用于治療青光眼。
因?yàn)楸景l(fā)明的組合物可以表現(xiàn)出快速起效的療效，所以與現(xiàn)有技術(shù)中用于治療COX-2介導(dǎo)的急性病癥的制劑相比，這些組合物特別有利，尤其是對(duì)于緩解疼痛，例如包括瘺管性頭痛(sinus headache)和偏頭痛在內(nèi)的疼痛而言更是如此。
本發(fā)明組合物的優(yōu)選應(yīng)用是用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，用于一般的疼痛控制(特別是口部手術(shù)后的疼痛、全身手術(shù)后的疼痛、整形手術(shù)后的疼痛和骨關(guān)節(jié)炎的急性突發(fā))，用于預(yù)防和治療頭痛和偏頭痛，用于治療阿耳茨海默氏病和用于結(jié)腸癌的化學(xué)預(yù)防。
對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的治療而言，可以用本發(fā)明的該類組合物提供約50mg至約1000mg，優(yōu)選約100mg至約600mg，更優(yōu)選約150mg至約500mg，還更優(yōu)選約175mg至約400mg，例如約200mg的塞來考昔日劑量。當(dāng)以本發(fā)明的組合物給藥時(shí)，約0.7至約13mg/kg體重，優(yōu)選約1.3至約8mg/kg體重，更優(yōu)選約2至約6.7mg/kg體重，并且還更優(yōu)選約2.3至約5.3mg/kg體重，例如約2.7mg/kg體重的塞來考昔日劑量通常是適宜的。該日劑量可以以每天一至約四個(gè)劑量來進(jìn)行給藥，優(yōu)選以每天一個(gè)或兩個(gè)劑量來進(jìn)行。
對(duì)于阿耳茨海默氏病或癌癥的治療而言，可以用本發(fā)明的該類組合物提供約50mg至約1000mg，優(yōu)選約100mg至約800mg，更優(yōu)選約150mg至約600mg，并且還更優(yōu)選約175mg至約400mg，例如約400mg的塞來考昔日劑量。當(dāng)以本發(fā)明的組合物進(jìn)行給藥時(shí)，約0.7至約13mg/kg體重，優(yōu)選約1.3至約10.7mg/kg體重，更優(yōu)選約2至約8mg/kg體重，并且還更優(yōu)選約2.3至約5.3mg/kg體重，例如約5.3mg/kg體重的日劑量通常是適宜的。該日劑量可以以每天一至約四個(gè)劑量來進(jìn)行給藥，優(yōu)選以每天一至兩個(gè)劑量來進(jìn)行。
對(duì)于治療和預(yù)防頭痛和偏頭痛的一般和特定的疼痛控制而言，可以用本發(fā)明的該類組合物提供約50mg至約1000mg，優(yōu)選約100mg至約600mg，更優(yōu)選約150mg至約500mg，并且還更優(yōu)選約175mg至約400mg，例如約200mg的塞來考昔日劑量。當(dāng)以本發(fā)明的組合物進(jìn)行給藥時(shí)，約0.7至約13mg/kg體重，優(yōu)選約1.3至約8mg/kg體重，更優(yōu)選約2至約6.7mg/kg體重，并且還更優(yōu)選約2.3至約5.3mg/kg體重，例如約2.7mg/kg體重的塞來考昔日劑量通常是適宜的。該日劑量可以以每天一至約四個(gè)劑量來進(jìn)行給藥。優(yōu)選一天四次地用一個(gè)50mg的劑量單位來進(jìn)行給藥、一天兩次地用一個(gè)100mg的劑量單位或兩個(gè)50mg的劑量單位來進(jìn)行給藥或一天一次地用一個(gè)200mg的劑量單位、兩個(gè)100mg的劑量單位或四個(gè)50mg的劑量單位來進(jìn)行給藥的給藥速率。
對(duì)于除塞來考昔之外的選擇性COX-2抑制藥而言，可以參考上面所列舉的專利文獻(xiàn)來選擇適宜的劑量。
除用于人的治療外，本發(fā)明的組合物還可用于寵物、奇異動(dòng)物、畜牧動(dòng)物等等，特別是哺乳動(dòng)物的獸醫(yī)治療。更具體地講，本發(fā)明的組合物可用于治療馬、狗和貓的COX-2介導(dǎo)的病癥。
本發(fā)明的這一實(shí)施方案還涉及一種治療適于用COX-2抑制藥進(jìn)行治療的疾病或病癥的方法，該方法包括給有需要的個(gè)體口服施用本發(fā)明的組合物。用于預(yù)防、緩解或改善該疾病或病癥的劑量方案優(yōu)選相當(dāng)于一天一次或一天兩次的治療，但是可以根據(jù)許多因素進(jìn)行變化。這些因素包括個(gè)體的類型、年齡、體重、性別、飲食和醫(yī)學(xué)情況以及病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。因此，實(shí)際使用的劑量方案可以在廣泛的范圍內(nèi)變化，因此，其可以偏離上述的優(yōu)選劑量方案。
可以用上面所示的劑量方案來開始最初的治療。根據(jù)需要，治療通常持續(xù)幾周至幾個(gè)月或幾年直至疾病或病癥已經(jīng)被控制或消除。可以用現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的任何方法來對(duì)用本發(fā)明組合物進(jìn)行治療的個(gè)體進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測以確定治療的效力。對(duì)得自該類檢測的數(shù)據(jù)進(jìn)行的連續(xù)分析使得可以在治療期間對(duì)治療方案進(jìn)行修改，從而將得在任何時(shí)間點(diǎn)都可以用最佳的有效量進(jìn)行給藥，并且從而可以確定治療的持續(xù)時(shí)間。這樣，在治療過程中可以合理改變治療方案和給藥時(shí)間表，從而用表現(xiàn)出令人滿意效力的最低量的組合物進(jìn)行給藥，從而使得給藥僅持續(xù)進(jìn)行可以成功治療所說疾病或病癥所必需的時(shí)間。
本發(fā)明實(shí)施方案的組合物可以與阿片類物質(zhì)和其它止痛劑一起進(jìn)行聯(lián)合治療，所說的阿片類物質(zhì)和其它止痛劑包括麻醉性止痛劑、μ受體拮抗劑、κ受體拮抗劑、非-麻醉性(即不成癮的)止痛劑、單胺吸收抑制劑、腺苷調(diào)節(jié)劑、大麻素衍生物、P物質(zhì)拮抗劑、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑等等。優(yōu)選的聯(lián)合治療包括使用本發(fā)明的組合物和一種或多種選自醋氯芬酸、阿西美辛、e-乙酰氨基己酸、對(duì)乙酰氨基酚、醋氨沙洛、退熱冰、乙酰水楊酸(阿司匹林)、S-腺苷甲硫氨酸、阿氯芬酸、阿芬太尼、烯丙羅定、阿明洛芬、阿洛普令、安儂痛、二(乙酰水楊酸)鋁、氨芬酸、氨氯苯嗪、3-氨基-4-羥基丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨丙吡酮、氨基比林、阿米西群、水楊酸銨、安吡昔康、呱氨托美丁、阿尼利定、安替比林、水楊酸安替比林、安曲非寧、阿扎丙宗、芐達(dá)酸、貝諾酯、苯洛芬、芐哌立隆、芐達(dá)明、芐基嗎啡、柏莫洛芬、苯腈米特、α-沒藥醇、溴芬酸、對(duì)-乙酰溴苯胺、醋酸5-溴水楊酸酯、溴水楊醇、布西丁、布氯酸、布可隆、丁苯羥酸、布馬地宗、丁丙諾啡、布他西丁、異丁苯丁酸、布托啡諾(butophanol)、乙酰水楊酸鈣、卡馬西平、卡比芬、卡洛芬、卡沙蘭、氯丁醇、氯西諾嗪、水楊酸膽堿、辛可芬、桂美辛、西拉馬朵、環(huán)氯茚酸、氯美辛、氯尼他秦、氯尼辛、氯吡酸、丁香、可待因、溴甲可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、克羅丙胺、克羅乙胺、地索嗎啡、右奧沙曲、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氯芬酸鈉、二苯米唑、聯(lián)苯吡胺、二氟尼柳、二氫可待因、醋氫可待酮、二氫嗎啡、乙酰水楊酸二羥鋁、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、diprocetyl、安乃近、地他唑、朵昔康、依莫法宗、苯乙氨茴酸、依匹唑、依他佐辛、依特柳酯、乙水楊胺、依索庚嗪、依托沙秦、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托度酸、依托芬那酯、依托尼秦、丁香酚、聯(lián)苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非諾洛芬、芬太尼、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非寧、氟芬那酸、氟諾洛芬、氟苯乙砜、氟吡汀、氟丙喹宗、氟比洛芬、磷柳酸、龍膽酸、格拉非寧、葡美辛、乙二醇水楊酸酯、愈創(chuàng)藍(lán)油烴、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異丁芬酸、布洛芬、異丁普生、水楊酸咪唑、消炎痛、吲哚洛芬、三苯唑酸、isoladol、異美沙酮、異尼辛、伊索克酸、伊索昔康、凱托米酮、酮洛芬、酮咯酸、對(duì)-乳酰乙氧苯胺、來苯胺、左嗎啡、洛芬太尼、氯那唑酸、氯諾昔康、洛索洛芬、賴氨酸乙酰水楊酸、乙酰水楊酸鎂、甲氯芬那酸、甲滅酸、哌替啶、消痛定、美沙拉秦、美他佐辛、鹽酸美沙酮、左美丙嗪、甲嗪酸、甲氧夫啉、美托酮、莫非布宗、莫苯唑酸、嗎拉宗、嗎啡、鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡、水楊酸嗎啉、麥羅啡、萘普酮、納布啡、水楊酸1-萘酯、萘普生、那碎因、奈福泮、尼可嗎啡、尼芬那宗、尼氟滅酸、尼美舒利、5’-硝基-2’-丙氧基退熱冰、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、奧沙拉秦、鴉片、奧沙西羅、oxametacine、奧沙普秦、羥考酮、羥嗎啡酮、羥布宗、阿片全堿、瑞尼托林、帕沙米特、噴他佐辛、哌立索唑、非那西汀、苯嗎庚酮、非那佐辛、鹽酸非那吡啶、非諾可、苯哌立定、非諾吡酮、乙酰水楊酸苯酯、保泰松、水楊酸苯酯、非尼拉朵、吡酮洛芬、匹米諾定、哌布宗、哌立酮、piprofen、吡拉唑酸、哌腈米特、吡羅昔康、普拉洛芬、丙谷美辛、普羅庚嗪、二甲哌替啶、丙帕他莫、丙吡蘭、丙氧芬、異丙安替比林、普羅喹宗、丙替嗪酸、雷米那酮、雷米芬太尼、甲硫利馬唑、乙酰水楊酰胺、水楊苷、水楊酰胺、鄰-醋酸水楊酰胺、水楊基硫酸、雙水楊酯(salsalte)、沙維林、西美曲特、水楊酸鈉、舒芬太尼、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、超氧化物歧化酶、舒洛芬、琥布宗、他尼氟酯、替尼達(dá)普、滕諾息卡、特羅芬那酯、漢防己堿、噻唑丁炎酮、噻洛芬酸、噻拉米特、替利定、替諾利定、托芬那酸、托美丁、曲馬朵、tropesin、氯芐吡醇、聯(lián)苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬和佐美酸(見The Merck Index，第12版(1996)，TherapeuticCategory and Biological Acitivity Index，其中所列的標(biāo)題為“止痛劑”、“抗炎劑”和“退熱劑”)的化合物。
特別優(yōu)選的聯(lián)合治療包括施用這一實(shí)施方案的組合物與阿片類化合物，更特別地，其中所說的阿片類化合物是可待因、哌替啶、嗎啡或其衍生物。
可以與選擇性COX-2抑制藥聯(lián)合給藥的化合物可以由所說的藥物單獨(dú)制備或者可以與本發(fā)明組合物中的藥物一起進(jìn)行制備。在選擇性COX-2抑制藥與第二種藥物例如阿片類藥物一起進(jìn)行制備的情況中，所說的第二種藥物可以被制備成立即釋放、快速起效、緩釋或雙重釋放的形式。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，特別是在其中所說的COX-2介導(dǎo)的病癥是頭痛或偏頭痛的情況中，將本發(fā)明的COX-2抑制藥組合物與血管調(diào)節(jié)劑一起給藥來進(jìn)行聯(lián)合治療，其中所說的血管調(diào)節(jié)劑優(yōu)選是具有血管調(diào)節(jié)作用的黃嘌呤衍生物，更優(yōu)選烷基黃嘌呤化合物。
不管所說的烷基黃嘌呤化合物是否是血管調(diào)節(jié)劑并且不管該組合的療效是否具有任何程度的血管調(diào)節(jié)作用，本發(fā)明目前的實(shí)施方案包含了其中將烷基黃嘌呤化合物與這里所提供的選擇性COX-2抑制藥組合物共同給藥的聯(lián)合治療。這里的術(shù)語“烷基黃嘌呤”包括具有一或更多個(gè)C1-4烷基取代基，優(yōu)選甲基取代基的黃嘌呤衍生物，以及該類黃嘌呤衍生物可藥用的鹽。尤其優(yōu)選二甲基黃嘌呤和三甲基黃嘌呤，包括咖啡因、可可堿和茶堿。所說的烷基黃嘌呤化合物最優(yōu)選地是咖啡因。
所選擇的選擇性COX-2抑制藥和血管調(diào)節(jié)劑或烷基黃嘌呤的總的和相對(duì)劑量對(duì)于緩解與頭痛或偏頭痛有關(guān)的疼痛而言是治療和/或預(yù)防有效的。適宜的劑量將取決于所選擇的特定選擇性COX-2抑制藥和特定血管調(diào)節(jié)劑或烷基黃嘌呤。例如，在與塞來考昔和咖啡因聯(lián)合進(jìn)行治療的情況中，塞來考昔一般以約50mg至約1000mg，優(yōu)選約100mg至約600mg的日劑量來進(jìn)行給藥，并且咖啡因以約1mg至約500mg，優(yōu)選約10mg至約400mg，更優(yōu)選約20mg至約300mg的日劑量來進(jìn)行給藥。
聯(lián)合治療的血管調(diào)節(jié)劑或烷基黃嘌呤組分可以通過任何適宜的途徑以任何適宜劑型的形式來進(jìn)行給藥，所說的給藥途徑優(yōu)選口服給藥。該血管調(diào)節(jié)劑或烷基黃嘌呤可以任選地與選擇性COX-2抑制藥一起被制備成單一的口服劑型。因此，本發(fā)明的溶液或溶液/混懸液制劑任選地以與上面所述的劑量相一致的總的和相對(duì)量同時(shí)含有包含氨基磺?；倪x擇性COX-2抑制藥和血管調(diào)節(jié)劑或烷基黃嘌呤如咖啡因。
在涉及本發(fā)明實(shí)施方案組合物中的選擇性COX-2抑制藥和血管調(diào)節(jié)劑或烷基黃嘌呤的量時(shí)，短語“可以有效緩解疼痛的總的和相對(duì)量”指的是這些量是(a)這些組分一起可以有效緩解疼痛，和(b)如果其它組分的存在量不足以獲得有助于緩解疼痛的作用時(shí)各組分能或者將能有助于緩解疼痛。
實(shí)施例實(shí)施例1制備如表1所示的六種塞來考昔溶液制劑SF-1至SF-6。
表1.塞來考昔溶液制劑SF-1至SF-6的組成(mg)

實(shí)施例2如下所述進(jìn)行體外試驗(yàn)來測定實(shí)施例1的塞來考昔溶液制劑SF-1至SF-6的自乳化性質(zhì)(a)將400μl溶液制劑放置到一個(gè)在整個(gè)試驗(yàn)期間都被維持在37℃下的包含20ml SGF的有側(cè)管的螺旋帽容器中，從而形成一種試驗(yàn)液體；(b)用軌道震動(dòng)器將該試驗(yàn)液體以75rpm的速度溫和攪拌2分鐘；(c)用移液管通過側(cè)管取出5-50μl試驗(yàn)液體的等分試樣并將其從移液管中排放到樣品容器中；(d)以1ml/分鐘的速率在1分鐘內(nèi)用泵(RH0CKC-LF型，F(xiàn)luid MeteringInc.，Syosset，NY)將試驗(yàn)液體從樣品容器中泵出并通過一個(gè)組合散射/遮光傳感器(LE400-0.5，Particle Sizing Systems，Santa Barbara，CA)；(e)用銷售商的軟件(1.59版)通過光散射對(duì)0.5至1μm之間的乳劑微粒進(jìn)行計(jì)數(shù)并通過遮光度對(duì)粒度大于1μm的乳劑微粒進(jìn)行計(jì)數(shù)；(f)用乳劑微粒數(shù)目(未加權(quán)的)或體積(加權(quán)的)的計(jì)數(shù)對(duì)直徑作圖；(g)考慮所有的稀釋物，對(duì)該圖進(jìn)行積分，從而對(duì)存在于該混合物中的可以被該傳感器檢測到的足夠大的物質(zhì)的總量進(jìn)行估計(jì)。
所得的數(shù)據(jù)如表2所示，其表明在所給定的一定油酸水平下，在本發(fā)明的組合物中存在足夠量的有機(jī)胺可以使得該溶液制劑在模擬胃液中細(xì)自乳化。
表2.制劑SF-1至SF-6在SGF中的自乳化性質(zhì)

實(shí)施例3制備如表3所示的六種塞來考昔溶液制劑SF-7至SF-12。
表3.塞來考昔溶液制劑SF-7至SF-12的組成(mg)

實(shí)施例4用溶液制劑SF-7至SF-12如實(shí)施例2所述的那樣進(jìn)行體外試驗(yàn)。數(shù)據(jù)如表4所示。
表4.制劑SF-7至SF-12在SGF中的自乳化性質(zhì)

這些數(shù)據(jù)表明，在所給出的一定油酸水平下，在本發(fā)明的組合物中存在足夠量的有機(jī)胺可以提供在模擬胃液中可以細(xì)自乳化的溶液制劑。
實(shí)施例5制備如表5所示的塞來考昔溶液制劑SF-13。
表5.塞來考昔溶液制劑SF-13的組成(mg/g)

將1g SF-13放到硬明膠膠囊(Capsugel)中形成試驗(yàn)組合物1。
實(shí)施例6為了進(jìn)行比較，如下所述制備一種塞來考昔混懸液制劑(a)將5.0g TweenTM80(聚山梨醇酯80)放置到一個(gè)容量瓶中；(b)向其中加入乙醇(至100ml)從而形成一種混合物，對(duì)該混合物進(jìn)行攪拌，從而形成一種均勻的溶液；(c)將5ml該均勻的溶液轉(zhuǎn)移到一個(gè)新的包含200mg塞來考昔的100ml的瓶子中，從而形成一種預(yù)混合物；(d)向該預(yù)混合物中加入75ml蘋果汁，從而形成一種中間的塞來考昔混懸液；和(e)將該中間的塞來考昔混懸液放置5分鐘，然后對(duì)其進(jìn)行振搖，從而形成一種塞來考昔混懸液。
用一項(xiàng)24名個(gè)體的隨機(jī)四周期平衡交叉研究對(duì)將實(shí)施例5的試驗(yàn)組合物1給藥于人類個(gè)體所獲得的生物利用度參數(shù)和得自作為比較的實(shí)施例6的比較塞來考昔混懸液組合物以及一種商品化的塞來考昔(Pharma的Celebrex)200mg膠囊的生物利用度參數(shù)進(jìn)行評(píng)估。在該研究中還包括與本發(fā)明無關(guān)的第四種組合物，但是在這里并不對(duì)其進(jìn)行報(bào)告。研究持續(xù)時(shí)間為大約15天，在第1、5、9和12天將四種劑型中的一種隨機(jī)的給予這些個(gè)體；在進(jìn)行各劑量的給藥前都有8小時(shí)的禁食期，并且給藥的同時(shí)給予180ml水。在給藥前和進(jìn)行給藥后第1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小時(shí)對(duì)各個(gè)體的血漿水平進(jìn)行測量。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中的標(biāo)準(zhǔn)方法由這些數(shù)據(jù)計(jì)算Cmax和AUC。如表6所示，攝取試驗(yàn)組合物1所獲得的Cmax比服用比較塞來考昔混懸液或市售塞來考昔膠囊所獲得的Cmax高2.5倍以上。服用試驗(yàn)組合物1還可以使得AUC比服用比較塞來考昔混懸液所獲得的AUC高43％，并且其所獲得的Tmax與服用比較塞來考昔混懸液所獲得的結(jié)果基本相似。
表6.塞來考昔在人類個(gè)體體內(nèi)的生物利用度

實(shí)施例7制備兩種具有表7所示組成的塞來考昔溶液制劑，SF-14和SF-15。
表7.塞來考昔溶液制劑SF-14-SF-15和安慰劑溶液制劑P-2和P-3的組成(mg)

分別將500mg和1000mg溶液制劑SF-12和SF-13放置到軟明膠膠囊中，從而分別形成試驗(yàn)組合物2(100mg塞來考昔)和3(200mg塞來考昔)。試驗(yàn)組合物4由兩粒試驗(yàn)組合物3的膠囊組成，從而劑量為400mg塞來考昔。將安慰劑溶液制劑P-2和P-3分別填充到與包含溶液制劑SF-12和SF-13的膠囊大小相一致的軟膠囊中，從而形成安慰劑組合物2和安慰劑組合物3。
用進(jìn)行口部手術(shù)后的人疼痛模型進(jìn)行一種隨機(jī)雙盲活性和安慰劑對(duì)照的單劑量平行組研究，來對(duì)與適宜和目測匹配的安慰劑相比的試驗(yàn)組合物2、3和4的止痛作用進(jìn)行評(píng)估。
選擇在手術(shù)完成后6小時(shí)內(nèi)在分類疼痛得分(CPS；0＝不疼，1＝輕微疼痛，2＝中度疼痛，和3＝嚴(yán)重疼痛)的基礎(chǔ)上報(bào)告了中度或嚴(yán)重的口部手術(shù)后疼痛，并且在視覺模擬刻度(VAS；根據(jù)該刻度，患者可以將一根代表他或她的疼痛水平的滑動(dòng)棒放到100mm水平刻度上，該刻度左邊的邊緣(0mm)被標(biāo)記為“不疼”，右邊的邊緣(100mm)被標(biāo)記為“疼得很厲害”)上基礎(chǔ)疼痛強(qiáng)度≥50mm的手術(shù)后(在拔除兩顆或多顆阻生的第三磨牙后，該手術(shù)需要骨去除)患者并隨機(jī)地用于研究。
將各患者隨機(jī)分到四個(gè)治療組的一個(gè)組中(每組約55人)，并且在手術(shù)完成后6小時(shí)，按表8所示的給藥表從瓶A和瓶B接受指定給他們這一組的研究藥物。在該研究中還包括兩種本發(fā)明沒有進(jìn)行說明的另外的藥物，但是在這里并沒有對(duì)其進(jìn)行報(bào)告。
表8.被給予治療組1-4中的患者的研究藥物表

在基線(0小時(shí))和給予研究藥物后第0.25、0.50、0.75、1.0、1.25、1.50、1.75、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16和24小時(shí)后對(duì)疼痛進(jìn)行評(píng)估。各患者各自獨(dú)立地確定并用兩個(gè)計(jì)時(shí)表記錄可察覺的疼痛緩解時(shí)間和有意義的疼痛緩解時(shí)間。
然后，通過將患者對(duì)可察覺的和有意義的疼痛緩解時(shí)間的計(jì)時(shí)表評(píng)估數(shù)據(jù)結(jié)合起來進(jìn)行時(shí)間-事件(time-to-event)分析來計(jì)算對(duì)各患者而言止痛開始的時(shí)間。各組的基線疼痛強(qiáng)度如表9所示。止痛開始的時(shí)間中值如表10所示。
表9.基線疼痛強(qiáng)度

這些數(shù)據(jù)表明，各試驗(yàn)組中的患者具有相當(dāng)?shù)幕€疼痛強(qiáng)度。
表10.止痛開始時(shí)間的中值

正如在這里被引入作為參考的國際專利申請(qǐng)WO 01/91750中報(bào)道的相似疼痛研究中所測定的那樣，200mg的Celebrex膠囊止痛開始的時(shí)間中值為41分鐘。表10中所示的數(shù)據(jù)表明服用試驗(yàn)組合物2、3或4的患者的止痛開始時(shí)間相對(duì)而言更快，其止痛開始的時(shí)間中值為31分鐘或更少。
權(quán)利要求
1.一種制備包含水溶性低的藥物的細(xì)自乳化藥物組合物的方法，其包括的步驟有(a)提供至少一種可藥用的脂肪酸和至少一種可藥用的有機(jī)胺；(b)提供用于所說的至少一種脂肪酸的可藥用的溶劑和用于所說的至少一種有機(jī)胺的可藥用的溶劑；(c)將至少一種脂肪酸、用于所說的至少一種脂肪酸的溶劑和用于所說的至少一種有機(jī)胺的溶劑一起進(jìn)行混合，從而形成一種其中所說的脂肪酸基本完全溶解的預(yù)混合物；(d)將該預(yù)混合物與所說的至少一種有機(jī)胺進(jìn)行混合，從而形成一種其中所說的有機(jī)胺基本完全溶解的混合物；和(e)將該混合物與溶解和/或增溶溶解形式的水溶性低的藥物一起進(jìn)行混合，從而形成一種藥物組合物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(c)和(d)是在約40℃至約60℃的溫度下進(jìn)行的，并且步驟(e)是在約15℃至約30℃的溫度下進(jìn)行的。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(c)和(d)是在約45℃至約55℃的溫度下進(jìn)行的，并且步驟(e)是在約20℃至約25℃的溫度下進(jìn)行的。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(c)是在步驟(d)之前進(jìn)行的。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(c)和(d)是基本同時(shí)進(jìn)行的。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的用于至少一種脂肪酸的可藥用溶劑選自二醇類物質(zhì)、醇類物質(zhì)、油酸和亞油酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油單酯和甘油二酯、聚氧乙烯辛酸/癸酸甘油酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酸的低級(jí)烷基酯水以及其混合物。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的用于至少一種脂肪酸的可藥用的溶劑選自乙醇、正-丁醇、豆油、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯甘油三油酸酯、丁酸乙酯、辛酸乙酯、油酸乙酯以及其混合物。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的用于至少一種脂肪酸的可藥用溶劑是乙醇。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的用于至少一種有機(jī)胺的可藥用的溶劑選自可藥用的二醇類物質(zhì)、醇類物質(zhì)、油酸和亞油酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油單酯和甘油二酯、聚氧乙烯辛酸/癸酸甘油酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酸的低級(jí)烷基酯、水以及其混合物。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的用于至少一種有機(jī)胺的可藥用的溶劑是水。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的至少一種可藥用的有機(jī)胺是叔胺。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的至少一種有機(jī)胺選自二甲基氨基乙醇和三乙醇胺。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的至少一種可藥用的脂肪酸具有飽和或不飽和的C6-24碳鏈。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的至少一種脂肪酸選自油酸、辛酸(octanoic acid)、己酸、辛酸(caprylic acid)、癸酸、桐酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、二十烷酸、反油酸、亞油酸、亞麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的至少一種脂肪酸是油酸。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的用于至少一種脂肪酸的可藥用的溶劑和用于至少一種有機(jī)胺的可藥用的溶劑是相同的。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的用于至少一種脂肪酸的可藥用的溶劑和用于至少一種有機(jī)胺的可藥用的溶劑是不同的。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法所制備的藥物組合物。
19.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所說的組合物在模擬胃液中可以細(xì)自乳化。
20.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所說的水溶性低的藥物是選擇性環(huán)加氧酶-2抑制藥。
21.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所說的選擇性環(huán)加氧酶-2抑制藥是具有下面結(jié)構(gòu)式的化合物或所述化合物的前藥， 其中R3是甲基或氨基，R4是氫或C1-4烷基或烷氧基，X是N或其中R5是氫或鹵素的CR5，且Y和Z獨(dú)立地是定義未被取代或在一個(gè)或多個(gè)位置上被氧代、鹵素、甲基或鹵代甲基所取代的五-至六-元環(huán)的毗連原子的碳或氮原子。
22.如權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中所說的五-至六-元環(huán)選自在至多一個(gè)位置上被取代的環(huán)戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、異噁唑和吡啶環(huán)。
23.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所說的選擇性環(huán)加氧酶-2抑制藥選自塞來考昔、地拉考昔、伐地考昔、羅非考昔、艾托考昔、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-環(huán)戊烯-1-酮、(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸和2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(2H)-噠嗪酮。
24.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所說的選擇性環(huán)加氧酶-2抑制藥選自塞來考昔、伐地考昔和羅非考昔。
全文摘要
提供了一種可以口服傳遞的藥物組合物，其包含水溶性低的藥物和含有至少一種可藥用的溶劑、至少一種可藥用的脂肪酸和至少一種可藥用的有機(jī)胺的溶劑液體，其中(a)相當(dāng)大部分的，例如至少約15％重量的藥物在該溶劑液體中是溶解或增溶溶解的形式，和(b)所說的脂肪酸和有機(jī)胺以使得該類組合物在模擬胃液中可以細(xì)自乳化的總的相對(duì)量存在。還提供了一種制備該類組合物的方法。
文檔編號(hào)A61K31/02GK1658870SQ03813349
公開日2005年8月24日 申請(qǐng)日期2003年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月9日
發(fā)明者P·高, X·何, K·B·博亞德 申請(qǐng)人:法瑪西雅公司