專利名稱：新魚腥草素鈉環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切在說是利用β-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精與新魚腥草素鈉形成包合物或通過加入β-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精來提高新魚腥草素鈉在水中的溶解度、穩(wěn)定性，從而制成β-環(huán)糊精包合物及其制劑。
背景技術(shù)：
新魚腥草素鈉為十二酰乙醛的亞硫酸氫鈉加成物，對肺炎雙球菌，傷寒桿菌，金黃色葡萄球菌，大腸桿菌及孢子絲菌等有明顯抑制作用?？商岣邫C(jī)體免疫力增強(qiáng)患者白細(xì)胞的吞噬功能，提高血清備解素水平，提高機(jī)體非特異性免疫力。主要用于治療盆腔炎、附件炎、慢性宮頸炎等婦科炎癥，也用于治療上呼吸道感染，慢性支氣管炎等，臨床療效顯著。目前已開發(fā)的劑型有新魚腥草素鈉注射液(規(guī)格為2mg/2ml、10mg/5ml、20mg/10ml)，原為《廣東省藥品標(biāo)準(zhǔn)》(1987版)收載，現(xiàn)已收入國家藥品監(jiān)督管理局《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)》，其靜脈滴注時(shí)，必須經(jīng)過稀釋，操作麻煩，并容易造成藥液污染和醫(yī)療差錯(cuò)，影響用藥質(zhì)量和患者安全，且該藥在肌肉注射時(shí)出現(xiàn)疼痛，同時(shí)該藥在貯存期易析出，且肌肉注射的療效不及靜脈滴注，影響了該藥的使用和療效。新魚腥草素鈉在水中微溶，制成注射液需加入增溶劑，國內(nèi)已公開專利“新魚腥草素鈉靜脈注射液及其制備方法”(公開號1404825A)，該專利采用吐溫-80增溶，制成靜脈注射液。而高濃度的吐溫-80不僅產(chǎn)生溶血，且有一定毒性，不符合現(xiàn)代藥物制劑要求。對吐溫-80的溶血作用研究表明，當(dāng)濃度在0.1％時(shí)，家兔靜脈注射及體外試驗(yàn)均不發(fā)生溶血，當(dāng)濃度達(dá)0.25％時(shí)，體外試驗(yàn)開始出現(xiàn)溶血，體內(nèi)溶血現(xiàn)象則在靜脈注射的5天后出現(xiàn)。因此，為了安全起見，在靜脈注射劑中應(yīng)用時(shí)要極其慎重，不僅要注意到靜脈注射后的短期毒性，還要考慮長期的潛在毒副作用。該專利中雖然附了一些動物安全試驗(yàn)的資料，但人體靜注，其潛在危險(xiǎn)性仍是無法估計(jì)的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新魚腥草素鈉環(huán)糊精包合物及其制劑，它具有療效高、副作用小的特點(diǎn)。
本發(fā)明選擇β-環(huán)糊精及羥丙基-β-環(huán)糊精作為包合材料，將新魚腥草素鈉制成包合物。
本發(fā)明所述的新魚腥草素鈉環(huán)糊精包合物，新魚腥草素鈉與羥丙基-β-環(huán)糊精的重量比為1∶1-200范圍中的任何一種比例；新魚腥草素鈉與β-環(huán)糊精的重量比為1∶1-200范圍中的任何一種比例。
本發(fā)明中新魚腥草素鈉包合物的制備方法可采用溶劑法、研磨法、超聲法、噴霧干燥法等中的任何一種。
本發(fā)明新魚腥草素鈉包合物的制備新魚腥草素鈉可用適宜的溶劑溶解后，加入進(jìn)行包合，也可直接加入。
本發(fā)明中所制得的新魚腥草素鈉羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的紅外光譜既不同于新魚腥草素鈉的紅外光譜，又不同于羥丙基-β-環(huán)糊精的紅外光譜，也不同于新魚腥草素鈉與羥丙基-β-環(huán)糊精的混合物的紅外光譜。
本發(fā)明中所制得的新魚腥草素鈉β-環(huán)糊精包合物的紅外光譜既不同于新魚腥草素鈉的紅外光譜，又不同于β-環(huán)糊精的紅外光譜，也不同于新魚腥草素鈉與β-環(huán)糊精的混合物的紅外光譜。
本發(fā)明所制成新魚腥草素鈉環(huán)糊精包合物可制備成各種劑型，如口服制劑(包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、合劑、滴丸劑等)，注射劑(包括注射液、無菌粉針或凍干粉針及輸液等)，還可制成栓劑、噴霧劑等。
本發(fā)明所述的“注射劑”中，可以含有抗氧劑，抗氧劑為氮?dú)狻⒍趸細(xì)?、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、半胱氨酸等。
本發(fā)明所述的“注射劑”中，可以含有3-20％的賦形劑。
本發(fā)明所說的“注射劑”采用新魚腥草素鈉羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，其它制劑兩者均可采用。
本發(fā)明所說的“注射液”主要含有新魚腥草素鈉羥丙基-β-環(huán)糊精包合物、注射用水。
本發(fā)明所說的“凍干粉針”主要含有新魚腥草素鈉羥丙基-β-環(huán)糊精包合物以及支持劑或賦形劑，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”、“山梨醇”等一種或幾種混合使用，通過冷凍干燥而得。
本發(fā)明所說的“無菌粉針”主要含有新魚腥草素鈉羥丙基-β-環(huán)糊精包合物以及適當(dāng)支持劑或賦形劑，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”、“山梨醇”等一種或幾種混合使用，通過“冷凍干燥”或“噴霧干燥”得到的粉末進(jìn)行無菌分裝而得。
本發(fā)明所說的“輸液”主要含有新魚腥草素鈉羥丙基-β-環(huán)糊精包合物、注射用水及適量的等滲調(diào)節(jié)物，如氯化鈉、葡萄糖和其他藥劑學(xué)上的可接受的等滲調(diào)節(jié)物，經(jīng)制備而得。
本發(fā)明解決了新魚腥草素鈉的水溶性問題，穩(wěn)定性大大提高。本發(fā)明的新魚腥草素鈉包合物可用于制成各種制劑，具有高效的優(yōu)點(diǎn)，所制成的注射劑具有無有機(jī)溶媒、無吐溫-80、單體體積中藥物含量高、療效好、毒副作用低的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施實(shí)施例1新魚腥草素鈉β-環(huán)糊精包合的制備按上述比例量稱取新魚腥草素鈉、β-環(huán)糊精，加入適量水/乙醇和水，加熱，攪拌，冷卻至室溫，過濾得溶液，所得的溶液進(jìn)行真空干燥/冷凍干燥/噴霧干燥，即為新魚腥草素鈉β-環(huán)糊精包合物。
實(shí)施例2新魚腥草素鈉羥丙基-β-環(huán)糊精包合的制備按上述比例量稱取新魚腥草素鈉、羥丙基-β-環(huán)糊精備用。羥丙基-β-環(huán)糊精用適量水?dāng)嚢枞芙猓砣⌒卖~腥草素鈉，加入上述溶液中，攪拌，用0.45μ的薄膜過濾后再用0.22μ的薄膜過濾，所得的溶液經(jīng)真空干燥/噴霧干燥/冷凍干燥后，得白色粉末，即新魚腥草素鈉羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。
實(shí)施例3新魚腥草素鈉羥丙基-β-環(huán)糊精的制備按上述比較量稱取新魚腥草素鈉、羥丙基-β-環(huán)糊精備用。羥丙基-β-環(huán)糊精用適量水?dāng)嚢枞芙?，另取新魚腥草素鈉加入上述溶液中，超聲20-180分鐘，用0.45μm的薄膜過濾后再用0.22μm的薄膜過濾，所得的溶液經(jīng)真空干燥/噴霧干燥/冷凍干燥后，得白色粉末，即為新魚腥草素鈉羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。
實(shí)施例4取適量新魚腥草素鈉環(huán)糊精包合物與可壓性淀粉、羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)PVP粉末，同時(shí)混入硬脂酸鎂、滑石粉等混勻，按直壓法進(jìn)行壓片，得分散片。
實(shí)施例5取適量新魚腥草素鈉環(huán)糊精包合物與甘露醇粉按一定比例，加入羥丙基甲基纖維素制軟材，過篩制粒，干燥后加入滑石粉，混勻，壓片，得咀嚼片。
實(shí)施例6取適量新魚腥草素鈉環(huán)糊精包合物與乳糖按一定比例，加PEG6000粉、十二烷基硫酸鈉，混勻，按直壓法進(jìn)行壓片，得速溶片。
實(shí)施例7取適量新魚腥草素鈉環(huán)糊精包合物溶于蒸餾水中，加入適量甜菊苷、苯甲酸鈉、阿司帕坦等混勻，流通蒸汽滅菌，即得口服液。
實(shí)施例8取適量新魚腥草素鈉環(huán)糊精包合物與適量輔料混勻，裝膠囊，即膠囊劑。
實(shí)施例9取適量新魚腥草素鈉環(huán)糊精包合物與適量的基質(zhì)混勻制成栓劑。
實(shí)施例10取適量新魚腥草素鈉羥丙基-β-環(huán)糊精包合物溶于注射用水中，加入適量乳糖和0.1-0.2％活性炭，攪拌10-40分鐘，除熱原后，過濾脫炭，用0.22μm微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)至規(guī)定量，所得溶液分裝于西林瓶中，進(jìn)行冷凍干燥，得凍干粉針。
實(shí)施例11取適量新魚腥草素鈉羥丙基-β-環(huán)糊精包合物溶于注射用水中，加入適量甘露醇和0.1-0.2％活性炭，攪拌10-40分鐘，除熱原后，過濾除炭，用0.22μm微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)至規(guī)定量，所得溶液分裝于西林瓶中，進(jìn)行冷凍干燥，得凍干粉針。
實(shí)施例12取適量新魚腥草素鈉羥丙基-β-環(huán)糊精包合物溶于注射用水中，加入0.1-0.2％活性炭，攪拌10-40分鐘，除熱原后，過濾除炭，用0.22μm微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)至規(guī)定量，所得溶液分裝，流通蒸汽滅菌30分鐘，得注射液。
實(shí)施例14取適量新魚腥草素鈉羥丙基-β-環(huán)粗精包合物溶于注射用水中，加入適量注射用葡萄糖和0.1-0.3％活性炭，攪拌10-40分鐘，除熱原后，過濾除炭，用0.22μm微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)至規(guī)定量，所得溶液分裝于輸液瓶中，115℃滅菌30分鐘，得新魚腥草素鈉葡萄糖注射液。
實(shí)施例15取適量新魚腥草素鈉羥丙基-β-環(huán)糊精包合物溶于注射用水中，加入適量注射用氯化鈉和0.1-0.3％活性炭，攪拌10-40分鐘，除熱原后，過濾除炭，用0.22μm微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)至規(guī)定量，所得溶液分裝于輸液瓶中，115℃滅菌30分鐘，得新魚腥草素鈉氯化鈉注射液。
權(quán)利要求
1.一種新魚腥草素鈉環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于通過制備“新魚腥草素鈉β-環(huán)糊精包合物”、“新魚腥草素鈉羥丙基-β-環(huán)糊精”/通過加入“β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精”來提高新魚腥草素鈉在水中的溶解度，由此而制成的口服制劑、栓劑、噴霧劑、注射劑等各種制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新魚腥草素鈉環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所用的“β-環(huán)糊精”、“羥丙基-β-環(huán)糊精”與“新魚腥草素鈉”的重量比為1-200∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新魚腥草素鈉環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所說的口服制劑包括片劑、丸劑、合劑、滴丸劑、膠囊劑等；所說的注射劑包括注射液、凍干粉針、無菌粉針、輸液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、3所述的新魚腥草素鈉環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所說的“注射液”主要含有新魚腥草素鈉羥丙基-β-環(huán)糊精和注射用水。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、3所述的新魚腥草素鈉環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所說的“凍干粉針”主要含有新魚腥草素鈉羥丙基-β-環(huán)糊精溶液、適當(dāng)支持劑/賦形劑，通過冷凍干燥而得。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、3所述的新魚腥草素鈉環(huán)糊精包合物及其制劑，其特征在于所說的“無菌粉針”主要含有新魚腥草素鈉羥丙基-β-環(huán)糊精、適當(dāng)支持劑/賦形劑，通過冷凍干燥/噴霧干燥得到的粉末進(jìn)行無菌分裝而得。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、3所述的新魚腥草素鈉環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所說的“輸液”主要含有新魚腥草素鈉羥丙基-β-環(huán)糊精、注射用水、適量的等滲調(diào)節(jié)物(如氯化鈉、葡萄糖和其他藥劑學(xué)上可接受的等滲調(diào)節(jié)物)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新魚腥草素鈉環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所說的新魚腥草素鈉環(huán)糊精包合物的制備可采用溶劑法、研磨法、噴霧干燥法、超聲法的任何一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新魚腥草素鈉環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所說的注射劑中，可以含有抗氧劑(如氮?dú)狻⒍趸細(xì)?、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、半胱氨酸等)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新魚腥草素鈉環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所說的注射劑中，可以含有3-20％的賦形劑(如甘露醇、乳糖、右旋糖苷、山梨醇的一種/幾種混合使用)。
全文摘要
本發(fā)明是一種新魚腥草素鈉環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，新魚腥草素鈉與β－環(huán)糊精或羥丙基－β－環(huán)糊精制成新魚腥草素鈉環(huán)糊精包合物，解決了新魚腥草素鈉的水溶性問題，穩(wěn)定性大大提高，它可制備成各種制劑，如各種口服制劑、栓劑、噴霧劑、注射劑等，所制成的制劑具有水溶性好，穩(wěn)定性強(qiáng)，療效好，副作用小的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61K9/08GK1552316SQ0312448
公開日2004年12月8日 申請日期2003年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月29日
發(fā)明者毛友昌, 毛曉敏 申請人:毛友昌