專利名稱：吲達(dá)帕胺緩釋膠囊及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吲達(dá)帕胺的固體口服劑型，特別是吲達(dá)帕胺緩釋膠囊，口服后產(chǎn)生規(guī)則和平穩(wěn)的血藥濃度。
背景技術(shù)：
吲達(dá)帕胺為非噻嗪類磺胺衍生物，常規(guī)劑量人體口服后具有抗高血壓作用。吲達(dá)帕胺的分子式如下 在現(xiàn)有技術(shù)中，吲達(dá)帕胺主要是每日2.5mg口服速釋劑型和每日1.5mg口服緩釋片劑(美國(guó)專利US5334392)。
速釋劑型在普通患者能產(chǎn)生血藥峰值，緩釋劑型能避免血藥峰值，產(chǎn)生規(guī)則的血藥濃度，上述特點(diǎn)可以減少藥品的峰值效益，從而避免由于藥物血漿濃度變化而產(chǎn)生的水和電解質(zhì)的代謝型紊亂。吲達(dá)帕胺緩釋劑型提高了藥物治療原發(fā)性動(dòng)脈高血壓的治療指數(shù)。為此，必須確保吲達(dá)帕胺緩釋劑型能精確控制藥物在相應(yīng)時(shí)間內(nèi)的緩釋性能，釋放度必須具有重現(xiàn)性及口服后與血藥濃度具有相關(guān)性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種吲達(dá)帕胺緩釋膠囊及制備方法，可以使口服后確保其主要藥物成份吲達(dá)帕胺能產(chǎn)生持續(xù)和規(guī)則地釋放。
采用在小丸表面包覆具有半滲透性能的聚合物緩釋包衣膜，緩釋小丸與體外試液或人體體液接觸后，水份通過(guò)具有半滲透性能的聚合物緩釋包衣膜進(jìn)入緩釋小丸內(nèi)部，將藥物活性成份溶解，在緩釋小丸內(nèi)部形成過(guò)飽和濃度藥物活性成份溶液，過(guò)飽和濃度藥物活性成份通過(guò)半滲透性能的聚合物緩釋包衣膜，形成單位時(shí)間內(nèi)等量釋放。多種聚合物都可以形成半滲透性能的聚合物緩釋包衣膜，主要是EUDRAGIT，特別是EUDRAGITRS100。從理論上講，EUDRAGIT RS100形成的半滲透性能的聚合物緩釋包衣膜能產(chǎn)生線性釋放(零級(jí)釋放)。本發(fā)明組合應(yīng)用兩種不同化學(xué)類別的聚合物，精確地控制藥物的釋放，這種組合應(yīng)用適應(yīng)吲達(dá)帕胺理化性質(zhì)的要求。兩種聚合物分別使用在緩釋小丸中，以便保證能重現(xiàn)性地控制藥物的釋放，采用新的制造方法，將兩種聚合物分別使用在包覆含藥緩釋膜和包覆藥層外緩釋膜過(guò)程中，使每種聚合物發(fā)揮其最大效用。
本發(fā)明吲達(dá)帕胺緩釋膠囊包括吲達(dá)帕胺聚維酮空白丸芯EUDRAGIT其它輔料葵二酸二丁酯、滑石粉、硬脂酸鎂或膠體二氧化硅中的兩種或兩種以上。所述的吲達(dá)帕胺的百分含量為0.5-3.0％，聚維酮的百分含量為1.0-6.0％，EUDRAGIT的百分含量為2-20％，空白丸芯的百分含量為75-95％，其它輔料葵二酸二丁酯的百分含量為0-3.0％、滑石粉的百分含量為0-5.0％、硬脂酸鎂的百分含量為0-1.5％，膠體二氧化硅的百分含量為0-3.0％。
本發(fā)明的組成是吲達(dá)帕胺 0.5-3.0％聚維酮 1.0-3.0％EUDRAGIT 2.0-6.0％空白丸芯 75-95％葵二酸二丁酯 0.1-1.0％滑石粉 0.5-3.0％硬脂酸鎂 0.01-0.5％所述的吲達(dá)帕胺緩釋膠囊的制備方法是經(jīng)過(guò)下述步驟包括含藥包膜液的制備、包覆含藥緩釋膜、藥層外緩釋包膜液的制備、包覆藥層外緩釋膜、制備緩釋小丸及膠囊灌裝，含藥包膜液采用分子量為10,000-700,000的聚維酮作為粘合劑和分散劑，囊心材料為粒徑為500-1000um的中性球形糖丸，藥層外緩釋包膜以Eudragit RS100(氨烷基甲基丙烯酸共聚物)為緩釋材料，以癸二酸丁酯為緩釋包衣層的增塑劑，以滑石粉、硬脂酸鎂等為抗粘劑和潤(rùn)滑劑，具體步驟為(1)將分子量為10,000-700,000的聚維酮緩緩加入到用攪拌器攪拌的無(wú)水乙醇中，直到溶解成透明澄清的溶液。(2)將吲達(dá)帕胺在避光的條件下緩緩加入到用攪拌器攪拌的步驟(1)制得的溶液中，直到溶解成透明澄清的溶液。(3)使用霧化噴槍將步驟(2)制得的溶液均勻的噴射到直徑為500-1000um的空白丸芯上，干燥后制得吲達(dá)帕胺含藥小丸。(4)將EUDRAGIT加入到用攪拌器攪拌的丙酮和異丙醇的混合溶劑中，直到EUDRAGIT完全溶解。(5)將葵二酸二丁酯、滑石粉、硬脂酸鎂、膠體二氧化硅加入到丙酮和異丙醇的混合溶劑中，采用高速攪拌器、膠體磨或球形磨混合均勻，所得混懸液與步驟(4)制得的EUDRAGIT聚合物溶液混合，即配制成包衣液。(6)用霧化噴槍將步驟(5)制得的包衣液噴射到步驟(3)制得的吲達(dá)帕胺含藥小丸上，包衣過(guò)程中應(yīng)續(xù)攪拌包衣液，干燥后制得吲達(dá)帕胺緩釋小丸。(7)將步驟(6)制得的吲達(dá)帕胺緩釋小丸裝入膠囊，制得的吲達(dá)帕胺緩釋膠囊。
本發(fā)明實(shí)施過(guò)程中所用的空白丸芯為法國(guó)NPPHARM公司生產(chǎn)的SUGLETS中性球型糖丸，粒徑為500-1000um，囊心材料應(yīng)具有標(biāo)準(zhǔn)化尺寸，粒徑分布越窄，越有利于形成穩(wěn)定的工藝參數(shù)。藥膜中所用的粘合劑和分散劑是分子量為10,000-700,000的聚維酮，聚維酮能與吲達(dá)帕胺形成共沉淀物，阻止吲達(dá)帕胺形成晶體從而以微晶的形式析出，同時(shí)聚維酮的親水性給吲達(dá)帕胺提供了親水性的環(huán)境，提高了吲達(dá)帕胺的釋放速率，解決了低劑量藥物分散均勻度差和水不溶性藥物釋放速率慢的問題。吲達(dá)帕胺緩釋小丸中吲達(dá)帕胺的含量為0.5-3.0％。緩釋材料使用羅姆(Rhm Pharma)公司生產(chǎn)的Eudragit，EUDRAGIT RS100作為半滲透性聚合物緩釋包衣膜材料，使用霧化噴槍將聚合物溶液噴射在吲達(dá)帕胺含藥小丸表面，干燥后形成均勻致密的緩釋包衣膜，該緩釋包衣膜具有穩(wěn)定的半滲透性能，使吲達(dá)帕胺能在超過(guò)8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)按線性釋放(零級(jí)釋放)。
此類緩釋在超過(guò)8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)其釋放曲線呈線性，其中5-14小時(shí)釋放度為50％。另外，本發(fā)明所述的緩釋膠囊，口服液24小時(shí)后吲達(dá)帕胺緩釋所達(dá)到的體內(nèi)血藥濃度為20-80ng/ml。根據(jù)年齡、患者體重或疾病不同的嚴(yán)重程度給予不同單位劑量的藥物。通常每日治療劑量為1-2.5mg。


圖1為普通吲達(dá)帕胺速釋片和吲達(dá)帕胺緩釋膠囊釋放度曲線圖。
圖2為速釋型吲達(dá)帕胺片和緩釋型吲達(dá)帕胺膠囊形成的血藥濃度比較圖。
圖3為速釋型吲達(dá)帕胺片和緩釋型吲達(dá)帕胺緩釋膠囊藥物釋放度比較曲線圖。
圖4為速釋型吲達(dá)帕胺片和緩釋型吲達(dá)帕胺膠囊形成的血藥濃度比較圖。
圖5為根據(jù)本發(fā)明及實(shí)施方法3、4、5所繪三種緩釋型吲達(dá)帕胺緩釋膠囊藥物釋放度比較曲線圖。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1配方1

物料配比配方1，緩釋小丸的包覆方法和制備工藝條件如下取30g聚維酮K30緩緩加入到用攪拌器攪拌的50ml無(wú)水乙醇中，不斷攪拌直到溶解成透明澄清的溶液。將15g吲達(dá)帕胺在避光的條件下緩緩加入聚維酮的乙醇溶液中，直到溶解成透明澄清的溶液。將空包丸芯1455g置于包衣鍋中，啟動(dòng)包衣鍋，設(shè)定蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速為20±5轉(zhuǎn)，壓縮空氣壓力40psi，料床溫度30-35℃，使用W-17霧化噴槍將制得的溶液噴射到空白丸芯上，噴完包衣液后，先在包衣鍋內(nèi)干燥10分鐘，然后將微丸置干燥盤上，于40℃干燥過(guò)夜，即得吲達(dá)帕胺含藥小丸，將所得微丸過(guò)20目和30目篩，置包衣鍋中備用。將45克EUDRAGITRS100加入到不斷攪拌的50ml丙酮和異丙醇(1∶1)混合溶劑中，攪拌直到EUDRAGIT完全溶解。將葵二酸二丁酯4.5g、滑石粉15.75g、硬脂酸鎂0.9g加入到20ml丙酮和異丙醇(1∶1)的混合溶劑中，采用高速攪拌器混合均勻，與上述制得的EUDRAGIT聚合物溶液混合，即配制成包衣液，包衣過(guò)程中應(yīng)持續(xù)攪拌包衣液。啟動(dòng)包衣鍋，設(shè)定蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速為20±5轉(zhuǎn)，壓縮空氣壓力40psi，料床溫度30-35℃，使用W-17霧化噴槍將包衣液噴射到吲達(dá)帕胺含藥小丸上，噴完包衣液后，先在包衣鍋內(nèi)干燥10分鐘，然后將微丸置干燥盤上，于40℃干燥過(guò)夜，干燥后將所得微丸過(guò)20目和30目篩，即得吲達(dá)帕胺緩釋小丸。計(jì)算裝量后，用三號(hào)手工裝囊板將吲達(dá)帕胺緩釋小丸按實(shí)際裝量填充于3號(hào)空白膠囊，即得吲達(dá)帕胺緩釋膠囊。根據(jù)本實(shí)施例所得吲達(dá)帕胺緩釋膠囊含量為標(biāo)示量的100.2％體外釋放度在0.5小時(shí)為4％，1小時(shí)為7％，4小時(shí)為36％，8小時(shí)為76％，12小時(shí)為98％。均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。
實(shí)施例2配方2

吲達(dá)帕胺緩釋膠囊緩釋小丸的包覆方法和制備工藝條件同實(shí)施例1。物料配比是配方2。
實(shí)施例3配方3


吲達(dá)帕胺緩釋膠囊緩釋小丸的包覆方法和制備工藝條件同例1。物料配比是配方3。
實(shí)施例4配方4

吲達(dá)帕胺緩釋膠囊緩釋小丸的包覆方法和制備工藝條件同例1。物料配比是配方4。
實(shí)施例5配方5

吲達(dá)帕胺緩釋膠囊緩釋小丸的包覆方法和制備工藝條件同例1。物料配比是配方5。
配方1所制成的吲達(dá)帕胺緩釋膠(SR1)與市售速釋片(IR)的體外釋放度數(shù)據(jù)見表1、表2，折線見圖1，口服SR1和市售速釋片(IR)后，六位患者吲達(dá)帕胺血藥濃度平均值比較曲線見圖2。配方2所制成的吲達(dá)帕胺緩釋膠囊(SR2)與市售速釋片(IR)的體外釋放度數(shù)據(jù)見表1、表3，折線見圖3，口服SR2和市售速釋片(IR)后，六位表1市售吲達(dá)帕胺速釋片(IR)溶出度-時(shí)間數(shù)據(jù)表

表2吲達(dá)帕胺緩釋膠囊(SR1)體外釋放度-時(shí)間數(shù)據(jù)表

表3吲達(dá)帕胺緩釋膠囊(SR2)體外釋放度-時(shí)間數(shù)據(jù)表

表4吲達(dá)帕胺緩釋膠囊(SR3)體外釋放度-時(shí)間數(shù)據(jù)表

表5吲達(dá)帕胺緩釋膠囊(SR4)體外釋放度-時(shí)間數(shù)據(jù)表

表6吲達(dá)帕胺緩釋膠囊(SR5)體外釋放度-時(shí)間數(shù)據(jù)表

患者吲達(dá)帕胺血藥濃度平均值比較折線見圖4。由以上折線圖可以看出，吲達(dá)帕胺緩釋膠囊處方中的物料配比在適宜范圍內(nèi)調(diào)整時(shí)體外試驗(yàn)同樣可以得到緩釋效果。
配方3、4、5是在其他物料配比保持不變的條件下，將不同聚維酮用量進(jìn)行比較，其中聚維酮在三個(gè)處方中占整個(gè)緩釋小丸的重量比例分別為1.86％、1.25％、2.47％，按實(shí)施例1所述的操作方法制作吲達(dá)帕胺緩釋膠囊(SR3)、(SR4)、(SR5)，其體外釋放度-時(shí)間數(shù)據(jù)見表4、表5、表6，折線見圖5，由圖可以看出，調(diào)整聚合物在處方中的用量，可以達(dá)到調(diào)節(jié)吲達(dá)帕胺緩釋速度的目的。
權(quán)利要求
1.一種吲達(dá)帕胺緩釋膠囊，其特征在于它的組成包括吲達(dá)帕胺聚維酮EUDRAGIT空白丸芯其它輔料葵二酸二丁酯、滑石粉、硬脂酸鎂或膠體二氧化硅中的兩種或兩種以上。
2.按照權(quán)利要求1所述的吲達(dá)帕胺緩釋膠囊，其特征在于所述的吲達(dá)帕胺的百分含量為0.5-3.0％；所述的聚維酮的百分含量為1.0-6.0％；所述的EUDRAGIT的百分含量為2-20％，空白丸芯的百分含量為75-95％，其它輔料葵二酸二丁酯的百分含量為0-3.0％，滑石粉的百分含量為0-5.0％，硬脂酸鎂的百分含量為0-1.5％，膠體二氧化硅的百分含量為0-3.0％；所述的聚維酮的分子量為10,000-700,000。
3.按照權(quán)利要求1所述的吲達(dá)帕胺緩釋膠囊，其特征在于它的組成是吲達(dá)帕胺0.5-3.0％聚維酮 1.0-3.0％EUDRAGIT2.0-6.0％空白丸芯75-95％葵二酸二丁酯0.1-1.0％滑石粉 0.5-3.0％硬脂酸鎂0.01-0.5％
4.按照權(quán)利要求1-3所述的吲達(dá)帕胺緩釋膠囊，其特征在于所述的EUDRAGIT為EUDRAGIT RS 100所述的聚維酮是聚維酮K30。
5.按照權(quán)利要求1-3所述的吲達(dá)帕胺緩釋膠囊，其特征在于所述的吲達(dá)帕胺緩釋膠囊每粒膠囊中含吲達(dá)帕胺1-2.5mg。
6.權(quán)利要求1所述的吲達(dá)帕胺緩釋膠囊的制備方法，其特征在于它經(jīng)過(guò)下述步驟(1)將聚維酮緩緩加入到用攪拌器攪拌的無(wú)水乙醇中，直到溶解成透明澄清的溶液；(2)將吲達(dá)帕胺在避光的條件下緩緩加入到用攪拌器攪拌的步驟(1)制得的溶液中，直到溶解成透明澄清的溶液；(3)使用霧化噴槍將步驟(2)制得的溶液噴射到直徑為500-1000um的空白丸芯上，干燥后制得吲達(dá)帕胺含藥小丸；(4)將EUDRAGIT加入到用攪拌器攪拌的丙酮和異丙醇的混合溶劑中，直到EUDRAGIT完全溶解；(5)將葵二酸二丁酯、滑石粉、硬脂酸鎂或膠體二氧化硅加入到丙酮和異丙醇的混合溶劑中，攪拌，研磨，混合均勻，所得混懸液與步驟(4)制得的EUDRAGIT聚合物溶液混合，即配制成包衣液；(6)使用霧化噴槍將步驟(5)制得的包衣液噴射到步驟(3)制得的吲達(dá)帕胺含藥小丸上，包衣過(guò)程中應(yīng)持續(xù)攪拌包衣液，干燥后制得吲達(dá)帕胺緩釋小丸；(7)將步驟(6)制得的吲達(dá)帕胺緩釋小丸裝入膠囊，制得的吲達(dá)帕胺緩釋膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及吲達(dá)帕胺的固體口服劑型，特別是吲達(dá)帕胺緩釋膠囊。它包括吲達(dá)帕胺、聚維酮、EUDRAGIT及其它輔料葵二酸二丁酯、滑石粉、硬脂酸鎂或膠體二氧化硅中的兩種或兩種以上。吲達(dá)帕胺的百分含量為0.5－3.0％，聚維酮的百分含量為1.0－6.0％，EUDRAGIT的百分含量為2－20％，其制備方法是經(jīng)過(guò)下述步驟包括含藥包膜液的制備、包覆含藥緩釋膜、藥層外緩釋包膜液的制備、包覆藥層外緩釋膜、制備緩釋小丸及膠囊灌裝。本發(fā)明口服后可以產(chǎn)生規(guī)則和平穩(wěn)的血藥濃度。
文檔編號(hào)A61P9/12GK1522695SQ03104699
公開日2004年8月25日 申請(qǐng)日期2003年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月21日
發(fā)明者宋德成 申請(qǐng)人:天津太平洋制藥有限公司