專利名稱：作為腺苷受體配體的7－氨基苯并噻唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I化合物及其可藥用酸加成鹽， 其中R1、R2彼此獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、C3-6-環(huán)烷基、四氫吡喃-2、3或4-基、任選被低級(jí)烷基取代的哌啶-4-基，-(CH2)n-O-低級(jí)烷基、-(CH2)n-NR′R″、-C(O)-低級(jí)烷基、-(CH2)-C(O)-低級(jí)烷基、-(CH2)n-C(O)-C3-6-環(huán)烷基、-(CH2)n-C(O)-NR′R″、任選被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或NR′R″取代的-(CH2)n-苯基，或者是任選被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或NR′R″取代的-(CH2)n-吡啶基，或者是-(CH2)n-嗎啉基、-(CH2)n-四氫吡喃-2、3或4-基、任選被低級(jí)烷基取代的-(CH2)n-哌啶-1基或4-基，或者是-C(O)-C5，6-環(huán)烷基、-C(O)-四氫吡喃-2、3或4-基、-C(O)-嗎啉基、-C(O)-哌啶-1-基或-C(O)-吡咯烷-1-基，或者R1和R2與它們所連接的N原子一起形成環(huán)2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基或任選被低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的氮雜環(huán)丁基；R3為低級(jí)烷氧基、任選被鹵素、-(CH2)n-鹵素或-(CH2)n-N(R′)-(CH2)n+1-O-低級(jí)烷基取代的苯基，或者是任選被低級(jí)烷基、鹵素或嗎啉基取代的吡啶基，或者是嗎啉基、在4位被低級(jí)烷基和-(CH2)n-OH二取代的哌啶-1-基，或者是2-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；n為1或2；R′/R″彼此獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基，或與N原子一起形成氮雜環(huán)丁基、
吡咯烷基或哌啶基。
已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)通式I化合物是腺苷受體配體。具體而言，本發(fā)明化合物對(duì)A2A-受體具有良好的親合性并且對(duì)A1-和A3受體具有高度的選擇性。
腺苷通過(guò)與特異性細(xì)胞表面受體相互作用而調(diào)節(jié)眾多生理機(jī)能。腺苷受體作為藥物靶的潛能首次于1982年受到評(píng)論。腺苷在結(jié)構(gòu)上和代謝上都涉及生物活性核苷酸腺苷三磷酸(ATP)、腺苷二磷酸(ADP)、腺苷一磷酸(AMP)和環(huán)狀腺苷一磷酸(cAMP)；涉及生化甲基化劑S-腺苷基-L-甲硫氨酸(SAM)；并在結(jié)構(gòu)上涉及輔酶NAD、FAD和輔酶A；并涉及RNA。腺苷和這些相關(guān)化合物在調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝的許多方面和調(diào)節(jié)不同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性中均是重要的。
腺苷的受體已被劃分成A1、A2A、A2B和A3受體，它們屬于G蛋白偶聯(lián)的受體家族。腺苷受體經(jīng)腺苷活化可啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制。這些機(jī)制取決于與受體相關(guān)聯(lián)的G蛋白。各腺苷受體亞型經(jīng)典的特征在于腺苷酸環(huán)化酶效應(yīng)器系統(tǒng)，該系統(tǒng)利用cAMP作為第二信使。與Gi蛋白偶聯(lián)的A1和A3受體抑制腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞cAMP水平降低，而A2A和A2B受體與GS蛋白偶聯(lián)并激活腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞cAMP水平升高。已知A1受體系統(tǒng)包括活化磷脂酶C和調(diào)節(jié)鉀離子和鈣離子通道。A3亞型除了與腺苷酸環(huán)化酶相關(guān)之外，還可刺激磷脂酶C并由此激活鈣離子通道。
A1受體(326-328個(gè)氨基酸)自各種屬(犬、人、大鼠、狗、雞、牛、豚鼠)克隆，哺乳動(dòng)物種屬中的序列同一性為90-95％。A2A受體(409-412個(gè)氨基酸)自犬、大鼠、人、豚鼠和小鼠克隆。A2B受體(332個(gè)氨基酸)由人和小鼠克隆，人A2B與人A1和A2A受體具有45％同源性。A3受體(317-320個(gè)氨基酸)自人、大鼠、狗、兔子和綿羊克隆。
A1和A2A受體亞型被認(rèn)為在能量供應(yīng)的腺苷調(diào)節(jié)中起補(bǔ)充性作用。腺苷是ATP的代謝產(chǎn)物，它從細(xì)胞中擴(kuò)散并局部作用以活化腺苷受體，降低需氧量(A1)或增加供氧量(A2A)，由此恢復(fù)能量供應(yīng)平衡組織內(nèi)的需要。這兩種亞型的作用均是增加組織可獲得氧的量并保護(hù)細(xì)胞免受由短期氧不平衡導(dǎo)致的損傷。內(nèi)源性腺苷的重要功能之一是防止在創(chuàng)傷如缺氧、局部缺血、低血壓和發(fā)作活動(dòng)過(guò)程中的損傷。
此外，已知腺苷受體激動(dòng)劑與表達(dá)大鼠A3受體的肥大細(xì)胞的結(jié)合導(dǎo)致肌醇三磷酸和細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加，這加強(qiáng)了抗原誘導(dǎo)的炎癥遞質(zhì)的分泌。因此，A3受體在介導(dǎo)哮喘發(fā)作和其它過(guò)敏性反應(yīng)中發(fā)揮一定的作用。
腺苷是神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，能夠調(diào)節(jié)大腦生理機(jī)能的許多方面。內(nèi)源性腺苷是能量代謝和神經(jīng)元活動(dòng)之間的中樞連接，其因行為狀態(tài)和(病理)生理?xiàng)l件而異。在能量需求增加和能量獲取降低的條件(如缺氧、低血糖癥和/或神經(jīng)元活動(dòng)過(guò)度)下，腺苷可提供強(qiáng)大的保護(hù)性反饋機(jī)制。與腺苷受體相互作用代表了在許多神經(jīng)系統(tǒng)和精神疾病如癲癇癥、睡眠疾病、運(yùn)動(dòng)病癥(帕金森氏病或亨廷頓舞蹈病)、阿爾茨海默氏病、抑郁、精神分裂癥或成癮中的有希望的治療干預(yù)目標(biāo)。在創(chuàng)傷如缺氧、局部缺血和發(fā)作之后，神經(jīng)遞質(zhì)的釋放增加。這些神經(jīng)遞質(zhì)最終導(dǎo)致神經(jīng)變性和神經(jīng)死亡，這會(huì)導(dǎo)致腦損傷或個(gè)體死亡。模擬腺苷的中樞抑制效果的腺苷A1激動(dòng)劑因此可用作神經(jīng)保護(hù)劑。腺苷已經(jīng)建議作為內(nèi)源性抗驚厥藥，抑制從興奮神經(jīng)元中釋放谷氨酸并抑制神經(jīng)元放電(firing)。腺苷激動(dòng)劑因此可用作抗癲癇劑。腺苷拮抗劑刺激CNS的活性并已證實(shí)是有效的認(rèn)知增強(qiáng)劑。選擇性A2A拮抗劑在治療各種形式的癡呆例如阿爾茨海默氏病以及神經(jīng)變性疾病例如中風(fēng)中具有治療潛力。腺苷A2A受體拮抗劑調(diào)節(jié)紋狀體GABA能神經(jīng)元的活性并調(diào)節(jié)平穩(wěn)且協(xié)調(diào)良好的運(yùn)動(dòng)，因此提供對(duì)帕金森病癥的潛在治療。腺苷還牽涉許多涉及鎮(zhèn)靜、催眠、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸、抑郁和藥物成癮(苯丙胺、可卡因、阿片類物質(zhì)、酒精、煙堿、大麻素成癮)的生理過(guò)程。作用于腺苷受體的藥物因此具有作為鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)痛劑、呼吸興奮劑、抗抑郁劑的治療潛力并用于治療藥物濫用。它們還可用于治療ADHD(注意力缺陷多動(dòng)癥)。
腺苷在心血管系統(tǒng)中的重要作用是作為心臟保護(hù)劑。內(nèi)源性腺苷的水平應(yīng)答局部缺血和缺氧而增加，并在創(chuàng)傷期間和之后保護(hù)心臟組織(預(yù)處理)。通過(guò)作用于A1受體，腺苷A1激動(dòng)劑可使得免受由心肌缺血和再灌注導(dǎo)致的損傷。A2A受體對(duì)腎上腺素能功能的調(diào)節(jié)影響可能牽涉各種病癥如冠狀動(dòng)脈疾病和心力衰竭。A2A拮抗物可在需要增強(qiáng)抗腎上腺素能反應(yīng)的情形中如在急性心肌缺血的情形中具有治療益處。針對(duì)A2A受體的選擇性拮抗劑也可增強(qiáng)腺苷在終止室上性心律失常中的效果。
腺苷可調(diào)節(jié)腎功能的許多方面，包括腎素釋放、腎小球?yàn)V過(guò)率和腎血流。拮抗腺苷對(duì)腎的影響的化合物具有作為腎保護(hù)劑的潛力。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗劑可用于治療哮喘和其它過(guò)敏性反應(yīng)或/和治療糖尿病和肥胖癥。
許多文獻(xiàn)都描述了關(guān)于腺苷受體的現(xiàn)有知識(shí)，例如下列出版物Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641；Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719；J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845；J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201；J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133；J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721；J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171；Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)；Am.J.Physiol.，276，H1113-1116，(1999)，或Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。
本發(fā)明的目的是式IA和IB化合物本身、式IA和IB化合物及其可藥用鹽在制備用于治療與腺苷A2受體相關(guān)的疾病的藥物中的用途、它們的制備、基于本發(fā)明化合物的藥物及其制備，以及式IA和IB化合物在控制或預(yù)防基于腺苷系統(tǒng)的調(diào)節(jié)的疾病中的用途，如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸低下、抑郁、藥物成癮如苯丙胺、可卡因、阿片類物質(zhì)、酒精、煙堿、大麻素成癮，或哮喘、過(guò)敏性反應(yīng)、缺氧、局部缺血、發(fā)作和精神活性物質(zhì)濫用。此外，本發(fā)明化合物還可用作鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和用于疾病如冠狀動(dòng)脈疾病和心力衰竭的心臟保護(hù)劑。本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是基于A2A受體拮抗活性的那些適應(yīng)癥，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥，例如治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病、某些抑郁性病癥、藥物成癮、神經(jīng)保護(hù)和帕金森氏病以及ADHD。
這里所使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”表示含有1至6個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的低級(jí)烷基是含有1至4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”表示其中烷基殘基如上所定義且經(jīng)由氧原子連接的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“可藥用酸加成鹽”包括與無(wú)機(jī)和有機(jī)酸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等的鹽。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是其中R1/R2之一為低級(jí)烷基且另一個(gè)為-(CH2)n-O-低級(jí)烷基，且R3為任選被鹵素或-(CH2)n-鹵素取代的苯基的式I化合物，例如下列化合物N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，4-氟-N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，或4-氯甲基-N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺。
進(jìn)一步優(yōu)選這樣的化合物，其中R1/R2之一為低級(jí)烷基且另一個(gè)為-(CH2)n-O-低級(jí)烷基，或者R1和R2與N原子一起形成基團(tuán)2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基，且R3為被嗎啉取代的吡啶基，例如下列化合物N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺，或N-[4-甲氧基-7-{(1S，4S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基)}-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-異煙酰胺。
一組進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R1/R2之一為-C(O)-低級(jí)烷基且另一個(gè)為低級(jí)烷基、-(CH2)n-O-低級(jí)烷基或任選被低級(jí)烷基取代的芐基，且R3為苯基或吡啶基，所述環(huán)任選被鹵素或低級(jí)烷基取代，例如下列化合物N-{7-[乙酰基-(4-甲基-芐基)-氨基]-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，N-[7-(乙?；?甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，N-[7-(乙?；?乙基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，N-[7-(乙酰基-芐基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，N-[7-(乙?；?芐基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-溴-異煙酰胺，或N-{7-[乙?；?(2-甲氧基-乙基)-氨基]-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基}-4-氟-苯甲酰胺。
進(jìn)一步優(yōu)選這樣的化合物，其中R1/R2之一為低級(jí)烷基且另一個(gè)為低級(jí)烷基或任選被低級(jí)烷氧基取代的芐基，且R3為苯基或吡啶基，所述環(huán)任選被嗎啉基、鹵素或低級(jí)烷基取代，例如下列化合物N-(7-二甲基氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺，N-[7-(芐基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，N-[7-(芐基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-異煙酰胺，4-氟-N-{4-甲氧基-7-[(4-甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，N-{4-甲氧基-7-[(4-甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-2-甲基-異煙酰胺，N-[7-(芐基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-溴-異煙酰胺，或N-[7-(芐基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺。
進(jìn)一步優(yōu)選這樣的化合物，其中]R1/R2之一為低級(jí)烷基且另一個(gè)為-CH2-C(O)-N(CH3)2或四氫吡喃基，且R3為苯基或吡啶基，所述環(huán)任選被嗎啉基、鹵素或低級(jí)烷基取代，例如下列化合物
N-[7-(二甲基氨基甲?；谆?甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，N-[7-(二甲基氨基甲?；谆?乙基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，4-氟-N-{4-甲氧基-7-[甲基-(四氫吡喃-4-基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，或N-{4-甲氧基-7-[甲基-(四氫吡喃-4-基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺。
本發(fā)明的式I化合物及其可藥用鹽可通過(guò)本領(lǐng)域的已知方法制備，例如通過(guò)下述方法制備，該方法包括a)使式(7)化合物， 與式(8)或(9)化合物反應(yīng)， 得到式I化合物， 其中R1、R2和R3如上所定義，并且如果需要，將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。
式I化合物可根據(jù)方法變型a)并按照下列方案1至4而制備。
式I化合物的制備制備式I化合物的一種方法是由式(7)化合物制備，其制備示于下面的反應(yīng)方案1中。
方案1 其中R1、R2和R3如上所定義。
HATU是O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓鹽。
式(3)化合物的制備式(1)的起始溴代芳烴化合物市售可得，例如得自Aldrich，或者可根據(jù)本領(lǐng)域的熟知方法制備。類似地，式(2)胺化合物市售可得，例如得自Fluka，或者可根據(jù)本領(lǐng)域的熟知方法制備。
根據(jù)Buchwald等人(J.Am.Chem.Soc.1998，120，9722)所述的程序，使式(1)的溴代芳烴化合物與過(guò)量的式(2)胺化合物或相應(yīng)胺的鹽酸鹽或氫溴酸鹽在有機(jī)溶劑、優(yōu)選二氧雜環(huán)己烷中反應(yīng)，所述有機(jī)溶劑含有鈀催化劑、優(yōu)選乙酸鈀(II)，和催化量的膦配體、優(yōu)選2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯。該反應(yīng)在堿如碳酸銫、磷酸鉀、三乙胺或這些化合物的組合存在下進(jìn)行。該反應(yīng)在升高的溫度、優(yōu)選約80-100℃下進(jìn)行約2至24小時(shí)、優(yōu)選約16小時(shí)。式(3)產(chǎn)物通過(guò)常規(guī)手段分離，且優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶純化。
式(4)化合物的制備式(4)化合物可通過(guò)在氫化催化劑、優(yōu)選10％的披鈀碳存在下氫化式(3)化合物而制備。這些反應(yīng)可在各種有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇、二氯甲烷或四氫呋喃、優(yōu)選甲醇與二氯甲烷的混合物中、在室溫和1個(gè)大氣壓或更大壓力下、優(yōu)選在1個(gè)大氣壓下進(jìn)行2至24小時(shí)、優(yōu)選約16小時(shí)。式(4)產(chǎn)物通過(guò)常規(guī)手段分離，且優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶純化。
式(5)化合物的制備制備式(5)化合物的一種方法涉及用稍微過(guò)量的異硫氰酸苯甲酰酯在丙酮中于室溫至回流的溫度、優(yōu)選在室溫下處理式(4)化合物達(dá)30-60分鐘、優(yōu)選30分鐘。式(5)產(chǎn)物通過(guò)常規(guī)手段分離，且優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶純化。
式(6)化合物的制備將式(5)化合物用在相應(yīng)醇溶劑中的低于化學(xué)計(jì)算量的堿金屬醇化物、優(yōu)選甲醇中的甲醇鈉處理。該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行約0.5至2小時(shí)、優(yōu)選約1小時(shí)。式(6)產(chǎn)物通過(guò)常規(guī)手段分離，且優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶純化。
式(7)化合物的制備制備式(7)化合物的一種方法是通過(guò)用化學(xué)計(jì)算等當(dāng)量的溴在鹵代有機(jī)溶劑、優(yōu)選氯仿中處理式(6)化合物。該反應(yīng)在升高的溫度、優(yōu)選在溶劑的回流溫度下進(jìn)行約12至18小時(shí)、優(yōu)選約16小時(shí)。式(7)產(chǎn)物通過(guò)常規(guī)手段分離，且優(yōu)選通過(guò)色譜純化或重結(jié)晶純化。
式I化合物的制備制備式I化合物的一種方法是通過(guò)用稍微過(guò)量的適當(dāng)?shù)氖?8)酰氯處理式(7)化合物，該酰氯市售可得或可通過(guò)本領(lǐng)域的熟知方法制備。該反應(yīng)在含有堿、優(yōu)選N-乙基二異丙基胺或三乙胺的非質(zhì)子有機(jī)溶劑、優(yōu)選二氯甲烷與四氫呋喃的混合物中于室溫下進(jìn)行2至24小時(shí)、優(yōu)選24小時(shí)。式I產(chǎn)物通過(guò)常規(guī)手段分離，且優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶純化。
式I化合物的備選制備法制備式I化合物的備選方法涉及用化學(xué)計(jì)算等當(dāng)量的肽偶聯(lián)試劑、優(yōu)選O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓鹽(HATU)、在含有堿、優(yōu)選N-乙基二異丙基胺的醚溶劑、優(yōu)選四氫呋喃中于室溫下處理適當(dāng)?shù)氖?9)羧酸達(dá)30至90分鐘、優(yōu)選1小時(shí)。然后用式(7)化合物在室溫下在溶劑混合物、優(yōu)選四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷和N，N-二甲基甲酰胺的混合物中將該混合物處理16至24小時(shí)、優(yōu)選16小時(shí)。式I產(chǎn)物通過(guò)常規(guī)手段分離，且優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶純化。
式(3)化合物的備選制備法制備式(3)化合物的備選方法是由式(14)中間體制備，其制備示于下面的反應(yīng)方案2中。
方案2 其中R1和R2如上所定義，且X是Br或I。
式(12)化合物的制備起始的式(10)芳基胺市售可得，例如得自Fluka，或者可根據(jù)本領(lǐng)域的熟知方法制備。類似地，起始的式(11)烷基碘或烷基溴化合物市售可得，例如得自Fluka，或者可根據(jù)本領(lǐng)域的熟知方法制備。
使式(10)的芳基胺化合物與化學(xué)計(jì)算等當(dāng)量的式(11)烷基碘或烷基溴化合物在含有堿、優(yōu)選碳酸鉀或N，N-二異丙基乙基胺的有機(jī)溶劑、優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中反應(yīng)。該反應(yīng)在室溫至該溶劑的回流溫度下進(jìn)行約1至48小時(shí)、優(yōu)選約16小時(shí)。式(12)產(chǎn)物通過(guò)常規(guī)手段分離，優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶純化。
式(14)化合物的制備起始的式(13)烷基碘或烷基溴化合物市售可得，例如得自Fluka，或者可根據(jù)本領(lǐng)域的熟知方法制備。
使式(12)的芳基胺化合物與化學(xué)計(jì)算等當(dāng)量的式(13)烷基碘或烷基溴化合物在含有堿、優(yōu)選碳酸鉀或N，N-二異丙基乙基胺的有機(jī)溶劑、優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中反應(yīng)。該反應(yīng)在室溫至該溶劑的回流溫度下進(jìn)行約1至48小時(shí)、優(yōu)選約16小時(shí)。式(14)產(chǎn)物通過(guò)常規(guī)手段分離，且優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶純化。
式(3)化合物的制備使式(14)化合物與硝化劑如65％的硝酸或在98％硫酸中的硝酸鉀在酸性溶劑如乙酸或98％硫酸中反應(yīng)。該反應(yīng)在20℃至80℃下進(jìn)行約2至16小時(shí)。式(3)產(chǎn)物通過(guò)常規(guī)手段分離，且優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶純化。
式(7)化合物的備選制備法制備式(7)化合物的備選方法是由式(20)中間體制備，其制備示于下面的反應(yīng)方案3中。
方案3 其中R1和R2如上所定義。
式(16)化合物的制備起始的式(15)的2-氨基-苯并噻唑化合物市售可得，例如得自Aldrich，或者可根據(jù)本領(lǐng)域的熟知方法制備。
使式(15)的2-氨基-苯并噻唑化合物與化學(xué)計(jì)算等當(dāng)量的氯甲酸甲酯在含有堿、優(yōu)選吡啶的有機(jī)溶劑、優(yōu)選二氯甲烷中反應(yīng)。該反應(yīng)在0℃至室溫下、優(yōu)選0℃下進(jìn)行約1至2小時(shí)、優(yōu)選約1小時(shí)。式(16)產(chǎn)物通過(guò)常規(guī)手段分離，且優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶純化。
式(17)化合物的制備使式(16)化合物與硝化劑、優(yōu)選65％的硝酸在酸性溶劑、優(yōu)選乙酸中反應(yīng)。該反應(yīng)在升高的溫度下、優(yōu)選約70℃下進(jìn)行約2至16小時(shí)、優(yōu)選4小時(shí)。式(17)產(chǎn)物通過(guò)常規(guī)手段分離，且優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶純化。
式(18)化合物的制備式(18)化合物可通過(guò)在氫化催化劑、優(yōu)選氧化鉑(IV)存在下氫化式(17)化合物而制備。這些反應(yīng)可在各種有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇、二氯甲烷或四氫呋喃、優(yōu)選甲醇與二氯甲烷的混合物中、于室溫和1個(gè)大氣壓或更大壓力下、優(yōu)選在1個(gè)大氣壓下進(jìn)行2至24小時(shí)、優(yōu)選約16小時(shí)。式(18)產(chǎn)物通過(guò)常規(guī)手段分離，且優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶純化。
式(19)化合物的制備制備式(19)化合物的一種方法是通過(guò)用過(guò)量的氫氧化鈉或氫氧化鉀在水性溶劑、優(yōu)選含水乙二醇中處理式(18)化合物。該反應(yīng)在升高的溫度下、優(yōu)選約100℃下進(jìn)行約1至16小時(shí)、優(yōu)選約6小時(shí)。式(19)產(chǎn)物通過(guò)常規(guī)手段分離，且優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶純化。
式(20)化合物的制備起始的式(11)烷基碘市售可得，例如得自Fluka，或者可根據(jù)本領(lǐng)域的熟知方法制備。
使式(19)化合物與化學(xué)計(jì)算等當(dāng)量的式(11)烷基碘化合物在含有堿、優(yōu)選碳酸鉀的有機(jī)溶劑、優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)。該反應(yīng)在室溫至該溶劑的回流溫度下進(jìn)行約1至48小時(shí)、優(yōu)選約16小時(shí)。式(20)產(chǎn)物通過(guò)常規(guī)手段分離，且優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶純化。
式(7)化合物的制備起始的式(13)烷基碘市售可得，例如得自Fluka，或者可根據(jù)本領(lǐng)域的熟知方法制備。
使式(20)化合物與化學(xué)計(jì)算等當(dāng)量的式(13)烷基碘化合物在含有堿、優(yōu)選碳酸鉀的有機(jī)溶劑、優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)。該反應(yīng)在室溫至該溶劑的回流溫度下進(jìn)行約1至48小時(shí)、優(yōu)選約16小時(shí)。式(7)產(chǎn)物通過(guò)常規(guī)手段分離，且優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶純化。
其中R2為-C(O)-低級(jí)烷基、-C(O)-C5，6-環(huán)烷基或-C(O)-四氫吡喃-2、3或4-基的式(7)化合物的備選制備法在R2含有?；碦2為-C(O)-低級(jí)烷基、-C(O)-C5，6-環(huán)烷基或-C(O)-四氫吡喃-2、3或4-基的情況下，由式(20)中間體制備式(7)化合物的備選方法示于下面的反應(yīng)方案4中。
方案4 其中R1如上所定義，且R2為-C(O)-低級(jí)烷基、-C(O)-C5，6-環(huán)烷基、-C(O)-四氫吡喃-2、3或4-基。
起始的式(21)酰氯市售可得，例如得自Fluka，或者可根據(jù)本領(lǐng)域的熟知方法制備。
使式(20)化合物與化學(xué)計(jì)算等當(dāng)量的式(21)酰氯化合物在含有堿、優(yōu)選吡啶的有機(jī)溶劑、優(yōu)選二氯甲烷和四氫呋喃的混合物中反應(yīng)。該反應(yīng)在0℃至室溫下、優(yōu)選0℃下進(jìn)行約1至16小時(shí)、優(yōu)選約3小時(shí)。式(7)產(chǎn)物通過(guò)常規(guī)手段分離，且優(yōu)選通過(guò)色譜法或重結(jié)晶純化。
化合物的分離和純化這里所述的化合物和中間體的分離和純化如果需要可通過(guò)任何合適的分離或純化工序如例如過(guò)濾、萃取、結(jié)晶、柱色譜法、薄層色譜法、厚層色譜法、制備性低或高壓液相色譜法或這些工序的組合進(jìn)行。合適的分離和離析工序的具體舉例可參考下面的制備法和實(shí)施例。然而，當(dāng)然也可采用其它相當(dāng)?shù)姆蛛x或離析工序。
式I化合物的鹽式I化合物可以是堿性的，例如當(dāng)殘基R含有堿性基團(tuán)如脂肪族或芳香族胺部分時(shí)。在這種情況下，可將式I化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽。
該轉(zhuǎn)化通過(guò)用至少化學(xué)計(jì)算量的適當(dāng)?shù)乃崽幚矶鴮?shí)現(xiàn)，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有機(jī)酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋(píng)果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等。一般而言，將該游離堿溶解于惰性有機(jī)溶劑如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并將酸加入類似的溶劑中。將溫度保持為0℃至50℃。所得鹽自發(fā)沉淀或者可用極性較弱的溶劑從溶液中帶出。
通過(guò)用至少化學(xué)計(jì)算等當(dāng)量的合適的堿如鈉或鉀的氫氧化物、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等處理，可將式I的堿性化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿。
式I化合物及其可藥用加成鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)性能。具體而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是腺苷受體配體，對(duì)腺苷A2A受體具有高親合力，并且對(duì)A1和A3受體具有良好的選擇性。
按照下文給出的試驗(yàn)法對(duì)這些化合物進(jìn)行了研究。
人腺苷A2A受體使用塞姆利基森林病毒(semliki forest virus)表達(dá)系統(tǒng)，在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中重組表達(dá)人腺苷A2A受體。收集細(xì)胞，離心洗滌兩次，均化并再次離心洗滌。將最終洗滌的膜沉淀混懸于含有120mM NaCl、5mMKCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2的Tris(50mM)緩沖液(pH 7.4)(緩沖液A)中。[3H]-SCH-58261(Dionisotti等人，1997，Br J Pharmacol 121，353；lnM)結(jié)合試驗(yàn)在96-孔板中、在終體積為200μl的緩沖液A中、在2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-1-賴氨酸SPA珠和0.1U腺苷脫氨酶存在下進(jìn)行。非特異性結(jié)合使用黃嘌呤胺同源物(XAC；2μM)限定。在自10μM至0.3nM之間的10個(gè)濃度下對(duì)化合物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。所有實(shí)驗(yàn)均一式兩份進(jìn)行并重復(fù)至少兩次。將試驗(yàn)板在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)，之后離心，然后使用PackardTopcount閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定結(jié)合的配體。使用非線性曲線擬合程序計(jì)算IC50值，并使用Cheng-Prussoff方程計(jì)算Ki值。
優(yōu)選化合物的pKi＞7.2。
式I化合物和式I化合物的可藥用鹽可例如以藥物制劑形式用作藥物。藥物制劑可口服施用，例如以片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊劑、溶液劑、乳劑或混懸劑形式施用。然而，施用還可經(jīng)直腸例如以栓劑形式進(jìn)行、經(jīng)腸胃外例如以注射溶液形式進(jìn)行。
式I化合物可以用藥學(xué)惰性的用于制備藥物制劑的無(wú)機(jī)或有機(jī)載體加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可例如用作片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊劑的這種載體。用于軟明膠膠囊劑的合適載體例如是植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。但是，視活性物質(zhì)的性質(zhì)而定，在軟明膠膠囊劑的情況下通常不需要載體。用于制備溶液劑和糖漿劑的合適載體例如是水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的合適載體例如是天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，藥物制劑還可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可含有其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)。
含有式I化合物或其可藥用鹽以及治療惰性載體的藥物也是本發(fā)明的目的，還有它們的制備方法，該方法包括將一種或多種式I化合物和/或可藥用酸加成鹽以及視需要而定的一種或多種其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)與一種或多種治療惰性載體一起制成蓋侖制劑施用形式。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物以及其可藥用鹽可用于控制或預(yù)防基于腺苷受體拮抗活性的疾病，如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸低下、抑郁、哮喘、過(guò)敏性反應(yīng)、缺氧，局部缺血、發(fā)作和精神活性物質(zhì)濫用。此外，本發(fā)明化合物還可用作鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和心臟保護(hù)劑，并可用于生產(chǎn)相應(yīng)的藥物。
本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的那些適應(yīng)癥，例如治療或預(yù)防某些抑郁性病癥、神經(jīng)保護(hù)和帕金森氏病。
劑量可在寬范圍內(nèi)變化，當(dāng)然在每種特定情況下必須要適應(yīng)于個(gè)體需要。對(duì)于口服施用，成人劑量可為每日約0.01mg至約1000mg的通式I化合物或相應(yīng)量的其可藥用鹽。日劑量可以以單劑量或分劑量施用，另外，當(dāng)發(fā)現(xiàn)適合時(shí)，劑量還可超過(guò)上限。
片劑制劑(濕法制粒)項(xiàng) 成分 mg/片5mg 25mg 100mg500mg1 式I化合物 525 100 5002 無(wú)水乳糖DTG 125 105 30 1503 Sta-Rx 1500 666304 微晶纖維素30 30 30 1505 硬脂酸鎂 1111總計(jì) 167 167 167 831制備工序1.將第1、2、3和4項(xiàng)混合并用純化水制粒。
2.在50℃下將顆粒干燥。
3.將顆粒通過(guò)合適的研磨設(shè)備。
4.加入第5項(xiàng)，并混合3分鐘；在合適的壓片機(jī)上壓制。
膠囊劑制劑項(xiàng) 成分 mg/片5mg 25mg 100mg500mg1 式I化合物 525 100 5002 水合乳糖 159 123 148 --3 玉米淀粉 25 35 40 704 滑石 10 15 10 255 硬脂酸鎂 1225總計(jì) 200 200 300 600制備工序1. 1、2和3項(xiàng)在合適的混合器中混合30分鐘。
2.加入第4和5項(xiàng)，并混合3分鐘。
3.填充至合適的膠囊中。
實(shí)施例1N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺a)(2-甲氧基-乙基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺向0℃、攪拌下的1.00g(7.29mmol)N-甲基-對(duì)茴香胺的15mL乙腈溶液中，滴加1.36mL(8.02mmol)N-乙基二異丙基胺和1.01g(7.29mmol)2-溴乙基甲基醚。將該混合物在80℃下加熱2天，然后真空濃縮。閃蒸色譜分離(1/9乙酸乙酯/己烷)得到1.20g(84％)(2-甲氧基-乙基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺，為橙色油。ES-MS m/e(％)196(M+H+，100)。
b)(2-甲氧基-乙基)-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲基-胺向室溫、攪拌下的600mg(3.07mmol)(2-甲氧基-乙基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺的1.3mL濃硫酸溶液中，加入222mg(3.69mmol)脲。在室溫下攪拌1小時(shí)之后，滴加342mg(3.38mmol)硝酸鉀的0.6mL濃硫酸溶液，并繼續(xù)再攪拌16小時(shí)。然后將該混合物傾倒在水上，并用二氯甲烷萃取5次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。閃蒸色譜分離(1/9 乙酸乙酯/己烷)得到260mg(35％)(2-甲氧基-乙基)-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲基-胺，為橙色油。241(M+H+，100)。
c)4-甲氧基-N1-(2-甲氧基-乙基)-N1-甲基-苯-1，3-二胺向攪拌下的2.50g(10.4mmol)(2-甲氧基-乙基)-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲基-胺的100mL甲醇溶液中，加入一刮勺10％的披鈀碳，然后在室溫和氫氣氛下將該混合物攪拌16小時(shí)。然后過(guò)濾該混合物并將濾液真空濃縮，得到1.90g(87％)4-甲氧基-N1-(2-甲氧基-乙基)-N1-甲基-苯-1，3-二胺，為灰白色結(jié)晶固體。ES-MS m/e(％)211(M+H+，100)。
d)1-苯甲酰基-3-{2-甲氧基-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-硫脲向攪拌下的1.89g(8.99mmol)4-甲氧基-N1-(2-甲氧基-乙基)-N1-甲基-苯-1，3-二胺的60mL丙酮溶液中，滴加1.38mL(10.3mmol)異硫氰酸苯甲酰酯的30mL丙酮溶液，并在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘。然后將該混合物真空濃縮。在醚中研磨，得到2.05g(61％)1-苯甲酰基-3-{2-甲氧基-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-硫脲，為黃色固體。ES-MS m/e(％)374(M+H+，100)。
e)N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺向攪拌下的430mg(1.15mmol)1-苯甲?；?3-{2-甲氧基-5-((2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基)-苯基}-硫脲的8mL氯仿溶液中，滴加0.059mL(1.15mmol)溴，并將該反應(yīng)混合物加熱回流18小時(shí)。然后將該混合物冷卻至室溫，緩慢傾倒在水上并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。閃蒸色譜分離(1/4乙酸乙酯/己烷)得到120mg(28％)N-{4-甲氧基-7-((2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基)-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，為黃色固體。ES-MS m/e(％)394(M+Na+，14)，372(M+H+，100)。
實(shí)施例24-氟-N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺a){2-甲氧基-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-硫脲向攪拌下的2.00g(5.36mmol)1-苯甲?；?3-{2-甲氧基-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-硫脲的13mL甲醇溶液中，滴加0.15mL(0.80mmol)5.4M甲醇鈉溶液，并在室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。然后將該混合物傾倒在水上并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。閃蒸色譜分離(乙酸乙酯)得到1.40g(97％){2-甲氧基-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-硫脲，為琥珀色油。ES-MS m/e(％)270(M+H+，100)。
b)4-甲氧基-N7-(2-甲氧基-乙基)-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺向攪拌下的1.40g(5.20mmol){2-甲氧基-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-硫脲的35mL氯仿溶液中，滴加0.27mL(5.27mol)溴，并將該反應(yīng)混合物加熱回流18小時(shí)。然后將該混合物冷卻至室溫，緩慢傾倒在碳酸氫鈉溶液上并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。閃蒸色譜分離(乙酸乙酯)得到984mg(71％)4-甲氧基-N7-(2-甲氧基-乙基)-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺，為橙色結(jié)晶固體。ES-MS m/e(％)268(M+H+，100)。
c)4-氟-N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺向攪拌下的79mg(0.56mmol)4-氟-苯甲酸的10mL THF溶液中，加入235mg(0.62mmol)HATU和0.11mL(0.62mmol)N-乙基二異丙基胺，并在室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。然后加入150mg(0.56mmol)4-甲氧基-N7-(2-甲氧基乙基)-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺在5mL二氧雜環(huán)己烷和1mL DMF中的溶液，并在室溫下繼續(xù)攪拌16小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物傾倒在100mL 1M鹽酸中并用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。閃蒸色譜分離(1/4至1/1乙酸乙酯/己烷)，隨后在己烷中研磨，得到55mg(25％)4-氟-N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，為灰白色結(jié)晶固體。ES-MS m/e(％)390(M+H+，100)。
實(shí)施例34-氯甲基-N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺向室溫、攪拌下的300mg(1.12mmol)4-甲氧基-N7-(2-甲氧基-乙基)-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺和1.12mL(6.56mmol)N-乙基二異丙基胺的10mLTHF溶液中，滴加257mg(1.36mmol)4-(氯甲基)-苯甲酰氯的3mL二氯甲烷溶液，并在室溫下繼續(xù)攪拌16小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物真空濃縮。閃蒸色譜分離(1/1 乙酸乙酯/己烷)，隨后在醚和己烷中研磨，得到200mg(42％)4-氯甲基-N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，為淡黃色結(jié)晶固體。ES-MS m/e(％)422(M{37Cl}+H+，32)，420(M{35Cl}+H+，100)。
類似于實(shí)施例2，得到如下化合物實(shí)施例4N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-2-甲基-異煙酰胺由THF中的2-甲基-異煙酸鹽酸鹽、HATU和N-二乙基異丙基胺、然后用二氧雜環(huán)己烷和DMF中的4-甲氧基-N7-(2-甲氧基-乙基)-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺處理而獲得。ES-MS m/e(％)387(M+H+，100)。
實(shí)施例52-溴-N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-異煙酰胺由THF中的2-溴-異煙酸、HATU和N-二乙基異丙基胺、然后用二氧雜環(huán)己烷和DMF中的4-甲氧基-N7-(2-甲氧基-乙基)-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺處理而獲得。ES-MS m/e(％)453(M{81Br}+H+，100)，451(M{79Br}+H+，71)。
實(shí)施例6N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺在裝有聚四氟乙烯蓋子的厚壁玻璃壓力管中，將攪拌下的200mg(0.44mmol)2-溴-N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-異煙酰胺、0.38mL(4.43mmol)嗎啉和289mg(0.89mmol)碳酸銫在5mL N-甲基吡咯烷酮中的懸液于140℃下加熱24小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并傾倒在水上。將該混合物用乙酸乙酯萃取3次，將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。閃蒸色譜分離(乙酸乙酯)，隨后在醚中研磨，得到100mg(49％)N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺，為淡黃色結(jié)晶固體。ES-MS m/e(％)458(M+H+，100)。
實(shí)施例7N-[4-甲氧基-7-{(1S，4S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基)}-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-異煙酰胺a)(1S，4S)-5-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷向攪拌下的7.34g(31.0mmol)4-溴-2-硝基-茴香醚的125mL二氧雜環(huán)己烷溶液中，加入5.25g(37.2mmol)(1S，4S)-(+)-2-氮雜-5-氧雜-雙環(huán)[2，2，1]庚烷鹽酸鹽、1.109g(3.10mmol)2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯、14.2g(43.4mmol)碳酸銫、696mg(3.10mmol)乙酸鈀(II)和5.65mL(40.3mmol)三乙胺。將該混合物加熱回流24小時(shí)，然后傾倒在水上，并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。閃蒸色譜分離(1/99甲醇/二氯甲烷)得到5.10g(66％)(1S，4S)-5-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷，為橙色油。ES-MS m/e(％)251(M+H+，100)。
b)2-甲氧基-5-[(1S，4S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基)]-苯基胺向攪拌下的5.01g(20.0mmol)(1S，4S)-5-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷在375mL甲醇和62.5mL二氯甲烷中的溶液中，加入500mg 10％披鈀碳，然后將該混合物在室溫和氫氣氛下攪拌3.5小時(shí)。然后過(guò)濾該混合物并真空濃縮濾出液，得到4.30g(98％)2-甲氧基-5-{(1S，4S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基)}-苯基胺，為棕色結(jié)晶固體。ES-MS m/e(％)221(M+H+，100)。
c)1-苯甲酰基-3-[2-甲氧基-5-{(1S，4S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2，2，1]庚-5-基)}-苯基]-硫脲向攪拌下的4.20g(19.1mmol)2-甲氧基-5-{(1S，4S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基)}-苯基胺的200mL丙酮溶液中，滴加2.88mL(21.0mmol)異硫氰酸苯甲酰酯，并在室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。然后將該混合物真空濃縮，得到7.30g(100％)1-苯甲?；?3-[2-甲氧基-5-{(1S，4S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2，2.1]庚-5-基)}-苯基]-硫脲，為黃色固體。ES-MS m/e(％)406(M+Na+，13)，384(M+H+，100)。
d)[2-甲氧基-5-{(1S，4S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基)}-苯基]-硫脲向攪拌下的7.25g(18.9mmol)1-苯甲?；?3-[2-甲氧基-5-{(1S，4S)-(2-氧雜-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基)}-苯基]-硫脲的350mL甲醇懸液中，滴加7.02mL(37.8mmol)5.4M甲醇鈉溶液，并在室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集所得晶體，得到3.42g(65％)[2-甲氧基-5-{(1S，4S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基)}-苯基]-硫脲，為米黃色固體。ES-MS m/e(％)302(M+Na+，20)，281(M+H+，100)。
e)4-甲氧基-7-{(1S，AS)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基)}-苯并噻唑-2-基胺向室溫、攪拌下的279mg(1.00mmol)[2-甲氧基-5-{(1S，4S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基)}苯基]-硫脲的8mL氯仿溶液中，滴加0.051mL(1.00mmol)溴，并將該混合物加熱回流24小時(shí)。然后將該混合物真空濃縮并將殘余物懸浮于水中。加入碳酸氫鈉溶液，直至pH為10，并過(guò)濾收集晶體。閃蒸色譜分離(5/95甲醇/二氯甲烷)得到91.5mg(33％)4-甲氧基-7-{(1S，4S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基)}-苯并噻唑-2-基胺，為灰白色結(jié)晶固體。ES-MS m/e(％)278(M+H+，100)。
f)N-[4-甲氧基-7-{(1S，4S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基)}-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-異煙酰胺向室溫、攪拌下的111mg(0.40mmol)4-甲氧基-7-{(1S，4S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基)}-苯并噻唑-2-基胺和0.26mL(1.50mmol)N-乙基二異丙基胺的20mL THF溶液中，滴加127mg(0.66mmol)2-甲基-異煙酰氯鹽酸鹽的20mL二氯甲烷溶液，并在室溫下繼續(xù)攪拌24小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物真空濃縮。閃蒸色譜分離(3/97甲醇/乙酸乙酯)，隨后在醚中研磨，得到142mg(90％)N-[4-甲氧基-7-{(1S，4S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基)-苯并噻唑-2-基}-2-甲基-異煙酰胺，為黃色結(jié)晶固體。ES-MS m/e(％)419(M+Na+，17)，397(M+H+，100)。
實(shí)施例8{4-甲氧基-7-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-氨基甲酸甲酯a)(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯向0℃下攪拌的23.6g(131mmol)2-氨基-4-甲氧基苯并噻唑和12.6mL(157mmol)吡啶的230mL二氯甲烷溶液中，滴加10.6mL(137mmol)氯甲酸甲酯，并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。然后將該混合物傾倒在1M鹽酸上，將有機(jī)相分離、用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到31.0g(99％)(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯，為白色固體。ES-MS m/e(％)239(M+H+，100)。
b)(4-甲氧基-7-硝基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯向室溫、攪拌下的13.6g(57.1mmol)(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯的300mL乙酸溶液中，加入200mL 65％硝酸，并將該混合物在70℃下加熱4小時(shí)。然后將該混合物傾倒在攪拌的冰水上，并過(guò)濾所得漿液。將濾餅溶解于TMF中，加入5N氫氧化鈉溶液，直至pH為8。然后將該混合物攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，并將濾餅真空干燥，得到7.61g(47％)(4-甲氧基-7-硝基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯，為黃色結(jié)晶固體。同時(shí)，將濾液分離成水相和有機(jī)相，將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物懸浮于200mL THF和200mL甲醇中，并在70℃下加熱過(guò)夜。然后，將該混合物冷卻至室溫，過(guò)濾收集所得晶體，用THF洗滌并真空干燥，得到另外1.50g(9％)產(chǎn)物，為黃色結(jié)晶固體。ES-MS m/e(％)306(M+Na+，28)，284(M+H+，100)。
c)(7-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯向攪拌下的5.00g(17.7mmol)(4-甲氧基-7-硝基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯在140mL甲醇和140mL二氯甲烷中的溶液中，加入1.5g氧化鉑(IV)，然后將該混合物在室溫和氫氣氛下攪拌16小時(shí)。然后將該混合物過(guò)濾并真空濃縮濾液，得到4.03g(90％)(7-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯，為灰色結(jié)晶固體。ES-MS m/e(％)276(M+Na+，28)，254(M+H+，100)。
d)4{4-甲氧基-7-[(吡淀-2-基甲基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-氨基甲酸甲酯向室溫、攪拌下的40mg(0.16mmol)(7-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯的2mL DMF溶液中，加入66mg(0.47mmol)碳酸鉀和40mg(0.16mmol)2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽，并將該混合物在70℃下加熱16小時(shí)。然后將該混合物真空濃縮。閃蒸色譜分離(2/1乙酸乙酯/己烷)得到20mg(37％){4-甲氧基-7-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-氨基甲酸甲酯，為黃色固體。ES-MS m/e(％)367(M+Na+，54)，345(M+H+，100)。
實(shí)施例9N-[4-甲氧基-7-(4-甲基-芐基氨基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺以及實(shí)施例10N-{7-[乙酰基-(4-甲基-芐基)-氨基]-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺a)4-甲氧基-3-硝基-苯基胺向0℃、攪拌下的30.0g(244mmol)對(duì)茴香胺的105mL濃硫酸溶液中，加入17.6g(292mmol)脲。攪拌1小時(shí)后，然后在1小時(shí)內(nèi)滴加27.1g(268mmol)硝酸鉀的47mL濃硫酸溶液，同時(shí)將該反應(yīng)混合物保持為5至10℃。然后將該混合物傾倒在冰上，在攪拌下分批加入氫氧化鈉丸粒，直至pH為14。然后加入乙酸乙酯并分離各相。將有機(jī)相先后用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到31.4g(77％)4-甲氧基-3-硝基-苯基胺，為橙色固體。EI-MS m/e(％)169(M+，100)，153([M-CH3]+，10)，92(21)。
b)(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-二-(4-甲基-芐基)-胺向0℃、攪拌下的5.00g(29.7mmol)4-甲氧基-3-硝基-苯基胺的60mL乙腈溶液中，加入10.2mL(59.5mmol)N-乙基二異丙基胺和11.6g(62.4mmol)4-甲基芐基溴。在室溫下繼續(xù)攪拌16小時(shí)，然后將該混合物用乙酸乙酯稀釋，并先后用0.5N鹽酸和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到10.4g(93％)(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-二-(4-甲基-芐基)-胺，為橙色油。ES-MSm/e(％)399(M+Na+，18)，377(M+H+，100)。
c)4-甲氧基-N1，N1-二-(4-甲基-芐基)-苯-1，3-二胺向室溫、攪拌下的500mg(1.33mmol)(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-二-(4-甲基-芐基)-胺的20mL乙醇溶液中，加入1.91g(29.2mmol)鋅粉和147mg(1.33mmol)氯化鈣，然后將該混合物在90℃下加熱16小時(shí)。然后過(guò)濾該混合物并將濾液用乙酸乙酯稀釋，并先后用0.5N氫氧化鈉溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到420mg(91％)4-甲氧基-N1，N1-二(4-甲基-芐基)-苯-1，3-二胺，為深棕色油。ES-MS m/e(％)347(M+H+，100)。
d)1-苯甲酰基-3-{5-[二-(4-甲基-芐基)-氨基]-2-甲氧基-苯基}-硫脲向攪拌下的400mg(1.15mmol)4-甲氧基-N1，N1-二-(4-甲基-芐基)-苯-1，3-二胺的8mL丙酮溶液中，滴加0.18mL(1.34mmol)異硫氰酸苯甲酰酯的4mL丙酮溶液，并在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘。然后將該混合物用乙酸乙酯稀釋并先后用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。閃蒸色譜分離(1/9 乙酸乙酯/己烷)得到320mg(80％)1-苯甲?；?3-{5-[二-(4-甲基-芐基)-氨基]-2-甲氧基-苯基}-硫脲，為黃色油。ES-MS m/e(％)510(M+H+，100)。
e)N-{7-[二-(4-甲基-芐基)-氨基]-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺向攪拌下的500mg(0.98mmol)1-苯甲?；?3-{5-[二-(4-甲基-芐基)-氨基]-2-甲氧基-苯基}-硫脲的7mL氯仿溶液中，滴加0.050mL(0.98mmol)溴，并將該反應(yīng)混合物加熱回流18小時(shí)。然后將該混合物用乙酸乙酯稀釋并先后用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。閃蒸色譜分離(乙酸乙酯/己烷)得到290mg(58％)N-{7-[二-(4-甲基-芐基)-氨基]-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，為黃色固體。ES-MS m/e(％)394(M+Na+，14)，508(M+H+，100)。
f)(2-苯甲?；被?4-甲氧基-苯并噻唑-7-基)-(4-甲基-芐基)-氨基甲酸2，2，2-三氟乙基酯向攪拌下的300mg(0.59mmol)N-{7-[二-(4-甲基-芐基)-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺的10mL乙腈溶液中，滴加0.60mL(4.46mmol)氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯，并將該反應(yīng)混合物在80℃下加熱72小時(shí)。然后將該混合物真空濃縮。閃蒸色譜分離(乙酸乙酯/己烷)得到138mg(40％)(2-苯甲?；被?4-甲氧基-苯并噻唑-7-基)-(4-甲基-芐基)-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙基酯，為黃色固體。ES-MS m/e(％)584(M{37Cl，37Cl，37Cl}+H+，5)，582(M{37Cl，37Cl，35Cl}+H+，32)，580(M{37Cl，35Cl，35Cl}+H+，100)，578(M{35Cl，35Cl，35Cl}+H+，92)。
g)N-[4-甲氧基-7-(4-甲基-芐基氨基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺和N-{7-[乙?；?(4-甲基-芐基)-氨基]4-甲氧基-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺向室溫、攪拌下的100mg(0.17mmol)(2-苯甲?；被?4-甲氧基-苯并噻唑-7-基)-(4-甲基-芐基)-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙基酯的3mL乙酸溶液中，加入90mg(1.34mmol)活化鋅粉，并將該混合物在80℃下加熱16小時(shí)。然后過(guò)濾該混合物，并將濾液真空濃縮。閃蒸色譜分離(乙酸乙酯/己烷)得到15mg(21％)N-[4-甲氧基-7-(4-甲基-芐基氨基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺，為黃色結(jié)晶固體，ES-MS m/e(％)426(M+Na+，27)，404(M+H+，100)，和10mg(13％)N-{7-[乙酰基-(4-甲基-芐基)-氨基]-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，為黃色結(jié)晶固體，ES-MS m/e(％)468(M+Na+，12)，446(M+H+，100)。
實(shí)施例114-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺二鹽酸鹽將100mg(0.24mmol)4-氯甲基-N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺和212mg(2.38mmol)N-(2-甲氧基乙基)甲基胺的混合物在室溫下超聲30分鐘。然后將該反應(yīng)混合物真空濃縮，并通過(guò)閃蒸色譜法(乙酸乙酯)純化殘余物。將含產(chǎn)物的級(jí)分真空濃縮，并將殘余物與HCl在醚和乙酸乙酯中攪拌。過(guò)濾收集所得晶體，并用醚洗滌，得到110mg(91％)4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺二鹽酸鹽，為白色結(jié)晶固體。ES-MS m/e(％)473(M+H+，100)。
實(shí)施例12N-(7-二甲基氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺a)4-甲氧基-苯并噻唑-2，7-二胺向4.28g(16.9mmol)(7-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯在100mL二氧雜環(huán)己烷和50mL乙二醇中的懸液中，加入100mL 5N NaOH，并將該混合物在100℃下加熱16小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，將殘余物用300mL四氫呋喃稀釋并攪拌10分鐘。過(guò)濾該混合物并真空濃縮濾液。將殘余物在醚中研磨，得到2.73g(83％)4-甲氧基-苯并噻唑-2，7-二胺，為棕色固體。ES-MS m/e(％)196(M+H+，100)。
b)4-甲氧基-N7，N7-二甲基-苯并噻唑-2，7-二胺向室溫、攪拌下的2.00g(1.02mmol)4-甲氧基-苯并噻唑-2，7-二胺的30mL DMF溶液中，加入4.25g(3.07mmol)碳酸鉀，并將該混合物加熱至50℃。在3小時(shí)內(nèi)，滴加0.64mL(1.02mmol)碘代甲烷的10mL DMF溶液，并在50℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。然后過(guò)濾該混合物并真空濃縮濾液。閃蒸色譜分離(20/1二氯甲烷/甲醇)得到600mg(26％)4-甲氧基-N7，N7-二甲基-苯并噻唑-2，7-二胺，為黃色固體，ES-MS m/e(％)224(M+H+，100)；540mg(25％)4-甲氧基-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺，為黃色固體，ES-MSm/e(％)210(M+H+，100)，和340mg(17％)回收的原料。
c)N-(7-二甲基氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺向攪拌下的41mg(0.29mmo)4-氟-苯甲酸的1mL THF溶液中，加入128mg(0.34mmol)HATU和0.10mL(0.56mmol)N-乙基二異丙基胺，并在室溫下繼續(xù)攪拌2.5小時(shí)。然后加入50mg(0.22mmol)4-甲氧基-N7，N7-二甲基-苯并噻唑-2，7-二胺，并在室溫下繼續(xù)攪拌16小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物真空濃縮。閃蒸色譜分離(乙酸乙酯/己烷)得到64mg(83％)N-(7-二甲基氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺，為白色結(jié)晶固體。ES-MSm/e(％)346(M+H+，100)。
類似地得到如下化合物實(shí)施例13N-(7-二乙基氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺由DMF中的4-甲氧基-苯并噻唑-2，7-二胺以及碳酸鉀和碘代乙烷、然后用THF中的4-氟-苯甲酸、HATU和N-乙基二異丙基胺處理而獲得。ES-MS m/e(％)374(M+H+，100)。
實(shí)施例14N-[7-(芐基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺由DMF中的4-甲氧基-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺以及碳酸鉀和芐基溴、然后用THF中的4-氟-苯甲酸、HATU和N-乙基二異丙基胺處理而獲得。ES-MS m/e(％)422(M+H+，100)。
實(shí)施例154-氟-N-[4-甲氧基-7-(甲基-吡啶-2-基甲基-氨基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺由DMF中的4-甲氧基-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺以及碳酸和2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽、然后用THF中的4-氟-苯甲酸、HATU和N-乙基二異丙基胺處理而獲得。ES-MS m/e(％)423(M+H+，100)。
實(shí)施例16N-[7-(芐基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-異煙酰胺由DMF中的4-甲氧基-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺以及碳酸鉀和芐基溴、然后用THF中的2-甲基-異煙酸鹽酸鹽、HATU和N-乙基二異丙基胺處理而獲得。ES-MS m/e(％)419(M+H+，100)。
實(shí)施例17N-[7-(二甲基氨基甲?；谆?甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺由DMF中的4-甲氧基-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺以及碳酸鉀和2-碘代-N，N-二甲基-乙酰胺、然后用THF中的4-氟苯甲酸、HATU和N-乙基二異丙基胺處理而獲得。ES-MS m/e(％)417(M+H+，100)。
實(shí)施例18N-(7-二乙基氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-異煙酰胺由DMF中的4-甲氧基-苯并噻唑-2，7-二胺以及碳酸鉀和碘代乙烷、然后用THF中的2-甲基-異煙酸鹽酸鹽、HATU和N-乙基二異丙基胺處理而獲得。ES-MS m/e(％)371(M+H+，100)。
實(shí)施例19N-[7-(乙?；?甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺a)N-(2-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基)-N-甲基-乙酰胺向0℃、攪拌下的120mg(0.57mmol)4-甲氧基-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺在1mL二氯甲烷和1mL四氫呋喃中的溶液中，加入0.09mL(1.15mmol)吡啶。然后滴加0.04mL(0.57mmol)乙酰氯的1mL二氯甲烷溶液，并在0℃下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。然后將該混合物真空濃縮。閃蒸色譜分離(30/1 二氯甲烷/甲醇)得到60mg(42％)N-(2-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基)-N-甲基-乙酰胺，為淺棕色結(jié)晶固體，ES-MS m/e(％)252(M+H+，100)。
b)N-[7-(乙?；?甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺向攪拌下的31mg(0.22mmol)4-氟-苯甲酸的2mL THF溶液中，加入89mg(0.23mmol)HATU和0.07mL(0.44mmol)N-乙基二異丙基胺，并在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。然后加入28mg(0.11mmol)N-(2-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基)-N-甲基-乙酰胺，并在50℃下繼續(xù)攪拌16小時(shí)。然后將該混合物真空濃縮。閃蒸色譜分離(二氯甲烷/甲醇50/1)，隨后在醚中研磨，得到10mg(24％)N-[7-(乙?；?甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，為白色結(jié)晶固體。ES-MS m/e(％)374(M+H+，100)。
類似于實(shí)施例12，得到如下化合物實(shí)施例20N-[7-(二甲基氨基甲?；谆?乙基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺由DMF中的N7-乙基-4-甲氧基-苯并噻唑-2，7-二胺以及碳酸鉀和2-碘代-N，N-二甲基-乙酰胺、然后用THF中的4-氟苯甲酸、HATU和N-乙基二異丙基胺處理而獲得。ES-MS m/e(％)431(M+H+，100)。
類似于實(shí)施例19，得到如下化合物實(shí)施例21N-[7-(乙?；?乙基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺由二氯甲烷和THF中的N7-乙基-4-甲氧基-苯并噻唑-2，7-二胺以及吡啶和乙酰氯、然后用THF中的4-氟苯甲酸、HATU和N-甲基嗎啉處理而獲得。ES-MS m/e(％)388(M+H+，100)。
實(shí)施例22N-[7-(乙酰基-乙基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-異煙酰胺由二氯甲烷和THF中的N7-乙基-4-甲氧基-苯并噻唑-2，7-二胺以及吡啶和乙酰氯、然后用THF中的2-甲基-異煙酸鹽酸鹽、HATU和N-甲基嗎啉處理而獲得。ES-MS m/e(％)385(M+H+，100)。
類似于實(shí)施例12，得到如下化合物實(shí)施例23N-[7-(芐基-乙基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺由DMF中的N7-乙基-4-甲氧基-苯并噻唑-2，7-二胺以及碳酸鉀和芐基溴、然后用THF中的4-氟苯甲酸、HATU和N-乙基二異丙基胺處理而獲得。ES-MS m/e(％)436(M+H+，100)。
類似于實(shí)施例19，得到下列混合物實(shí)施例24N-[7-(乙酰基-芐基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺由二氯甲烷和THF中的N7-芐基-4-甲氧基-苯并噻唑-2，7-二胺以及吡啶和乙酰氯、然后用THF中的4-氟苯甲酸、HATS1和N-甲基嗎啉處理而獲得。ES-MS m/e(％)]450(M+H+，100)。
實(shí)施例25N-[7-(乙?；?芐基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-溴-異煙酰胺由二氯甲烷和THF中的N7-芐基-4-甲氧基-苯并噻唑-2，7-二胺以及吡啶和乙酰氯、然后用THF中的2-溴-異煙酸、HATU和N-甲基嗎啉處理而獲得。ES-MS m/e(％)513(M{81Br}+H+，90)，511(M{79Br}+H+，100)。
實(shí)施例26N-{7-[乙?；?(2-甲氧基-乙基)-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺由二氯甲烷和THF中的4-甲氧基-N7-(2-甲氧基-乙基)-苯并噻唑-2，7-二胺以及吡啶和乙酰氯、然后用THF中的4-氟-苯甲酸、HATU和N-甲基嗎啉處理而獲得。ES-MS m/e(％)418(M+H+，90)，100)。
實(shí)施例27N-{7-[乙?；?(2-甲氧基-乙基)-氨基]-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基}-2-溴-異煙酰胺由二氯甲烷和THF中的4-甲氧基-N7-(2-甲氧基-乙基)-苯并噻唑-2，7-二胺以及吡啶和乙酰氯、然后用THF中的2-溴-異煙酸、HATU和N-甲基嗎啉處理而獲得。ES-MS m/e(％)481(M[81Br]+H+，100)，479(M{79Br}+H+，99)。
實(shí)施例284-氟-N-{4-甲氧基-7-{(4-甲氧基-芐基)-甲基-氨基}-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺由DMF中的4-甲氧基-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺以及碳酸鉀和4-甲氧基芐基氯、然后用THF中的4-氟苯甲酸、HATU和N-乙基二異丙基胺處理而獲得。ES-MS m/e(％)452(M+H+，100)。
實(shí)施例292-溴-N-{4-甲氧基-7-[(4-甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-異煙酰胺由DMF中的4-甲氧基-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺以及碳酸鉀和4-甲氧基芐基氯、然后用THF中的2-溴-異煙酸、HATU和N-乙基二異丙基胺處理而獲得。ES-MS m/e(％)515(M{81Br}+H+，100)，513(M{79Br}+H+，81)。
實(shí)施例30N-{4-甲氧基-7-[(4-甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-2-甲基-異煙酰胺由DMF中的4-甲氧基-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺以及碳酸鉀和4-甲氧基芐基氯、然后用THF中的2-甲基-異煙酸鹽酸鹽、HATU和N-乙基二異丙基胺處理而獲得。ES-MS m/e(％)449(M+H+，100)。
實(shí)施例314-氟-N-{4-甲氧基-7-[甲基-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺由DMF中的4-甲氧基-苯并噻唑-2，7-二胺以及碳酸鉀和2-碘代-1-嗎啉-4-基-乙酮、然后用DMF中的碳酸鉀和碘甲烷處理，之后再用THF中的4-氟苯甲酸、HATU和N-乙基二異丙基胺處理而獲得。ES-MS m/e(％)457(M+H+，100)。
實(shí)施例32N-(7-(芐基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-溴-異煙酰胺由DMF中的4-甲氧基-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺以及碳酸鉀和芐基溴、然后用THF中的2-溴-異煙酸、HATU和N-乙基二異丙基胺處理而獲得。ES-MS m/e(％)485(M{81Br}+H+，98)，483(M{79Br}+H+，100)。
實(shí)施例332-溴-N-{4-甲氧基-7-[甲基-(四氫吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-異煙酰胺a)4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲基-(四氫吡喃-4-基甲基)-胺向攪拌下的4.70g(20.0mmol)4-溴-2-硝基-茴香醚的100mL二氧雜環(huán)己烷溶液中，加入4.03g(24.3mmol)甲基-(四氫吡喃-4-基甲基)-胺鹽酸鹽(1∶1)、0.710g(20.0mmol)2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯、16.5g(50.65mmol)碳酸銫和227mg(1.0mmol)乙酸鈀(II)。將該混合物加熱回流24小時(shí)，然后傾倒在水上并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。閃蒸色譜分離(1/1 己烷/乙酸乙酯)得到3.5g(62％)(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲基-(四氫吡喃-4-基甲基)-胺，為紅色油。ES-MS m/e(％)281(M+H+，100)。
b)4-甲氧基-N1-甲基-N1-(四氫吡喃-4-基甲基)-苯-1，3-二胺向攪拌下的3.5g(12.5mmol)(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲基-(四氫吡喃-4-基甲基)-胺的230mL甲醇溶液中，加入70mg 10％披鈀碳，然后將該混合物在室溫和氫氣氛下攪拌18小時(shí)。然后過(guò)濾混合物并真空濃縮，得到2.20g(70％)4-甲氧基-N1-甲基-N1-(四氫吡喃-4-基甲基)-苯-1，3-二胺，為深棕色油。ES-MS m/e(％)251(M+H+，100)。
c)1-苯甲?；?3-{2-甲氧基-5-[甲基-(四氫吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯基}-硫脲向攪拌下的1.70g(6.8mmol)4-甲氧基-N1-甲基-N1-(四氫吡喃-4-基甲基)-苯-1，3-二胺的30mL丙酮溶液中，滴加1.0mL(7.50mmol)異硫氰酸苯甲酰酯，并在室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。然后將該混合物真空濃縮并對(duì)殘余物進(jìn)行柱色譜分離(1/1己烷/乙酸乙酯)，得到2.0g(71％)1-苯甲?；?3-{2-甲氧基-5-[甲基-(四氫吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯基}-硫脲，為黃色油。ES-MSm/e(％)436(M+Na+，13)，414(M+H+，100)。
d){2-甲氧基-5-[甲基-(四氫吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯基}-硫脲向攪拌下的2.0g(4.8mmol)1-苯甲?；?3-{2-甲氧基-5-[甲基-(四氫吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯基}-硫脲的15mL甲醇懸液中，滴加0.4mL(7.25mmol)5.4M甲醇鈉溶液，并在室溫下繼續(xù)攪拌18小時(shí)。然后將該混合物真空濃縮并對(duì)殘余物進(jìn)行柱色譜分離(1/1 己烷/乙酸乙酯)，得到1.5g(100％){2-甲氧基-5-[甲基-(四氫吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯基}-硫脲，為米黃色油。ES-MS m/e(％)310(M+H+，100)。
e)4-甲氧基-N7-甲基-N7-(四氫吡喃-4-基甲基)-苯并噻唑-2，7-二胺將1.5g(0.53mmol){2-甲氧基-5-[甲基-(四氫吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯基}-硫脲溶解于15mL氯仿中，并在室溫下緩慢加入0.025mL(0.5mmol)Br2?；亓?4小時(shí)后，將該混合物真空濃縮并將殘余物懸浮于水中。加入碳酸氫鈉溶液，直至pH為10，并過(guò)濾收集晶體。對(duì)這些晶體進(jìn)行柱色譜分離(1/1 己烷/乙酸乙酯)，得到0.16g(10％)4-甲氧基-N7-甲基-N7-(四氫吡喃-4-基甲基)-苯并噻唑-2，7-二胺，為棕色固體。ES-MSm/e(％)308(M+H+，100)。
f)2-溴-N-{4-甲氧基-7-[甲基-(四氫吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-異煙酰胺向攪拌下的99mg(0.49mmol)2-溴-異煙酸的3mL THF溶液中，加入195mg(0.51mmol)HATU和0.11mL(0.98mmol)N-甲基嗎啉，并在30℃下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。然后加入75mg(0.24mmol)4-甲氧基-N7-甲基-N7-(四氫吡喃-4-基甲基)-苯并噻唑-2，7-二胺，并在40℃下攪拌16小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并順序用0.5N鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。閃蒸色譜分離(甲醇/二氯甲烷)和隨后在醚/己烷中研磨，得到17mg(14％)2-溴-N-{4-甲氧基-7-[甲基-(四氫吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-異煙酰胺，為白色結(jié)晶固體。ES-MSm/e(％)493(M{81Br}+H+，100)，491(M{79Br}+H+，95)。
按照類似的方法，獲得如下化合物實(shí)施例344-氟-N-{4-甲氧基-7-[甲基-(四氫吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺由THF中的4-甲氧基-N7-甲基-N7-(四氫吡喃-4-基甲基)-苯并噻唑-2，7-二胺以及4-氟苯甲酸、HATU和N-乙基二異丙基胺獲得。ES-MSm/e(％)430(M+H+，100)。
類似于實(shí)施例6，得到下列化合物實(shí)施例35N-[7-(芐基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺由N-[7-(芐基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-溴-異煙酰胺以及嗎啉和碳酸銫獲得。ES-MS m/e(％)490(M+H+，100)。
實(shí)施例362-溴-N-{4-甲氧基-7-[甲基-(四氫吡喃-4-基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-異煙酰胺a)(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲基-(四氫吡喃-4-基)-胺向攪拌下的7.50g(32.0mmol)4-溴-2-硝基-茴香醚的200mL二氧雜環(huán)己烷溶液中，加入6.86g(45.0mmol)甲基-(四氫吡喃-4-基)-胺鹽酸鹽(1∶1)、1.13g(3.0mmol)2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯、14.75g(45.0mmol)碳酸銫和360mg(2.0mmol)乙酸鈀(II)。將該混合物加熱回流72小時(shí)，然后傾倒在水上并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。閃蒸色譜分離(1/2己烷/乙酸乙酯)得到1.59g(18.5％)(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲基-(四氫吡喃-4-基)-胺，為紅色固體。ES-MS m/e(％)267(M+H+，100)。
b)4-甲氧基-N1-甲基-N1-(四氫吡喃-4-基)-苯-1，3-二胺向攪拌下的0.73g(2.74mmol)(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲基-(四氫吡喃-4-基)-胺的50mL甲醇溶液中，加入15mg 10％披鈀碳，然后將該混合物在室溫和氫氣氛下攪拌18小時(shí)。然后過(guò)濾混合物并真空濃縮濾液，得到0.3520g(54％)4-甲氧基-N1-甲基-N1-(四氫吡喃-4-基甲基)-苯-1，3-二胺，為灰白色固體。Mp.97-99℃。
c)1-苯甲?；?3-{2-甲氧基-5-[甲基-(四氫吡喃-4-基)-氨基]-苯基-硫脲向攪拌下的0.330g(1.4mmol)4-甲氧基-N1-甲基-N1-(四氫吡喃-4-基甲基)-苯-1，3-二胺的5mL丙酮溶液中，滴加0.2mL(1.50mmol)異硫氰酸苯甲酰酯，并在室溫下繼續(xù)攪拌16小時(shí)。然后將該混合物真空濃縮并對(duì)殘余物進(jìn)行柱色譜分離(1/1己烷/乙酸乙酯)，得到0.31g(56％)1-苯甲?；?3-[2-甲氧基-5-[甲基-(四氫吡喃-4-基)-氨基]-苯基]-硫脲，為黃色固體。ES-MSm/e(％)422(M+Na+，13)，400(M+H+，100)。
d)[2-甲氧基-5-[甲基-(四氫吡喃-4-基)-氨基]-苯基]-硫脲向攪拌下的1.7g(4.2mmol)1-苯甲?；?3-{2-甲氧基-5-[甲基-(四氫吡喃-4-基)-氨基]-苯基}-硫脲的13mL甲醇懸液中，滴加0.78mL(6.35mmol)5.4M甲醇鈉溶液，并在室溫下繼續(xù)攪拌18小時(shí)。然后將該混合物真空濃縮并對(duì)殘余物進(jìn)行柱色譜分離(1/1 己烷/乙酸乙酯)，得到0.6g(51％){2-甲氧基-5-[甲基-(四氫吡喃-4-基)-氨基]-苯基}-硫脲，為黃色固體。ES-MS m/e(％)296(M+H+，100)。
e}4-甲氧基-N7-甲基-N7-(四氫吡喃-4-基)-苯并噻唑-2，7-二胺將0.28g(0.95mmol){2-甲氧基-5-[甲基-(四氫吡喃-4-基)-氨基]-苯基}-硫脲溶解于15mL氯仿，并在室溫下緩慢加入0.05mL(1.0mmol)Br2。回流24小時(shí)后，將該混合物真空濃縮并將殘余物懸浮于水中。加入碳酸氫鈉溶液，直至pH為10，并過(guò)濾收集晶體。對(duì)這些晶體進(jìn)行柱色譜分離(乙酸乙酯)，得到0.11g(41％)4-甲氧基-N7-甲基-N7-(四氫吡喃-4-基)-苯并噻唑-2，7-二胺，為灰白色固體。ES-MS m/e(％)294(M+H+，100)。
f)2-溴-N-{4-甲氧基-7-[甲基-(四氫吡喃-4-基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-異煙酰胺向攪拌下的103mg(0.51mmol)2-溴-異煙酸的3mL THF溶液中，加入204mg(0.53mmol)HATU和0.11mL(1.02mmol)N-甲基嗎啉，并在30℃下繼續(xù)攪拌7小時(shí)。然后加入75mg(0.26mmol)4-甲氧基-N7-甲基-N7-(四氫吡喃-4-基)-苯并噻唑-2，7-二胺，并在40℃下攪拌16小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并順序用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。閃蒸色譜分離(甲醇/二氯甲烷)，隨后在醚/戊烷中研磨，得到77mg(63％)2-溴-N-{4-甲氧基-7-[甲基-(四氫吡喃-4-基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-異煙酰胺，為白色結(jié)晶固體。ES-MS m/e(％)479(M{81Br}+H+，100)，477(M{79Br}+H+，95)。
按照類似的方法，得到如下化合物實(shí)施例374-氟-N-{4-甲氧基-7-[甲基-(四氫吡喃-4-基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺由THF中的4-甲氧基-N7-甲基-N7-(四氫吡喃-4-基甲基)-苯并噻唑-2，7-二胺以及4-氟苯甲酸、HATU和N-乙基二異丙基胺獲得。ES-MSm/e(％)416(M+H+，100)。
類似于實(shí)施例6，得到下列化合物實(shí)施例38N-{4-甲氧基-7-[甲基-(四氫吡喃-4-基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺由2-溴-N-{4-甲氧基-7-[甲基-(四氫吡喃-4-基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-異煙酰胺以及嗎啉和碳酸銫獲得。ES-MS m/e(％)484(M+H+，100)。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物及其可藥用酸加成鹽 其中R1、R2彼此獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、C3-6-環(huán)烷基、四氫吡喃-2、3或4-基、任選被低級(jí)烷基取代的哌啶-4-基，-(CH2)n-O-低級(jí)烷基、-(CH2)n-NR′R″、-C(O)-低級(jí)烷基、-(CH2)n-C(O)-低級(jí)烷基、-(CH2)n-C(O)-C3-6-環(huán)烷基、-(CH2)n-C(O)-NR′R″、任選被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或NR′R″取代的-(CH2)n-苯基，或者是任選被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或NR′R″取代的-(CH2)n-吡啶基，或者是-(CH2)n-嗎啉基、-(CH2)n-四氫吡喃-2、3或4-基、任選被低級(jí)烷基取代的-(CH2)n-哌啶-1基或4-基，或者是-C(O)-C5，6-環(huán)烷基、-C(O)-四氫吡喃-2、3或4-基、-C(O)-嗎啉基、-C(O)-哌啶-1-基或-C(O)-吡咯烷-1-基，或者R1和R2與它們所連接的N原子一起形成環(huán)2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基或任選被低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的氮雜環(huán)丁基；R3為低級(jí)烷氧基、任選被鹵素、-(CH2)n-鹵素或-(CH2)n-N(R′)-(CH2)n+1-O-低級(jí)烷基取代的苯基，或者是任選被低級(jí)烷基、鹵素或嗎啉基取代的吡啶基，或者是嗎啉基、在4位被低級(jí)烷基和-(CH2)n-OH二取代的哌啶-1-基，或者是2-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；n為1或2；R′/R″彼此獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基，或與N原子一起形成氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基或哌啶基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1/R2之一為低級(jí)烷基且另一個(gè)為-(CH2)n-O-低級(jí)烷基，并且R3為任選被鹵素或-(CH2)n-鹵素取代的苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物，其中所述化合物為N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，4-氟-N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，或4-氯甲基-N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1/R2之一為低級(jí)烷基且另一個(gè)為-(CH2)n-O-低級(jí)烷基，或者R1和R2與N原子一起形成基團(tuán)2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基，且R3為任選被嗎啉取代的吡啶基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物為N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺，或N-[4-甲氧基-7-{(1S，4S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基)}-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-異煙酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1/R2之一為-C(O)-低級(jí)烷基且另一個(gè)為低級(jí)烷基、-(CH2)n-O-低級(jí)烷基或任選被低級(jí)烷基取代的芐基，且R3為苯基或吡啶基，所述環(huán)任選被鹵素或低級(jí)烷基取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其所述該化合物為N-{7-[乙?；?(4-甲基-芐基)-氨基]-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，N-[7-(乙?；?甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，N-[7-(乙酰基-乙基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，N-[7-(乙?；?芐基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，N-[7-(乙?；?芐基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-溴-異煙酰胺，或N-{7-[乙?；?(2-甲氧基-乙基)-氨基]-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基}-4-氟-苯甲酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1/R2之一為低級(jí)烷基且另一個(gè)為低級(jí)烷基或任選被低級(jí)烷氧基取代的芐基，且R3為苯基或吡啶基，所述環(huán)任選被嗎啉基、鹵素或低級(jí)烷基取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中所述化合物為N-(7-二甲基氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺，N-[7-(芐基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺。N-[7-(芐基-甲基-氨基)-4甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-異煙酰胺，4-氟-N-{4-甲氧基-7-[(4-甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，N-{4-甲氧基-7-[(4-甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-2-甲基-異煙酰胺，N-[7-(芐基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-溴-異煙酰胺，或N-[7-(芐基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1/R2之一為低級(jí)烷基且另一個(gè)為-CH2-C(O)-N(CH3)2或四氫吡喃基，且R3為苯基或吡啶基，所述環(huán)任選被嗎啉基、鹵素或低級(jí)烷基取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中所述化合物為N-[7-(二甲基氨基甲?；谆?甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，N-[7-(二甲基氨基甲?；谆?乙基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，4-氟-N-{4-甲氧基-7-[甲基-(四氫吡喃-4-基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，或N-{4-甲氧基-7-[甲基-(四氫吡喃-4-基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺。
12.一種制備如權(quán)利要求1至11所定義的式I化合物的方法，該方法包括a)使式(7)化合物， 與式(8)或(9)化合物反應(yīng)， 得到式(I)化合物， 其中R1、R2和R3如權(quán)利要求1所定義，并且如果需要，將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物，其通過(guò)如權(quán)利要求8所要求的方法或相當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽洹?br> 14.一種藥物，其含有一種或多種權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所要求的化合物以及可藥用賦形劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物，用于治療與腺苷受體相關(guān)的疾病。
16.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物在治療疾病中的用途。
17.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療與腺苷A2A受體相關(guān)的疾病的相應(yīng)藥物中的用途。
18.如前所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物，如上式已發(fā)現(xiàn)該通式(I)化合物是腺苷受體配體。具體而言，本發(fā)明化合物對(duì)A
文檔編號(hào)A61P11/06GK1604897SQ02825009
公開(kāi)日2005年4月6日 申請(qǐng)日期2002年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月12日
發(fā)明者A·弗洛爾, R·雅各布-勞特恩, R·D·諾可羅司, C·里莫 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司