專利名稱：熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說它是一種熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體制劑。
背景技術(shù)：
脂質(zhì)體是藥劑學(xué)第四代給藥系統(tǒng)一靶向給藥系統(tǒng)的新劑型。這種給藥系統(tǒng)是藥劑學(xué)目前最新、最有前途的給藥系統(tǒng)。脂質(zhì)體新劑型的研究是藥劑學(xué)領(lǐng)域的前沿課題。近年，國外研制了阿霉素脂質(zhì)體和柔紅霉素脂質(zhì)體等獲得了FDA批準(zhǔn)，已成為新藥大量應(yīng)用于臨床，顯示了脂質(zhì)體可以顯著降低抗癌藥物毒副作用，提高治療效果，并提高機(jī)體的自身免疫功能等多方面的效果。
脂質(zhì)體是目前最先進(jìn)的靶向給藥系統(tǒng)的新劑型，這種新的給藥劑型具有許多優(yōu)點(diǎn)，但是普通脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)很快被巨噬細(xì)胞吞噬，而使包封藥物主要分布在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)器官肝、脾和骨髓中，那么，如果病灶部位不在肝、脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的器官中，脂質(zhì)體的天然靶向性就不能主動(dòng)向病灶部位釋放藥物。對(duì)于有些疾病，尤其是癌癥的治療向病灶部位靶向給藥是非常重要的，這可以使藥物集中分布在靶部位，使靶部位藥物濃度較其它組織器官高很多，而有效的殺死癌細(xì)胞并顯著減少藥物對(duì)正常組織的毒性，普通脂質(zhì)體只具有肝、脾、骨髓等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的靶向性，如果病灶部位不在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，那么不僅不具有靶向給藥提高藥效的特征，而且還增加了藥物對(duì)網(wǎng)狀內(nèi)皮組織器官的毒性。
脂質(zhì)體本身無毒性、無免疫原性、非常適合體內(nèi)降解。大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明脂質(zhì)體作為藥物載體，尤其是作為治療癌癥和心腦血管疾病藥物的靶向給藥新劑型具有許多優(yōu)點(diǎn)。
1、脂質(zhì)體作為抗癌藥物載體具有能增加與癌細(xì)胞的親和力、克服耐藥性、增加藥物被癌細(xì)胞的攝取量、降低用藥劑量、提高療效、降低毒副作用的特點(diǎn)。
2、大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)都證明脂質(zhì)體作為藥物載體可以顯著提高藥物的治療指數(shù)，非常明顯降低藥物的毒性和減輕或防止藥物的副作用發(fā)生，并減少藥物的給藥劑量。這對(duì)于毒性大的抗癌藥物意義將更大，臨床實(shí)踐中許多癌癥病人不是死于癌癥，而是死于大量的抗癌藥物的毒性。
3、脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)被巨噬細(xì)胞吞噬，使巨噬細(xì)胞活性增強(qiáng)，脂質(zhì)體本身是一種有效的免疫激活劑，可以從提高機(jī)體免疫功能方面來抑制腫瘤生長(zhǎng)和防止癌細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。并由此協(xié)同包封的抗癌藥物治愈癌癥。
普通脂質(zhì)體只是一種被動(dòng)(天然)靶向網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)肝、脾等器官的給藥劑型，而不能主動(dòng)靶向腫瘤部位。本發(fā)明可以主動(dòng)靶向病灶部位，可為各種藥物例如抗癌藥物包括各種西藥抗癌藥物如阿霉素、表阿霉素、長(zhǎng)春新堿、紫三醇、高三尖杉酯堿、順鉑、卡鉑、氟脲嘧啶和各種中藥抗癌藥物和中藥提取物有效成份和有效部位例如莪術(shù)、欖香烯等和其它各種藥物的熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體制劑。該制劑可用于不同的給藥途徑。該課題為國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(課題編號(hào)39570843，本專利發(fā)明人為該課題負(fù)責(zé)人)和國家新藥研究基金(課題編號(hào)222，94年至98年資助項(xiàng)目，本專利發(fā)明人為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人)的研究成果。實(shí)驗(yàn)證明該新劑型是一種可以主動(dòng)靶向腫瘤部位的靶向給藥最新劑型。它不同于普通脂質(zhì)體，我們研制的熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體不僅可以主動(dòng)向腫瘤部位靶向給藥，又同時(shí)把當(dāng)前引人矚目的物理療法、熱療、磁療結(jié)合起來，顯著提高治療效果。我們研制的熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體也不同于國外報(bào)道的熱敏脂質(zhì)體，國外研制的熱敏脂質(zhì)體是采用價(jià)格昂貴來源稀少的合成磷脂DPPC為材料制成。我們采用來源廣泛的天然磷脂經(jīng)過處理后制備熱敏脂質(zhì)體，我們使用的原料價(jià)格僅為國外合成磷脂目前價(jià)格的千分之幾，因此，我們研制成功的熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體不僅可以大量應(yīng)用于臨床，而且還可以工業(yè)化生產(chǎn)。由于價(jià)格昂貴，國外熱敏脂質(zhì)體長(zhǎng)期以來不能大量用于臨床。在我們研制的熱敏脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上，我們又進(jìn)一步研制了熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體，它延長(zhǎng)了熱敏脂質(zhì)體的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，更加增強(qiáng)了熱敏脂質(zhì)體的主動(dòng)靶向性，而提高了治療效果。我們研制的這種熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體是使用國產(chǎn)原料制備的，這種熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體未見文獻(xiàn)報(bào)道。
脂質(zhì)體(Liposomes)是一種人工細(xì)胞，是目前藥劑學(xué)最先進(jìn)的第四代給藥系統(tǒng)一靶向給藥系統(tǒng)的一種新劑型。有人將脂質(zhì)體喻為生物導(dǎo)彈。通過多年的研究，大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明這種新劑型比現(xiàn)有市售劑型顯著提高藥效，提高藥物的生物利用度和治療指數(shù)。
從藥劑學(xué)的觀點(diǎn)認(rèn)為第一代給藥系統(tǒng)是普通的針劑、片劑；第二代給藥系統(tǒng)是緩釋制劑；第三代給藥系統(tǒng)是控釋制劑；發(fā)展到目前，更先進(jìn)的第四代給藥系統(tǒng)是靶向給藥系統(tǒng)。靶向給藥系統(tǒng)是通過脂質(zhì)體等劑型，將藥物定向?qū)牖疾〔课?、患病器官和?xì)胞中，更好地發(fā)揮藥效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體制劑，它延長(zhǎng)了熱敏脂質(zhì)體的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，更加增加了熱敏脂質(zhì)體的主動(dòng)靶向性，而提高了治療效果，可用于制備各種抗癌藥物、抗病毒藥物、治療肝病藥物和愛滋病等藥物，也可用于心腦血管疾病藥物。它使用天然磷脂，經(jīng)過精制處理后，加入藥物及藥用輔料可制得熱敏脂質(zhì)體或熱敏脂質(zhì)體膜材，制備時(shí)再加入長(zhǎng)循環(huán)材料即可制得熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體。這種熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體可用于不同給藥途徑、不同給藥方法和不同給藥劑型?？梢园獠煌幬?，制備成各種劑型。它使用天然磷脂經(jīng)過精制處理后，加入藥物及藥用輔料可制得熱敏脂質(zhì)體或熱敏脂質(zhì)體膜材，制備時(shí)再加入長(zhǎng)循環(huán)材料即可制得熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體?？梢园獠煌幬?，制備治療各種疾病靶向給藥高效低毒的新劑型。所述疾病可為各種癌癥、肝炎、愛滋病、登革熱等各種病毒性疾病，還可以做為基因治療和基因轉(zhuǎn)移等生物工程實(shí)驗(yàn)的載體。這種熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體劑型進(jìn)入生物體內(nèi)后可在稍高于體溫的靶區(qū)增加藥物的釋放量，具有熱敏靶向性。這種熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體可應(yīng)用于不同給藥途徑、不同給藥方法和不同給藥劑型。


圖1為小鼠靜脈注射5-FU水溶液后各組織中的藥物濃度曲線下面積AUC表圖2為小鼠靜脈注射5-FU水溶液聯(lián)合熱療各組織中藥物濃度曲線下面積AUC表圖3為小鼠靜脈注射5-FU脂質(zhì)體后各組織中的藥物濃度曲線下面積AUC表圖4為小鼠靜脈注射5-FU脂質(zhì)體聯(lián)合熱療后各組織中藥物濃度曲線下面積AUC表圖5為小鼠靜脈注射5-FU熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體各組織中的藥物濃度曲線下面積AUC表圖6為小鼠靜脈注射5-FU熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體聯(lián)合熱療后各組織中的藥物濃度曲線下面積AUC表圖7為不同治療方案對(duì)荷S180的小鼠生命延長(zhǎng)百分率的影響圖表圖7中—■—空白對(duì)照組；—●—熱療組；—▲—5-FU脂質(zhì)體組；—◆—5-FU脂質(zhì)體組；—×—5-FU水溶液聯(lián)合熱療組；——5-FU熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體組；— + —5-FU脂質(zhì)體組；—*—5-FU熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體聯(lián)合熱療組。
具體實(shí)施例方式熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體制劑，它采用類脂制備熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體膜材，制備中加入膽固醇、相變調(diào)節(jié)劑和長(zhǎng)循環(huán)材料制得。所述類脂為磷脂，其相變溫度范圍是38℃～60℃。所述磷脂為天然磷脂或合成磷脂。所述天然磷脂為蛋黃磷脂、大豆磷脂或各種動(dòng)物來源的磷脂；合成磷脂為氫化卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿。所述磷脂在制備制劑過程中應(yīng)進(jìn)行精制，精制的方法可采用柱層析、薄層層析、樹脂法分離、超臨界萃取、萃取分離、高效乳化萃取等方法。所述相變調(diào)節(jié)劑可以是表面活性劑、油脂性輔料或油性藥物。所述長(zhǎng)循環(huán)材料是各種可以延長(zhǎng)脂質(zhì)體在生物體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，屏避脂質(zhì)體被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取的材料。所述長(zhǎng)循環(huán)材料為PEG?？梢园飧鞣N藥物進(jìn)一步制備成治療各種疾病的靶向給藥高效低毒的新劑型。所述疾病可為各種癌癥、肝炎、愛滋病、登革熱等各種病毒性疾病，還可以做為基因治療和基因轉(zhuǎn)移等生物工程實(shí)驗(yàn)的載體。本發(fā)明熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體制劑進(jìn)入體內(nèi)后，可在高于體溫的靶區(qū)增加藥物的釋放量，具有提高療效、降低毒性、提高治療指數(shù)等靶向治療的作用。由于它采用的熱敏質(zhì)脂體膜材不是由目前已有文獻(xiàn)報(bào)道的相變溫度為41℃的DPPC和DSPC組成；而是采用價(jià)格便宜的磷脂，在制備脂質(zhì)體時(shí)加入膽固醇等制備脂質(zhì)體必需的材料，再加入相變調(diào)節(jié)劑而制成了在要求溫度范圍下發(fā)生相變的脂質(zhì)體，不但成本較低，而且可在此溫度范圍的體內(nèi)器官和組織中，大量釋放包封的藥物，有效地提高了藥物在靶區(qū)的分布指數(shù)和靶區(qū)組織中濃度，同時(shí)降低了非靶區(qū)組織藥物的分布和濃度。它可使包封藥物靶向分布的同時(shí)，還將靶向化療與當(dāng)前令人矚目的物理療法熱療和磁療結(jié)合起來，許多實(shí)驗(yàn)已證明這種物理療法，熱療和磁療對(duì)許多疾病，例如癌癥和潰瘍也有確切的療效，因此更加提高了熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的治療效果。
本發(fā)明研制的熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體不僅具有普通脂質(zhì)體的優(yōu)點(diǎn)，而且它是一種主動(dòng)靶向患病部位、患病細(xì)胞的靶向給藥的載體。本發(fā)明研制的熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體由以下兩個(gè)發(fā)明組成(一)國家新藥研究基金資助課題新型熱敏脂質(zhì)體的研制(以天然磷脂為膜材)經(jīng)過國內(nèi)專家論證，我們得到了國家新藥研究基金的資助，項(xiàng)目名稱是抗癌藥物新型熱敏脂質(zhì)體的研制，本項(xiàng)目發(fā)明人是課題負(fù)責(zé)人，經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)，我們從國內(nèi)能大量生產(chǎn)的材料中篩選得到了熱敏脂質(zhì)體的膜材，這種膜材不僅性能完全符合我們研制熱敏脂質(zhì)體的要求，而且膜材的價(jià)格僅為國外制備熱敏脂質(zhì)體使用的合成磷脂DPPC現(xiàn)有價(jià)格的千分之幾，這就為我們研制的熱敏脂質(zhì)體能大量應(yīng)用于臨床和工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。
這種熱敏脂質(zhì)體不僅具有普通脂質(zhì)體的優(yōu)點(diǎn)，而且實(shí)驗(yàn)證明使用熱敏脂質(zhì)體這種靶向化療劑型，可使抗癌藥物高濃度、準(zhǔn)確地導(dǎo)向腫瘤細(xì)胞，起到有效殺滅腫瘤細(xì)胞的作用并減少對(duì)正常細(xì)胞的毒性。許多實(shí)驗(yàn)證明，熱敏脂質(zhì)體靶向化療聯(lián)合熱療，具有很好的協(xié)同抗腫瘤作用，倍受國內(nèi)外熱化療專家們的重視。這種聯(lián)合治療對(duì)腫瘤、尤其是惡性腫瘤的治療取得突破性的進(jìn)展。甲氨喋呤(MTX)熱敏脂質(zhì)體，使被加熱的腫瘤組織內(nèi)的MTX的含量是對(duì)照組的13倍。將阿霉素(ADM)熱敏脂質(zhì)體注射于肝癌模型的大鼠體內(nèi)，2小時(shí)后局部加熱腫瘤區(qū)41℃至42℃，使ADM在腫瘤中的濃度比肝組織高6倍，比心臟組織濃度高30倍，比以游離ADM給藥后聯(lián)合熱療組高20倍。
實(shí)驗(yàn)還證明使用順鉑(CDDP)熱敏脂質(zhì)體聯(lián)合熱療(42℃至45℃)延緩腫瘤生長(zhǎng)的能力是游離藥物不加熱組的6倍；是游離藥物加局部熱療組的3倍。將已有淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤大鼠模型分成六組，分別對(duì)治療后7天和14天的腫瘤體積進(jìn)行測(cè)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)熱敏脂質(zhì)體聯(lián)合熱療組抑制腫瘤生長(zhǎng)作用較另外五組有顯著性差異，各組大鼠的50天存活率分別是未治療組為7.7％；只皮下注射熱敏脂質(zhì)體組為30.8％；皮下注射游離藥物組為9.1％；單純加熱組為33.3％；皮下注射游離藥物聯(lián)合局部熱療組為25％；而熱敏脂質(zhì)體聯(lián)合局部熱療組20天內(nèi)大鼠沒有死亡，50天存活率為75％，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理有顯著性差異。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明，對(duì)于已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫癌患者，給予熱敏脂質(zhì)體和熱療聯(lián)合治療，可以提高治療效果并顯著延長(zhǎng)其生存時(shí)間。
關(guān)于抗癌藥物熱敏脂質(zhì)體還有許多非?？上驳膶?shí)驗(yàn)結(jié)果，這里不能一一敘述。總之，應(yīng)用熱敏脂質(zhì)體聯(lián)合熱療，對(duì)惡性腫瘤治療的實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞，并顯示其特有的優(yōu)越性和廣闊的應(yīng)用前景。這種治療的臨床價(jià)值主要表現(xiàn)在①腫瘤患者術(shù)前應(yīng)用這種聯(lián)合治療可以減少腫瘤的播散、轉(zhuǎn)移并使腫瘤縮小；②對(duì)無手術(shù)指征患者進(jìn)行處理后，有利于爭(zhēng)取手術(shù)治療；③對(duì)已有淋巴轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者的治療也有效；④對(duì)晚期惡性腫瘤患者進(jìn)行治療，可以緩解癥狀、減輕痛苦、延長(zhǎng)生命；⑤提高惡性腫瘤患者的生存質(zhì)量、治愈率和無瘤生存率。
我們最早提出從天然磷脂制備熱敏脂質(zhì)體，又最早從大量生產(chǎn)的天然磷脂制得了這種廉價(jià)的，可以大量生產(chǎn)用于臨床的新型熱敏脂質(zhì)體。使這種新劑型具有非常廣闊的應(yīng)用前景。
(二)熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的研制我們?cè)谝蕴烊涣字兄茻崦糁|(zhì)體的基礎(chǔ)上又進(jìn)一步研制了熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體，這主要是針對(duì)熱敏脂質(zhì)體可以主動(dòng)向靶區(qū)釋放藥物，但它與普通脂質(zhì)體同樣在生物體內(nèi)也還是容易被肝脾巨噬細(xì)胞吞噬，我們將熱敏脂質(zhì)體進(jìn)一步制成熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體可以有效地減少了網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)脂質(zhì)體的攝取，更加提高了熱敏脂質(zhì)體的主動(dòng)靶向性，研究指出這種熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體是一種更先進(jìn)、可行的主動(dòng)靶向給藥的脂質(zhì)體新劑型。
我們以天然磷脂為主要原料制備了熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體，這種天然磷脂來源廣泛、價(jià)格低廉，我們由它制備的熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，一些性能比價(jià)格昂貴的合成磷脂更好，更適合臨床應(yīng)用和工業(yè)化生產(chǎn)。
由差示掃描量熱法測(cè)得我們制備的熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的相轉(zhuǎn)變溫度為40℃左右符合臨床熱療要求。
經(jīng)測(cè)定該脂質(zhì)體可在人血漿中較長(zhǎng)時(shí)間維持完整性。
通過以5-Fu水溶液(W)、5-Fu普通脂質(zhì)體(Lip)和5-Fu熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體(Tllip)加熱療(+HT)和不加熱療給藥的不同時(shí)間小鼠體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)可以得出腫瘤組織中藥物濃度-時(shí)間曲線下面積AUC如(附圖1)從上面的數(shù)據(jù)比較可以看出熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體使腫瘤組織中的AUC比水溶液提高了3.57倍，比普通脂質(zhì)體提高了2.71倍，可以證明熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體是相比普通脂質(zhì)體更有效的靶向給藥新劑型。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)給出不同治療方案對(duì)荷瘤鼠腫瘤生長(zhǎng)的影響結(jié)果，不同組荷瘤鼠第8天、14天和21天腫瘤體積和21天腫瘤生長(zhǎng)抑制率結(jié)果。各治療組抑瘤效果由強(qiáng)至弱依次為熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體聯(lián)合熱療組＞普通脂質(zhì)體聯(lián)合熱療組＞熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體不聯(lián)合熱療組＞5-Fu水溶液聯(lián)合熱療組＞普通脂質(zhì)體不聯(lián)合熱療組＞5-Fu水溶液組＞單獨(dú)熱療組＞空白對(duì)照組?？煽闯觯瑹崦糸L(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體聯(lián)合熱療組抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果最明顯。
將各組數(shù)據(jù)用SAS計(jì)算機(jī)統(tǒng)計(jì)軟件分析可知熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體聯(lián)合熱療組荷瘤鼠腫瘤體積為209.9mm3，抑瘤率為88.10％，與空白對(duì)照組相比有顯著性差異(P＜0.01)；熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體不聯(lián)合熱療組和普通脂質(zhì)體聯(lián)合熱療組腫瘤體積分別為493.9mm3和437.4mm3，抑瘤率分別為46.02％和52.19％，兩組與空白對(duì)照組比有顯著性差異(P＜0.01)；單獨(dú)熱療組腫瘤體積為821.4mm3，抑瘤率為10.22％，與空白對(duì)照組相比無顯著性差異(P＞0.05)。
由以上結(jié)果可知，熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體聯(lián)合熱療組的抑瘤率最高，抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用效果優(yōu)于普通脂質(zhì)體聯(lián)合熱療組、熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體不聯(lián)合熱療組和5-Fu水溶液聯(lián)合熱療組。各治療組荷瘤鼠存活百分率由大至小依次為熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體聯(lián)合熱療組＞普通脂質(zhì)體聯(lián)合熱療組＞熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體不聯(lián)合熱療組＞5-Fu水溶液聯(lián)合熱療組＞普通脂質(zhì)體不聯(lián)合熱療組＞5-Fu水溶液組＞單獨(dú)熱療組＞空白對(duì)照組。其中，熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體聯(lián)合熱療組荷瘤鼠的存活百分率最大。
不同組荷瘤鼠的平均生存時(shí)間和生命延長(zhǎng)百分率的變化情況。將各組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用SAS計(jì)算機(jī)統(tǒng)計(jì)軟件分析可知，空白對(duì)照組荷瘤鼠的平均產(chǎn)生存時(shí)間最短，為26天；熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體聯(lián)合熱療組荷瘤鼠平均生存時(shí)間最長(zhǎng)，為46天，生命延長(zhǎng)百分率為79.8％，與空白對(duì)照組相比，有顯著性差異(P＜0.01)；其次為普通脂質(zhì)體聯(lián)合熱療組，荷瘤鼠平均生存時(shí)間為39天，生命延長(zhǎng)百分率為50.4％，與空白對(duì)照組相比也有顯著性差異(P＜0.01)；熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體不聯(lián)合熱療組荷瘤鼠平均生存時(shí)間為35天，生命延長(zhǎng)百分率為34.9％，與空白對(duì)照組相比有顯著性差異(P＜0.01)；5-Fu水溶液聯(lián)合熱療組平均生存時(shí)間為30天，生命延長(zhǎng)百分率為17.8％，與空白對(duì)照組相比有差異(P＜0.05)；普通脂質(zhì)體不聯(lián)合熱療組荷瘤鼠平均生存時(shí)間為30天，生命延長(zhǎng)百分率為16.7％，與空白對(duì)照組相比有差異(P＜0.05)；單獨(dú)熱療組荷瘤鼠平均生存時(shí)間為28天，生命延長(zhǎng)百分率為7.8％，與空白對(duì)照組相比無差異(P＞0.05)。熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體聯(lián)合熱療組與普通脂質(zhì)體聯(lián)合熱療組相比，荷瘤鼠平均生存時(shí)間有顯著性差異(P＜0.05)；熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體聯(lián)合熱療組與熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體不聯(lián)合熱療組相比，荷瘤鼠平均生存時(shí)間有顯著性差異(P＜0.01)。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果充分說明了，熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體聯(lián)合熱療組的熱敏性、長(zhǎng)循環(huán)性和對(duì)腫瘤組織的靶向性。
權(quán)利要求
1.熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體制劑，其特征在于它采用類脂制備熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體膜材，制備中加入膽固醇、相變調(diào)節(jié)劑和長(zhǎng)循環(huán)材料制得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體制劑，其特征在于所述類脂為磷脂，其相變溫度范圍是38℃～60℃。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體制劑，其特征在于所述磷脂為天然磷脂或合成磷脂。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體制劑，其特征在于所述天然磷脂為蛋黃磷脂、大豆磷脂或各種動(dòng)物來源的磷脂；合成磷脂為氫化卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體制劑，其特征在于所述磷脂在制備制劑過程中應(yīng)進(jìn)行精制，精制的方法可采用柱層析、薄層層析、樹脂法分離、超臨界萃取、萃取分離、高效乳化萃取等方法。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體制劑，其特征在于所述相變調(diào)節(jié)劑可以是表面活性劑、油脂性輔料或油性藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體制劑，其特征在于所述長(zhǎng)循環(huán)材料是各種可以延長(zhǎng)脂質(zhì)體在生物體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，屏避脂質(zhì)體被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取的材料。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體制劑，其特征在于所述長(zhǎng)循環(huán)材料為PEG。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體制劑，其特征在于可以包封各種藥物進(jìn)一步制備成治療各種疾病的靶向給藥高效低毒的新劑型。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體制劑，其特征在于所述疾病可為各種癌癥、肝炎、愛滋病、登革熱等各種病毒性疾病，還可以做為基因治療和基因轉(zhuǎn)移等生物工程實(shí)驗(yàn)的載體。
全文摘要
本發(fā)明是一種熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體制劑，熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體不僅具有普通脂質(zhì)體的優(yōu)點(diǎn)，而且它是一種主動(dòng)靶向患病部位、患病細(xì)胞的靶向給藥的載體。它采用類脂制備熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體膜材，制備中加入膽固醇、相變調(diào)節(jié)劑和長(zhǎng)循環(huán)材料制得，所述類脂為磷脂，其相變溫度范圍是38℃～60℃，所述磷脂為天然磷脂或合成磷脂，本發(fā)明可以制成各種制劑，用于治療癌癥、愛滋病等疾病中。
文檔編號(hào)A61K47/24GK1413577SQ02133209
公開日2003年4月30日 申請(qǐng)日期2002年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月18日
發(fā)明者鄧英杰 申請(qǐng)人:沈陽藥科大學(xué)