專(zhuān)利名稱(chēng)：抗增殖藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般為治療疾病和障礙的藥物組合物和方法領(lǐng)域，特別涉及增殖性疾病，例如腫瘤和各種皮膚病。
背景技術(shù)：
精神藥物(psychotropics)用于治療精神分裂癥(schizophrenia)及其它精神病。若干研究表明其對(duì)其它無(wú)關(guān)疾病的作用。Silver等人，(Society of Biological Psychiatry，35824-826，(1999))研究了若干精神藥物，包括氟哌啶醇(haloperidol)和氟奮乃靜(fluphenazine)對(duì)人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系的抑制作用，證明氟哌啶醇、氟哌噻噸(flupentixol)、氟奮乃靜、多巴胺以及去甲基丙米嗪(desmethyl imipramine)對(duì)細(xì)胞數(shù)目的抑制作用。
其它研究進(jìn)一步表明，酚噻嗪(phenothiazine)對(duì)某些腫瘤細(xì)胞，例如白血病細(xì)胞、黑色素瘤、膠質(zhì)瘤和白血病具有抗增殖作用(Nordenberg等人，Biochemical Pharmacology，581229-1239，(1999))。
另外，至少一個(gè)出版物US 5,104,858講授了通過(guò)細(xì)胞接觸某些酚噻嗪和噻噸，而使多藥耐藥性細(xì)胞對(duì)抗腫瘤劑敏感。
關(guān)于抗抑郁藥(antidepressant)的報(bào)告不一致。發(fā)現(xiàn)氯米帕明(clomipramine)、丙米嗪和西酞普蘭(citalopram)誘導(dǎo)髓樣白血病HL-60細(xì)胞凋亡(Xia等人，J.Biochem Mol Toxicol13338-47(1999))。
5-羥色胺重?cái)z取抑制劑氟西汀(fluoxetine)和齊美利定(zimelidine)抑制前列腺癌細(xì)胞增殖，該作用歸因于抑制5-羥色胺攝取(Abdul M等人，J Urol154247-50(1995)).然而其它研究表明，體內(nèi)給予小鼠氟西汀和阿米替林(amitryptiline)增強(qiáng)了纖維肉瘤、黑色素瘤和乳腺腫瘤的發(fā)展(Brandes LJ等人，Cancer Res523796-00(1992))。
其它對(duì)人的研究表明，抗抑郁藥(三環(huán)(tricyclic)和帕羅西汀(paroxetine))與乳腺癌危險(xiǎn)升高有關(guān)(Cotterchio M.等人，Am JEpidemiol，151951-7(2000))，或最近報(bào)告對(duì)乳腺癌全然沒(méi)有影響(Wang P.S.J Clin.Epidemiol.54728-34，(2001))。
若干出版物也描述了利用精神藥物和神經(jīng)藥物治療具有明確可辨別精神病癥狀的皮膚病患者，例如與重性抑郁癥(major depression)有關(guān)的銀屑病、導(dǎo)致社交焦慮以及寄生蟲(chóng)病妄想癥的白斑(Gupta M.A.等人，J.Am.Dermatol 14(4)633-645(1986)；Tennyson H和Levine N.Dermatol Clin.19(1)179-197(2001))。另一出版物還報(bào)告了氟西汀誘導(dǎo)的銀屑病(Hemlock C.等人，Ann.Pharmacother.26(2)211-212(1992))。
發(fā)明概述本發(fā)明基于若干有關(guān)幾種精神藥物所得經(jīng)驗(yàn)結(jié)果的驚人發(fā)現(xiàn)。
首先，本發(fā)明基于如下發(fā)現(xiàn)，即氯氮平(clozapine)和氯噻平(clotiapine)(三環(huán)神經(jīng)安定藥和抗精神病藥)、帕羅西汀(二環(huán)抗抑郁藥)和氟西汀(一環(huán)抗抑郁藥)及其它相關(guān)的環(huán)狀精神藥物有效對(duì)抗多種腫瘤，包括膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、肺癌和前列腺癌(包括激素依賴(lài)性以及激素非依賴(lài)性)以及對(duì)抗多藥耐藥性(MDR)B16黑色素瘤細(xì)胞(已知抗阿霉素和秋水仙堿)、神經(jīng)母細(xì)胞瘤(SH-SY5T抗5-FU和阿霉素)。
因此，本發(fā)明第一方面提供了治療增殖性疾病的方法，其包含給予有此需要的受試者治療有效量的至少一種活性成分，該活性成分為選自三環(huán)神經(jīng)安定藥和抗精神病藥、二環(huán)抗抑郁藥和一環(huán)抗抑郁藥的環(huán)狀精神藥物，條件是，該三環(huán)神經(jīng)安定藥和抗精神病藥不是酚噻嗪或噻噸，并且若該活性成分是一環(huán)抗抑郁藥，則該增殖性疾病不是前列腺癌。
此處所用術(shù)語(yǔ)″治療″是指給予治療量的精神藥物，其可有效改善與增殖性疾病有關(guān)的不希望的癥狀，在其發(fā)生之前有效防止該癥狀的表現(xiàn)，有效減緩該增殖性疾病的進(jìn)展(如可能明顯于腫瘤大小變化、形成轉(zhuǎn)移等)，有效減緩癥狀?lèi)夯行Ъ訌?qiáng)緩解期的開(kāi)始(例如在銀屑病的情況下)，有效減緩進(jìn)行性的疾病慢性期所致不可逆損傷，有效延遲所述進(jìn)行期的開(kāi)始，有效減輕疾病嚴(yán)重性或治療該疾病，有效提高存活率或更快恢復(fù)，或有效防止疾病發(fā)生，或者上述兩種或多種的組合。
此處所用術(shù)語(yǔ)″精神藥物″是指包含至少一個(gè)芳香環(huán)并用作CNS活化劑的化合物。下文給出特定的環(huán)狀精神藥物的名稱(chēng)，應(yīng)當(dāng)理解為，該術(shù)語(yǔ)不僅涉及該藥物的化學(xué)式(例如，化學(xué)文摘或醫(yī)學(xué)手稿(例如Psychotropics 2000/2001 Lundbck Ed.)中所列)，而且涉及化學(xué)式的細(xì)微修飾(例如增強(qiáng)穩(wěn)定性；提高對(duì)細(xì)胞通透性或者降低對(duì)血腦屏障(blood brain barrier，BBB)通透性、引起緩釋等，但保持該藥物對(duì)抗過(guò)度增殖性細(xì)胞的生物活性)；根據(jù)本發(fā)明該方面的一個(gè)實(shí)施方案，三環(huán)神經(jīng)安定藥和抗精神病藥是二苯并噻平(dibenzothiepines)、二苯并氮(dibenzoazepines)、二苯并硫氮(dibenzothiazepines)、二苯并二氮(dibenzodiazepines)或二苯并氧氮(dibenzooxazepines)的衍生物，根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，該三環(huán)神經(jīng)安定藥和抗精神病藥是氯氮平或者氯噻平。
根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施方案，所述的活化劑是二環(huán)抗抑郁藥，并且所述的二環(huán)抗抑郁藥優(yōu)選帕羅西汀。
另外，本發(fā)明的活性成分可能是一環(huán)抗抑郁藥，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，所述的一環(huán)抗抑郁藥是苯丙胺衍生物。優(yōu)選的一環(huán)抗抑郁藥包括苯氧基-3-丙胺衍生物，例如托莫西汀(tomoxetine)、尼索西汀(nisoxetine)，最優(yōu)選氟西汀。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述的增殖性疾病是腫瘤，包括良性和惡性腫瘤。特別地，利用上文定義的環(huán)狀精神藥物治療的腫瘤為膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌、多藥耐藥性癌以及與突變的p53基因有關(guān)的癌。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員可能理解，活性精神藥物可能優(yōu)選與細(xì)胞毒藥物(例如阿霉素(doxorubicin))聯(lián)合給藥。因此，本發(fā)明也涉及治療增殖性疾病，其中所述的精神藥物與一種或多種細(xì)胞毒藥物聯(lián)合給藥。
此處所述術(shù)語(yǔ)″聯(lián)合″應(yīng)當(dāng)理解為，可能在給予精神藥物之前、伴隨該精神藥物給藥(共同給藥)或其后不久，將細(xì)胞毒藥物提供給有此需要的受試者。因此，本發(fā)明應(yīng)當(dāng)理解為涉及活性精神藥物和細(xì)胞毒藥物的任何組合形式。
本發(fā)明基于的另一發(fā)現(xiàn)是精神藥物，例如氯氮平(三環(huán)神經(jīng)安定藥和抗精神病藥)、氯米帕明(三環(huán)抗抑郁藥)、帕羅西汀(二環(huán)抗抑郁藥)和氟西汀(一環(huán)抗抑郁藥)，有效使癌細(xì)胞對(duì)阿霉素敏感。
因此，本發(fā)明第二方面提供了使增殖性細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒藥物敏感的方法，該方法包含將一定量的所述細(xì)胞毒藥物與致敏量的至少一種精神藥物聯(lián)合給予有此需要的受試者，條件是，該精神藥物不是吩噻嗪或噻噸。
此處所用術(shù)語(yǔ)″致敏量″是指有效誘導(dǎo)針對(duì)靶細(xì)胞藥物毒性的精神藥物的任意數(shù)量，如果沒(méi)有該精神藥物，則毒性藥物所處濃度對(duì)所述靶細(xì)胞沒(méi)有毒性。
根據(jù)本發(fā)明該方面的實(shí)施方案，該精神藥物為環(huán)狀神經(jīng)安定藥和抗精神病藥或環(huán)狀抗抑郁藥。例如，三環(huán)神經(jīng)安定藥和抗精神病藥包括氯氮平，而三環(huán)抗憂郁藥包括氯米帕明、阿米替林、多塞平和丙米嗪。
另外，根據(jù)本發(fā)明的這一方面，所述的活性精神藥物可能是二環(huán)抗抑郁藥，例如帕羅西汀，或一環(huán)抗抑郁藥，例如氟西汀。
本發(fā)明的致敏方法可應(yīng)用于任何類(lèi)型的癌細(xì)胞，包括MDR癌細(xì)胞。實(shí)際上，本發(fā)明的實(shí)施方案提供了使MDR癌細(xì)胞對(duì)阿霉素敏感的方法，其包含將一定量阿霉素與致敏量的至少一種選自氯氮平、氯米帕明、氟西汀和帕羅西汀的精神藥物聯(lián)合給予有此需要的受試者。
本發(fā)明另外基于如下發(fā)現(xiàn)，即酚噻嗪家族的神經(jīng)和抗精神病藥成員硫利達(dá)嗪，有效使MDR癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒藥物敏感。一些出版物描述了酚噻嗪誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性，硫利達(dá)嗪的增強(qiáng)作用如今方才公開(kāi)。
因此，本發(fā)明提供了使MDR癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒藥物敏感的方法，其包含將適量該細(xì)胞毒藥物與致敏量的硫利達(dá)嗪聯(lián)合給予有此需要的受試者。
本發(fā)明基于的另一發(fā)現(xiàn)是，環(huán)狀精神藥物具有對(duì)抗增殖性皮膚病(例如銀屑病和過(guò)度角化癥)活性，也可能對(duì)抗基底細(xì)胞癌。
因此，本發(fā)明另一方面提供了治療與精神病癥狀無(wú)關(guān)的增殖性皮膚病的方法，其包含給予有此需要的受試者治療(例如皮膚病學(xué))有效量的至少一種精神藥物。
短語(yǔ)″與精神病癥狀無(wú)關(guān)″是指需要本發(fā)明治療的受試者，除皮膚病以外，沒(méi)有遭受任何可能直接或間接引起增殖性皮膚病、或與其形成有關(guān)的精神障礙。如上所述，精神藥物可能影響與精神障礙有關(guān)的皮膚病，其具有若干指征，例如與重性抑郁癥有關(guān)的銀屑病、導(dǎo)致社交焦慮以及寄生蟲(chóng)病妄想癥的白斑。盡管以上事實(shí)，本發(fā)明如今驚人地表明，不管有此需要的受試者是否患有其它障礙/疾病，可以通過(guò)給予所述受試者如上定義的精神藥物，從而有效治療增殖性皮膚病。
增殖性皮膚病可包括與皮膚細(xì)胞過(guò)度增殖有關(guān)的任何皮膚病，并特別包括銀屑病、過(guò)度角化癥和基底細(xì)胞癌。
根據(jù)本發(fā)明該方面的一個(gè)實(shí)施方案，用于治療增殖性皮膚病的精神藥物是酚噻嗪，優(yōu)選包括硫利達(dá)嗪、奮乃靜和氟奮乃靜。
然而，根據(jù)本發(fā)明該方面的另一實(shí)施方案，該精神藥物為環(huán)狀抗抑郁藥。環(huán)狀抗抑郁藥可能包括三環(huán)抗憂郁藥，例如氯米帕明、阿米替林、多塞平和丙米嗪，二環(huán)抗抑郁藥，例如帕羅西汀，以及一環(huán)抗抑郁藥，例如氟西汀。
可以利用本領(lǐng)域已知的任何給藥方法，給予本發(fā)明的活性成分。為了治療腫瘤或者使腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒藥物敏感，給藥特別包括口服給藥、腸胃外給藥(例如i.v.、i.p.、s.c.)、直接注射到腫瘤部位、以及給予緩釋劑。精神藥物，包括環(huán)狀神經(jīng)安定藥和抗精神病藥以及抗抑郁藥，可以在活性化療期，任選與其它已知的具有抗增殖活性的抗腫瘤藥物共同給藥，也可以為了二級(jí)預(yù)防目的而在緩解狀態(tài)給藥(慢性攝取)。所述的藥物甚至能夠作用于耐藥性腫瘤，故可能特別用于治療抗阿霉素及其它細(xì)胞因子的腫瘤。
為了治療增殖性皮膚病而應(yīng)用口服和腸胃外給藥，但優(yōu)選局部給藥，所述活性成分可能以油膏劑、洗劑、軟膏劑(親水性或親脂性)或者懸浮液給藥。特別優(yōu)選acquosum軟膏劑。
本發(fā)明也涉及治療增殖性疾病的藥物組合物，其包含治療有效量的至少一種活性成分和藥學(xué)可接受的載體，該活性成分是選自上文定義的、與增殖性疾病的治療方法有關(guān)的三環(huán)神經(jīng)安定藥和抗精神病藥、二環(huán)抗抑郁藥和一環(huán)抗抑郁藥的環(huán)狀精神藥物。
此處所述藥學(xué)可接受的載體，例如運(yùn)載體、佐劑、賦形劑或稀釋劑，為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，并且公眾易于得到。優(yōu)選藥學(xué)可接受的載體是對(duì)該活性化合物呈現(xiàn)化學(xué)惰性的，并且在使用條件下沒(méi)有有害副作用或毒性。適合局部給藥的載體的例子是藥劑師通常使用的標(biāo)準(zhǔn)(aqueosum)eucerinum制劑。
載體的選擇部分取決于特定的活性藥物，以及用于給予本發(fā)明組合物的特定方法。因此，本發(fā)明藥物組合物的具有各種合適的劑型。
本發(fā)明還涉及使增殖性細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒藥物敏感的藥物組合物，其包含一定量的所述細(xì)胞毒藥物以及上文定義的、與本發(fā)明使增殖性細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒藥物敏感的方法有關(guān)的致敏有效量的精神藥物。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案提供了使MDR癌細(xì)胞對(duì)阿霉素敏感的藥物組合物，其包含一定量的阿霉素以及致敏有效量的至少一種選自氯氮平、氯米帕明、氟西汀和帕羅西汀的精神藥物。
本發(fā)明另一方面提供了使MDR癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒藥物敏感的藥物組合物，其包含一定量的所述細(xì)胞毒藥物以及致敏有效量的硫利達(dá)嗪。
本發(fā)明也涉及治療與精神病癥狀無(wú)關(guān)的增殖性皮膚病的藥物組合物，其包含上文定義的、與本發(fā)明治療增殖性皮膚病的方法有關(guān)的治療有效量的精神藥物。
最后，本發(fā)明也涉及精神藥物對(duì)抗增殖性疾病的不同用途。例如，本發(fā)明涉及選自三環(huán)神經(jīng)安定藥和抗精神病藥、二環(huán)抗抑郁藥和一環(huán)抗抑郁藥的環(huán)狀精神藥物的用途，用于制備治療增殖性疾病的藥物組合物，該精神藥物為上文定義的、與本發(fā)明治療增殖性疾病的方法有關(guān)。
此外，本發(fā)明也公開(kāi)了精神藥物在制備使增殖性細(xì)胞(例如MDR癌細(xì)胞)對(duì)細(xì)胞毒藥物敏感的藥物組合物中的用途，條件是除硫利達(dá)嗪作為精神藥物以外，該精神藥物不是酚噻嗪或噻噸。
本發(fā)明還涉及精神藥物在制備治療與精神病癥狀無(wú)關(guān)的增殖性皮膚病的藥物組合物中的用途。
現(xiàn)參照附圖，通過(guò)實(shí)施例描述本發(fā)明。上文說(shuō)明書(shū)僅詳述了本發(fā)明的幾個(gè)特定實(shí)施方案，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不限于此，并且其它精神藥物可能應(yīng)用于其它類(lèi)型的增殖性疾病，而不背離附加的權(quán)利要求書(shū)所定義的本發(fā)明范圍。
附圖簡(jiǎn)述為理解本發(fā)明，并了解其實(shí)際上如何實(shí)施，現(xiàn)僅通過(guò)非限制性實(shí)施例，參照附圖描述優(yōu)選實(shí)施方案，其中

圖1顯示帕羅西汀對(duì)原發(fā)的小鼠腦細(xì)胞、原發(fā)神經(jīng)元和神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞存活力的作用；圖2A-2B顯示三氟拉嗪(trifluoperazine)和氟哌噻噸對(duì)前列腺癌(LN-Cap(圖2A)、PC-3(圖2B))存活力的作用；圖3A-3C顯示氯氮平對(duì)前列腺LN-Cap細(xì)胞、黑色素瘤B16和C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞(圖3A)的作用，氯噻平對(duì)小鼠肺癌細(xì)胞(圖3B)的作用，以及氯氮平對(duì)小鼠黑色素瘤(B16)野生型和MDR細(xì)胞(圖3C)的存活力的作用；
圖4A-4D顯示不同抗抑郁藥對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5T細(xì)胞(圖4A)、3LL肺癌(圖4B)、LN-Cap前列腺細(xì)胞(圖4C)以及B16黑色素瘤細(xì)胞(圖4D)的作用；圖5顯示不同精神藥物對(duì)小鼠接種3LL肺癌細(xì)胞30天后的肺重量的作用；圖6A-6F顯示環(huán)狀精神藥物對(duì)癌細(xì)胞系的阿霉素毒性的作用。圖6A顯示氯氮平誘導(dǎo)的LN-CapAp前列腺細(xì)胞的毒性；圖6B顯示氯米帕明誘導(dǎo)的B16黑色素瘤細(xì)胞的毒性，圖6C顯示氯米帕明誘導(dǎo)的B16-MDR黑色素瘤細(xì)胞的毒性；圖6D顯示帕羅西汀誘導(dǎo)的B16黑色素瘤細(xì)胞的毒性；圖6E顯示氯米帕明誘導(dǎo)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5T細(xì)胞的毒性；以及圖6F顯示氟西汀誘導(dǎo)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5T細(xì)胞的毒性；圖6G顯示氯氮平誘導(dǎo)的膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞系的毒性。
圖7顯示給藥24或48小時(shí)后，奮乃靜對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系凋亡的作用；圖8顯示硫利達(dá)嗪、氯氮平和奮乃靜誘導(dǎo)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞中p53基因產(chǎn)物的western印跡分析；圖9顯示不同抗抑郁藥對(duì)B-16 MDR黑色素瘤細(xì)胞的作用；圖10顯示接種黑色素瘤B16細(xì)胞、于接種后21和27天用硫利達(dá)嗪治療的小鼠的肺重量；圖11顯示接種黑色素瘤細(xì)胞、經(jīng)飲用水中硫利達(dá)嗪治療的小鼠的肺重量；圖12顯示接種黑色素瘤細(xì)胞、經(jīng)阿霉素和阿霉素+硫利達(dá)嗪(飲用水中)治療的小鼠的肺重量；圖13A-13B顯示三環(huán)精神藥物對(duì)角化細(xì)胞(包括HaCat細(xì)胞(圖13A)和HaCatI5細(xì)胞)存活力的作用；圖14A-14B顯示一環(huán)、二環(huán)和三環(huán)精神藥物對(duì)HaCatI5角化細(xì)胞(圖14A)或HaCatII4角化細(xì)胞(圖14B)存活力的作用；圖15A-15B顯示酚噻嗪；阿霉素和5-FU對(duì)HaCat(圖15A)和HaCatI5(圖15B)角化細(xì)胞存活力的作用；
圖16顯示硫利達(dá)嗪對(duì)HaCat細(xì)胞中DNA片段化的作用。
發(fā)明詳述實(shí)施例1精神藥物的治療能力給予不同細(xì)胞系一些酚噻嗪、三環(huán)神經(jīng)安定藥和抗抑郁藥、二環(huán)抗抑郁藥、一環(huán)抗抑郁藥、氟哌啶醇(一種丙基苯基甲酮，butyrophenone)等。利用中性紅(NR)、Almar藍(lán)(AB)和Hoechst染料熒光法評(píng)價(jià)不同細(xì)胞系(人神經(jīng)母細(xì)胞瘤(SK-N-SH)和(SH-SY5T)；大鼠惡性膠質(zhì)瘤(C6)；小鼠黑色素瘤(B-16)、人前列腺(LN-CapAp)；以及PC-3、小鼠肺肉瘤(3LL)和人乳腺(MCF7))的DNA含量，確定細(xì)胞毒活性。按每日給藥安全劑量與每種藥的平均IC50(μM)的比值，計(jì)算潛在的治療能力。結(jié)果如下表1A、1B和1C所示。
該結(jié)果證明了精神藥物抑制癌細(xì)胞的增殖的有效性。觀察到環(huán)狀精神藥物氯米帕明(三環(huán)神經(jīng)安定藥和抗抑郁藥)、帕羅西汀(二環(huán)神經(jīng)安定藥和抗抑郁藥)、以及氟西汀(一環(huán)神經(jīng)安定藥和抗抑郁藥)(表1B)的特別作用，而其它組精神藥物沒(méi)有實(shí)質(zhì)作用，例如表1C所示。
在原發(fā)組織培養(yǎng)物，包括小鼠胚胎全腦培養(yǎng)物、小鼠選擇性胚胎、神經(jīng)元培養(yǎng)物以及大鼠新生肌細(xì)胞培養(yǎng)物中測(cè)試不同藥物，例如奮乃靜、氟哌啶醇、氯氮平、利培酮(risperidone)和舒必利(sulpiride)的作用。獲得的結(jié)果(數(shù)據(jù)未顯示)證明，反應(yīng)顯著下降，全腦組織對(duì)測(cè)試的全部藥物總體缺乏敏感性，IC50＞200μM(奮乃靜除外)。神經(jīng)元和肌細(xì)胞培養(yǎng)物的敏感性顯示，對(duì)奮乃靜的IC50分別為60μM和35-55μM。
aIC50值以μM表示
也評(píng)價(jià)了帕羅西汀對(duì)原發(fā)組織培養(yǎng)物的作用。圖1顯示原發(fā)小鼠腦、選擇的神經(jīng)元(利用5-氟尿苷(5-Fluorouridine)處理小鼠全腦胚胎培養(yǎng)物獲得)以及人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞(SH-SY5T)對(duì)濃度10μM-100μM帕羅西汀的敏感性比較。處理后24小時(shí)，利用中性紅(NR)技術(shù)確定帕羅西汀處理后細(xì)胞的存活力。如圖1所示，觀察到神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞比原發(fā)組織對(duì)帕羅西汀的敏感性提高。
此結(jié)果連同表1A-1C所示結(jié)果表明，腫瘤組織，例如黑色素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、前列腺癌和肺癌，對(duì)所測(cè)試藥物的細(xì)胞毒作用的敏感性顯著高于其原發(fā)組織。
下文各個(gè)實(shí)施例顯示環(huán)狀精神藥物對(duì)多種細(xì)胞系(前列腺、黑色素瘤和膠質(zhì)瘤)的效力，支持了表1B的結(jié)果。如表1B所示，發(fā)現(xiàn)帕羅西汀(二環(huán)抗抑郁藥)和氟西汀(一環(huán)抗抑郁藥)對(duì)抗這些細(xì)胞系非常有效，其效果類(lèi)似于高效三環(huán)抗抑郁藥氯米帕明。
實(shí)施例2酚噻嗪(三環(huán)神經(jīng)安定藥和抗精神病藥)對(duì)前列腺細(xì)胞的作用在雄激素依賴(lài)性(LN-Cap)和雄激素非依賴(lài)性(PC-3)的兩種人前列腺癌細(xì)胞系中研究三氟拉嗪和氟哌噻噸的作用。圖2A和2B顯示這些細(xì)胞系與藥物(濃度為1μM-100μM)溫育的結(jié)果，表明兩種藥物均有效抑制細(xì)胞增殖。
實(shí)施例3三環(huán)神經(jīng)安定藥對(duì)各種惡性細(xì)胞系的作用將不同濃度(10μM-100μM)的氯氮平應(yīng)用于不同癌細(xì)胞系，包括前列腺(LN-CapAp)、黑色素瘤B16、C6膠質(zhì)瘤，如上所述確定細(xì)胞存活力。
圖3A所示結(jié)果表明，在氯氮平存在下，所測(cè)試細(xì)胞系的存活力顯著下降。
另一實(shí)驗(yàn)測(cè)定了相同濃度氯噻平對(duì)小鼠肺癌(3LL)細(xì)胞存活力的作用。圖3B也顯示了其它三環(huán)精神藥物對(duì)該細(xì)胞系的作用，表明氯噻平也有效降低惡性細(xì)胞的存活力。
另一實(shí)驗(yàn)將濃度為10μM-100μM的氯氮平應(yīng)用于小鼠黑色素瘤(B16)野生型和MDR細(xì)胞。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖3C所示，表明氯氮平有效降低野生型和MDR兩種癌細(xì)胞的存活力。
實(shí)施例4環(huán)狀抗抑郁藥對(duì)各種惡性細(xì)胞系的作用將不同濃度(10μM-100μM)環(huán)狀抗抑郁藥應(yīng)用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5T、3LL肺癌、前列腺(LN-CapAp)、黑色素瘤B16，如上所述測(cè)定細(xì)胞存活力。氯米帕明(三環(huán))、丙米嗪(三環(huán))、帕羅西汀(二環(huán))和氟西汀(一環(huán))。圖4A-4E顯示指定藥物對(duì)不同細(xì)胞系的作用，均顯示抑制不同腫瘤存活的顯著能力。
實(shí)施例5環(huán)狀精神藥物對(duì)腫瘤的體內(nèi)作用使用4周齡雌性C57黑色小鼠評(píng)價(jià)環(huán)狀精神藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的體內(nèi)作用。具體地，將動(dòng)物分為5組(每組6-8只小鼠)。通過(guò)尾靜脈i.v.注射，動(dòng)物接種小鼠Lewis肺癌(3LL，每只50萬(wàn))，然后每日i.p.注射下列各種藥物，處理3周(1)鹽水(對(duì)照)；(2)硫利達(dá)嗪(15mg/kg)；(3)氯米帕明(30mg/kg)；(4)氟西汀(30mg/kg)；以及(5)帕羅西汀(30mg/kg)。
在處理期間，每日檢查動(dòng)物，每周記錄體重兩次。4周處理期間的存活率為對(duì)照8/8，硫利達(dá)嗪7/7，氯米帕明7/7，氟西汀5/7(兩只動(dòng)物于第3和第4周死亡，但未發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移或其它腫瘤的跡象)，以及帕羅西汀5/6(一只動(dòng)物于第3周死亡，沒(méi)有轉(zhuǎn)移或腫瘤的跡象)。處理4周以后，處死小鼠，解剖其肺并稱(chēng)重。肺重量如圖5所示，表明與對(duì)照組相比，所有活性劑均有效降低腫瘤大小。
實(shí)施例6利用低濃度神經(jīng)安定藥和抗抑郁藥致敏阿霉素的細(xì)胞毒性實(shí)施例6A氯氮平在前列腺LN-Cap細(xì)胞中誘導(dǎo)的阿霉素毒性將前列腺LN-Cap細(xì)胞分為三組1.單獨(dú)利用氯氮平處理的細(xì)胞(20μM和25μM)。
2.單獨(dú)利用阿霉素處理的細(xì)胞(1μM)3.利用氯氮平和阿霉素(同時(shí)給藥)按組1和2指定濃度處理的細(xì)胞。
圖6A顯示在前列腺癌細(xì)胞系中利用氯氮平誘導(dǎo)的阿霉素(一種廣泛用于治療惡性疾病的細(xì)胞毒藥物)毒性。具體地，該圖所示結(jié)果證明，在單獨(dú)使用氯氮平無(wú)效的濃度下，聯(lián)合使用阿霉素可增強(qiáng)后者對(duì)所測(cè)試細(xì)胞系的毒性。
實(shí)施例6B氯米帕明在B16黑色素瘤細(xì)胞系中誘導(dǎo)的阿霉素毒性評(píng)價(jià)三環(huán)抗抑郁藥氯米帕明對(duì)黑色素瘤B16中的阿霉素毒性的作用。
氯米帕明(10、15和20μM)單獨(dú)或與阿霉素(1、2.5和5μM)聯(lián)合應(yīng)用于B16黑色素瘤細(xì)胞。圖6B所示結(jié)果表明，低濃度氯米帕明可有效降低細(xì)胞存活力，如果與毒劑阿霉素聯(lián)合給藥，則細(xì)胞存活力基本上下降到低于對(duì)照的15％。
如果將氯米帕明與阿霉素聯(lián)合應(yīng)用于MDR B16黑色素瘤，則細(xì)胞存活力以劑量依賴(lài)性方式顯著下降，證明抗抑郁藥對(duì)阿霉素的增強(qiáng)作用(圖6C)。將帕羅西汀應(yīng)用于B16黑色素瘤細(xì)胞，也觀察到同樣作用(圖6D)。
將氯米帕明(圖6E)和氟西汀(圖6F)應(yīng)用于阿霉素抗性的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞(SH-SY5T)，也顯示以劑量依賴(lài)性方式增強(qiáng)阿霉素的毒性。最后，如果將氯氮平應(yīng)用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞，也顯示誘導(dǎo)對(duì)這些細(xì)胞的阿霉素毒性(圖6G)。
實(shí)施例7奮乃靜對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系凋亡的作用神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系(SK-NSH)給予不同濃度的奮乃靜(2.5μM-40μM)。利用裝備氬離子激光器(激發(fā)波長(zhǎng)488nM)和雙重分辨模塊(doublet discrimination module，DDM)的熒光活化細(xì)胞分選儀(FACScan)(Becton and Dickenson，Heidelberg，CA)，通過(guò)碘化丙啶染色細(xì)胞的流式細(xì)胞光度術(shù)，測(cè)定凋亡細(xì)胞的百分比。使用Lysis II(BD)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。根據(jù)先前建議的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)凋亡細(xì)胞核的變化。
結(jié)果如圖7所示。可以發(fā)現(xiàn)，20μM或更高濃度的奮乃靜在24和48小時(shí)以后誘導(dǎo)致命的嚴(yán)重凋亡。
實(shí)施例8精神藥物對(duì)p53突變基因表達(dá)的作用腫瘤抑制蛋白質(zhì)p53是涉及維持基因組完整性以及防止細(xì)胞增殖的轉(zhuǎn)錄因子。在癌癥疾病中經(jīng)常發(fā)生p53基因突變，與預(yù)后不良、抗性產(chǎn)生以及治療困難有關(guān)。
利用western印跡分析，評(píng)價(jià)下列藥物硫利達(dá)嗪、氯氮平和奮乃靜對(duì)膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞系中p53突變基因表達(dá)的作用。
圖8所示數(shù)據(jù)表明，三種藥物誘導(dǎo)p53突變體表達(dá)顯著下降，以硫利達(dá)嗪(30和60μM)活性最高(平均降低75％)，氯氮平和奮乃靜(60μM)平均降低30％。
實(shí)施例9環(huán)狀抗抑郁藥對(duì)多藥耐藥性(MDR)腫瘤的作用盡管有些酚噻嗪與某些惡性腫瘤有關(guān)，但現(xiàn)有技術(shù)一直沒(méi)有明確表明，酚噻嗪或其它環(huán)狀精神藥物特別適于那些據(jù)發(fā)現(xiàn)耐受其它細(xì)胞毒藥物的腫瘤。
也測(cè)試了環(huán)狀抗抑郁藥，例如氯米帕明、丙米嗪、氟西汀和帕羅西汀對(duì)野生型B16小鼠黑色素瘤和轉(zhuǎn)化的(MDR)B16黑色素瘤細(xì)胞的作用。圖9所示結(jié)果表明，兩種細(xì)胞系對(duì)環(huán)狀抗抑郁藥高度敏感，帕羅西汀、氟西汀、氯米帕明和丙米嗪的IC50水平為15-20μM。
這些結(jié)果清楚表明，環(huán)狀抗抑郁藥可以抑制耐受阿霉素的惡性細(xì)胞的存活。
實(shí)施例10腹膜內(nèi)給予硫利達(dá)嗪的體內(nèi)研究實(shí)施例10(A)使用5-7周齡的雄性C57黑色小鼠。動(dòng)物通過(guò)尾靜脈i.v.注射(200,000細(xì)胞/小鼠)接種B16黑色素瘤細(xì)胞。利用硫利達(dá)嗪(2.5、5、10和20mg/kg，i.p.x 3次/周)處理小鼠，接種前一周開(kāi)始處理，持續(xù)到接種以后。在預(yù)實(shí)驗(yàn)中，注射較高濃度(30、50和100mg/kg)的藥物，每周3次，發(fā)現(xiàn)毒性導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、呼吸抑制及死亡，從而進(jìn)行濃度選擇。實(shí)驗(yàn)期間每周記錄三次體重，并登記存活。細(xì)胞接種24天后，處死動(dòng)物，解剖肺并稱(chēng)重。
結(jié)果結(jié)果(數(shù)據(jù)未顯示)表明，所治療動(dòng)物的存活率為2.5mg/kg為4/5；5mg/kg為3/4；10和20mg/kg為5/5。肺重量與硫利達(dá)嗪的使用劑量負(fù)相關(guān)，發(fā)現(xiàn)與低劑量2.5mg/kg相比，20mg/kg治療組的肺重量顯著下降(p＝0.05)。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)各組體重之間的差異。
實(shí)施例10(B)使用5-7周齡雌性C57小鼠，將動(dòng)物分為3個(gè)處理組1.對(duì)照接種B16、載體處理；2.硫利達(dá)嗪10mg/kg；3.硫利達(dá)嗪15mg/kg(i/p注射x 3/周)。
一半動(dòng)物于21天后處死，一半于27天后。登記肺重量和轉(zhuǎn)移數(shù)。
結(jié)果21天后，與對(duì)照相比，硫利達(dá)嗪組的動(dòng)物顯示轉(zhuǎn)移數(shù)下降趨勢(shì)平均轉(zhuǎn)移數(shù)為28.5、46.1和53.8+(分別為硫利達(dá)嗪15mg/kg、硫利達(dá)嗪10mg/kg和對(duì)照)。未發(fā)現(xiàn)肺重量的差異。實(shí)驗(yàn)第27天處死動(dòng)物，發(fā)現(xiàn)硫利達(dá)嗪劑量和肺重量之間的反比關(guān)系。(平均數(shù)對(duì)照、硫利達(dá)嗪10mg/kg和硫利達(dá)嗪15mg/kg分別為685、520和335毫克)。硫利達(dá)嗪15mg/kg與對(duì)照動(dòng)物之間的差異顯著(p＜0.05)。就轉(zhuǎn)移數(shù)而言，對(duì)照動(dòng)物中(6/7)顯示融合性肺，硫利達(dá)嗪(10mg/kg)也顯示6/7小鼠的融合性，硫利達(dá)嗪(15mg/kg)只顯示2/7小鼠的融合性。獲得的結(jié)果(數(shù)據(jù)未顯示)如圖10所示，表明腸胃外途徑給予的硫利達(dá)嗪看起來(lái)誘導(dǎo)了動(dòng)物對(duì)抗腫瘤(B16黑色素瘤)生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移傳播的腸胃外活性。該藥物也提高了存活率。有效劑量為15-20mg/kg(發(fā)現(xiàn)較低劑量沒(méi)有明顯效果)。發(fā)現(xiàn)高于30mg/kg的濃度(腸胃外途徑)有毒性。
實(shí)施例11經(jīng)口服途徑給予硫利達(dá)嗪的體內(nèi)研究實(shí)施例11(A)使用5-7周齡的雌性黑色C57小鼠。小鼠接種黑色素瘤B16細(xì)胞并隨機(jī)分組(5-6/籠)。將動(dòng)物分為三組1.對(duì)照，B16無(wú)治療；2.硫利達(dá)嗪每日20-30mg/kg；3.硫利達(dá)嗪每日30-40mg/kg。
將硫利達(dá)嗪溶于飲用水中，形成透明溶液(即低濃度)或很輕度的懸浮液(即高濃度)。每日登記耗水量，根據(jù)平均耗水量計(jì)算劑量。登記體重，3次/周。
結(jié)果該藥的耐受良好，所有動(dòng)物均未觀察到副作用或行為改變。24、27和30天以后處死動(dòng)物。24天以后，對(duì)照小鼠僅1/7具有大的或團(tuán)狀轉(zhuǎn)移，在20-30mg/kg治療組發(fā)現(xiàn)相同的比例。較高濃度組未發(fā)現(xiàn)大的或融合性轉(zhuǎn)移。在隨后的尸檢中發(fā)現(xiàn)第27和30天對(duì)照和硫利達(dá)嗪處理組之間的顯著差異對(duì)照B16接種小鼠的平均肺重量為583.4和487.6mg，而硫利達(dá)嗪(Thio)組的平均肺重量為258.0、209.4、338.8和329.6mg。發(fā)現(xiàn)6/11對(duì)照動(dòng)物以及0/21Thio處理小鼠中融合性轉(zhuǎn)移。也發(fā)現(xiàn)Thio處理動(dòng)物中較小、較少的轉(zhuǎn)移。在實(shí)驗(yàn)期間，5/18的對(duì)照以及2/36的Thio處理小鼠發(fā)生自然死亡。在健康對(duì)照、B16對(duì)照以及硫利達(dá)嗪處理的小鼠之間，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)體重差異。肺重量的結(jié)果如圖11所示，以及飲用水中給予硫利達(dá)嗪(40-50mg/kg)的小鼠的存活。
口服給予小鼠硫利達(dá)嗪(20-40mg/kg/天)，抑制腫瘤(B16黑色素瘤)生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移傳播并提高存活率。
該藥(經(jīng)口服給藥)的耐受良好，未觀察到副作用。
實(shí)施例12經(jīng)口服途徑聯(lián)合給予硫利達(dá)嗪和阿霉素的體內(nèi)研究使用5-7周齡的雌性黑色C57小鼠。小鼠接種黑色素瘤B16細(xì)胞并隨機(jī)分組(7-8/籠)。將動(dòng)物分為三組1.對(duì)照，B16細(xì)胞無(wú)治療；2.給予一次阿霉素4mg/kg i.p處理(3天后)。
3.利用阿霉素(4mg/kg)和硫利達(dá)嗪25-35mg/kg/天(經(jīng)由飲用水)處理。
結(jié)果對(duì)照和硫利達(dá)嗪+阿霉素組的所有動(dòng)物均存活。接種7和14天以后，阿霉素組中2/7動(dòng)物死亡。21天以后處死動(dòng)物，解剖肺稱(chēng)重，計(jì)算轉(zhuǎn)移數(shù)。B16對(duì)照的肺重量為770+/-95mg，阿霉素為538+/-137mg，而聯(lián)合組為381+/-95mg。聯(lián)合組顯示非融合性肺的動(dòng)物數(shù)最多，為5/7，阿霉素為2/7，而B(niǎo)16對(duì)照組為0/7。
以下圖12和表2分別顯示不同小鼠的肺重量和轉(zhuǎn)移狀態(tài)。
表2阿霉素和硫利達(dá)嗪聯(lián)合治療對(duì)肺轉(zhuǎn)移的作用
這些結(jié)果證明，聯(lián)合使用硫利達(dá)嗪和阿霉素可防止轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，并提高阿霉素對(duì)存活和腫瘤生長(zhǎng)的作用。
實(shí)施例13精神藥物對(duì)增殖性皮膚病的作用A.體外對(duì)細(xì)胞存活的作用材料與方法利用三種永生的人角化細(xì)胞系為增殖性疾病模型HaCat(自發(fā)永生化、非致瘤性人皮膚角化細(xì)胞系)、HaCat 15(良性、致瘤性)以及HaCat II-4RT(惡性、致瘤性)。如Bachmeier BE等人所述維持細(xì)胞(Bachmeier BE等人，Biol.Chem 381(5-6)509-516(2000))。利用不同種類(lèi)的精神藥物處理細(xì)胞，例如酚噻嗪(例如硫利達(dá)嗪、奮乃靜)、三環(huán)神經(jīng)安定藥(例如氯氮平)、三環(huán)抗憂郁藥(例如氯米帕明、丙米嗪、多塞平)、二環(huán)抗抑郁藥(例如帕羅西汀)、一環(huán)抗抑都藥(例如氟西汀)。按5-100μM濃度給予藥物，給藥后24小時(shí)，利用中性紅染色測(cè)定細(xì)胞存活。按等摩爾濃度與兩種常用抗癌劑(阿霉素和5-氟尿嘧啶(5-FU))比較，評(píng)價(jià)藥物針對(duì)細(xì)胞系存活的效力。
結(jié)果不同藥物顯示誘導(dǎo)對(duì)三種不同角化細(xì)胞系的顯著劑量依賴(lài)性抑制活性(圖13A和13B)。如這些圖形所示，硫利達(dá)嗪(酚噻嗪)、氯米帕明(三環(huán)抗憂郁藥)、帕羅西汀(一環(huán)抗抑郁藥)和氟西汀(二環(huán)抗抑郁藥)顯示有效降低細(xì)胞存活，即抑制各種細(xì)胞系的細(xì)胞增殖。
還評(píng)價(jià)了HaCat II-4RT惡性致瘤細(xì)胞系對(duì)不同藥物的敏感性，顯示其敏感性高于非惡性(I5)細(xì)胞或非致瘤性HaCat細(xì)胞，后者顯示其非敏感性與I5細(xì)胞系類(lèi)似。表3和圖14A、圖14B概括了不同藥物對(duì)三種角化細(xì)胞系活性的IC50值。
表3
如表3所示9-100μM的活性藥物獲得的IC50值，認(rèn)為更具活性藥物的IC50值為10-30μM。
在HaCat和HaCat I5細(xì)胞中，測(cè)試阿霉素和5-FU與硫利達(dá)嗪相比的反應(yīng)性(分別為圖15A和15B)，兩種細(xì)胞系對(duì)硫利達(dá)嗪的反應(yīng)敏感性相似，但是抗5-FU，只有HaCat(非致瘤性)細(xì)胞對(duì)阿霉素和硫利達(dá)嗪的反應(yīng)具有相同的等摩爾IC50水平。
B.對(duì)DNA片段化的作用根據(jù)Vindelov等人的方法(Vindelov，L.L.等人，Cytometry.5323-327(1983))，利用熒光活化細(xì)胞分選儀(FACScan，Bectonand Dickenson，CA)，通過(guò)碘化丙啶染色細(xì)胞的流式細(xì)胞術(shù)分析，測(cè)定DNA片段化。在25和50μM硫利達(dá)嗪處理的HaCat和HaCat I5細(xì)胞(每個(gè)樣品500,000和1,000000個(gè)細(xì)胞)中進(jìn)行研究。
HaCat細(xì)胞顯示基本片段化比率為29％，但利用硫利達(dá)嗪處理以后，片段化的比率分別提高到82.8％(25μM)和89.3％(50μM)的水平。
I5細(xì)胞系的基本凋亡僅為10.23％，接觸硫利達(dá)嗪以后，凋亡分別增加到74.5％(25μM)和76.6％(50μM)(參見(jiàn)圖16)。
這些結(jié)果提示，硫利達(dá)嗪對(duì)增殖性皮膚細(xì)胞存活力的抑制作用由凋亡機(jī)制的標(biāo)志-DNA片段化增強(qiáng)介導(dǎo)。
C.局部給予硫利達(dá)嗪乳膏對(duì)銀屑病患者的作用三名患有銀屑病、但沒(méi)有任何精神病的受試者，利用包含硫利達(dá)嗪的乳膏治療銀屑病。在蒸餾水中(1.5ml)溶解硫利達(dá)嗪(3mg)，制備硫利達(dá)嗪乳膏。然后將該混合物加入標(biāo)準(zhǔn)(aqueosum)eucerinum制劑(30g)中，徹底混合，直至獲得均質(zhì)的乳膏。
受試者1一名18歲男性患者，自4歲起患有局部性銀屑病，結(jié)垢(scaling)和紅斑主要位于肘和膝(但其它方面健康，并且沒(méi)有精神紊亂或癥狀)。該受試者對(duì)局部性類(lèi)固醇的反應(yīng)差。幾個(gè)月不經(jīng)任何治療以后，該受試者皮膚的銀屑病區(qū)域每天兩次施用乳膏。
甚至在治療幾天以后，皮膚的結(jié)垢和紅斑顯著減少，該受試者每日用乳膏如上所述不斷治療，皮膚的狀況持續(xù)一年改善。另外，該治療有效減少了局部損害的大小。
停止治療(14天)以后，觀察到銀屑病的損害顯著惡化，恢復(fù)治療后再次消失。
受試者2一名60歲的健康男性受試者，背部和手掌患有局部銀屑病(但其它方面健康，并且沒(méi)有精神紊亂或癥狀)，每日利用硫利達(dá)嗪乳膏治療兩次。治療四個(gè)月以后，觀察到結(jié)垢和紅斑減少。停止治療導(dǎo)致銀屑病癥狀復(fù)發(fā)。
兩名受試者均未觀察到治療副作用。
權(quán)利要求
1.治療增殖性疾病的方法，其包含給予有此需要的受試者治療有效量的至少一種活性成分，該活性成分為選自三環(huán)神經(jīng)安定藥和抗精神病藥、二環(huán)抗抑郁藥和一環(huán)抗抑郁藥的環(huán)狀精神藥物，條件是，該三環(huán)神經(jīng)安定藥和抗精神病藥不是酚噻嗪或噻噸，并且若該活性成分是一環(huán)抗抑郁藥，則該增殖性疾病不是前列腺癌。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的三環(huán)神經(jīng)安定藥和抗精神病藥是二苯并噻平、二苯并氮、二苯并硫氮、二苯并二氮或二苯并氧氮的衍生物。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的三環(huán)神經(jīng)安定藥和抗精神病藥是氯氮平或氯噻平。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述的二環(huán)抗抑郁藥是帕羅西汀。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述的一環(huán)抗抑郁藥是苯丙胺的衍生物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述的一環(huán)抗抑郁藥是選自托莫西汀、尼索西汀和氟西汀的苯氧基-3-丙胺衍生物。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述的一環(huán)抗抑郁藥是氟西汀。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述的增殖性疾病是癌。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述癌選自神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、前列腺癌、多藥耐藥性(MDR)癌、肺癌、乳腺癌以及與突變的p53基因有關(guān)的癌。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述的治療包含與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合給予所述的活性成分。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述細(xì)胞毒藥物是阿霉素。
12.權(quán)利要求1的方法，其包含腸胃外給予所述的活性成分。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述的腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、髓內(nèi)或直接注射。
14.權(quán)利要求1的方法，其包含口服給予所述的活性成分。
15.使增殖性細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒藥物敏感的方法，其包含將適量的所述的細(xì)胞毒藥物與致敏量的至少一種精神藥物聯(lián)合給予有此需要的受試者，條件是，所述的精神藥物不是吩噻嗪或噻噸。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述的精神藥物為環(huán)狀神經(jīng)安定藥和抗精神病藥或環(huán)狀抗抑郁藥。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述的環(huán)狀神經(jīng)安定藥和抗精神病藥是選自氯米帕明、阿米替林、多塞平和丙米嗪的三環(huán)化合物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述的環(huán)狀抗抑郁藥是選自氯氮平和氯噻平三環(huán)化合物。
19.權(quán)利要求16的方法，其中所述的環(huán)狀抗抑郁藥是帕羅西汀。
20.權(quán)利要求15的方法，其中所述的細(xì)胞毒藥物是阿霉素。
21.使MDR癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒藥物敏感的方法，其包含將一定量的所述的細(xì)胞類(lèi)藥物與致敏量的至少一種精神藥物聯(lián)合給予有此需要的受試者。
22.使MDR癌細(xì)胞對(duì)阿霉素敏感的方法，其包含將一定量的阿霉素與致敏量的至少一種選自氯氮平、氯米帕明、氟西汀和帕羅西汀的精神藥物聯(lián)合給予有此需要的受試者。
23.使MDR癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒藥物敏感的方法，其包含將一定量的所述的細(xì)胞毒藥物與致敏量硫利達(dá)嗪聯(lián)合給予有此需要的受試者。
24.權(quán)利要求15、21-23中任一項(xiàng)的方法，其包含腸胃外給予所述的活性成分。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述的腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、髓內(nèi)或直接注射。
26.利要求15、21-23中任一項(xiàng)的方法，其包含口服給予所述的活性成分。
27.治療與精神病癥狀無(wú)關(guān)的增殖性皮膚病的方法，其包含給予有此需要的受試者治療有效量的至少一種精神藥物。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述的增殖性皮膚病選自銀屑病、過(guò)度角化癥和基底細(xì)胞癌。
29.權(quán)利要求27的方法，其中精神藥物是酚噻嗪。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述的酚噻嗪選自硫利達(dá)嗪、奮乃靜和氟奮乃靜。
31.權(quán)利要求27的方法，其中所述的精神藥物是三環(huán)抗抑郁藥。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述的三環(huán)抗抑郁藥選自氯米帕明、阿米替林、多塞平和丙米嗪。
33.權(quán)利要求27的方法，其中所述的精神藥物是二環(huán)抗抑郁藥。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述的二環(huán)抗抑郁藥是帕羅西汀。
35.權(quán)利要求26的方法，其中所述的精神藥物是一環(huán)抗抑郁藥。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述的一環(huán)抗抑郁藥是氟西汀。
37.權(quán)利要求27的方法，其中所述的活性成分局部應(yīng)用于疾病皮膚細(xì)胞。
38.權(quán)利要求27的方法，其中該活性成分局部應(yīng)用于病變的皮膚細(xì)胞。
39.治療增殖性疾病的藥物組合物，其包含治療有效量的至少一種活性成分和藥學(xué)可接受的載體，所述的活性成分為選自三環(huán)神經(jīng)安定藥和抗精神病藥、二環(huán)抗抑郁藥和一環(huán)抗抑郁藥的環(huán)狀精神藥物，條件是，所述的三環(huán)神經(jīng)安定藥和抗精神病藥不是酚噻嗪或噻噸，若該活性成分是一環(huán)抗抑郁藥，則該增殖性疾病不是前列腺癌。
40.權(quán)利要求39的組合物，其中所述的三環(huán)神經(jīng)安定藥和抗精神病藥是二苯并噻平、二苯并氮、二苯并硫氮、二苯并二氮或二苯并氧氮的衍生物。
41.權(quán)利要求39或40的組合物，其中所述的三環(huán)神經(jīng)安定藥和抗精神病藥是氯氮平或氯噻平。
42.權(quán)利要求39的組合物，其中所述的二環(huán)抗抑郁藥是帕羅西汀。
43.權(quán)利要求39的組合物，其中所述的一環(huán)抗抑郁藥是苯丙胺衍生物。
44.權(quán)利要求43的組合物，其中所述的一環(huán)抗抑郁藥是選自托莫西汀、尼索西汀和氟西汀的苯氧基-3-丙胺衍生物。
45.權(quán)利要求44的組合物，其中所述的一環(huán)抗抑郁藥是氟西汀。
46.權(quán)利要求39的組合物，其中所述的增殖性疾病是癌。
47.權(quán)利要求46的組合物，其中所述的癌選自神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、前列腺癌、多藥耐藥性(MDR)癌、肺癌、乳腺癌以及與突變的p53基因有關(guān)的癌。
48.權(quán)利要求39的組合物，其包含細(xì)胞毒藥物。
49.權(quán)利要求48的組合物，其中所述的細(xì)胞毒藥物是阿霉素。
50.權(quán)利要求39的組合物，其為適合腸胃外給藥的劑型。
51.權(quán)利要求50的組合物，其為適合靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、髓內(nèi)或直接注射的劑量。
52.權(quán)利要求39的組合物，其為適合口服給藥的劑型。
53.使增殖性細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒藥物敏感的藥物組合物，其包含一定量的所述細(xì)胞毒藥物、致敏量的精神藥物以及藥學(xué)可接受的載體，附帶條件是，所述的精神藥物不是吩噻嗪或噻噸。
54.權(quán)利要求53的組合物，其中所述的精神藥物為環(huán)狀神經(jīng)安定藥和抗精神病藥或環(huán)狀抗抑郁藥。
55.權(quán)利要求54的組合物，其中所述的環(huán)狀神經(jīng)安定藥和抗精神病藥是選自氯米帕明、阿米替林、多塞平和丙米嗪的三環(huán)化合物。
56.權(quán)利要求55的組合物，其中所述的環(huán)狀藥物是選自氯氮平和氯噻平三環(huán)化合物。
57.權(quán)利要求53的組合物，其中所述的環(huán)狀抗抑郁藥是帕羅西汀。
58.權(quán)利要求53的組合物，其中所述的細(xì)胞毒藥物是阿霉素。
59.使MDR癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒藥物敏感的藥物組合物，其包含一定量的所述細(xì)胞毒藥物連同致敏量的至少一種精神藥物。
60.使MDR癌細(xì)胞對(duì)阿霉素敏感的藥物組合物，其包含一定量的阿霉素以及致敏量的至少一種選自氯氮平、氯米帕明、氟西汀和帕羅西汀的精神藥物。
61.使MDR癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒藥物敏感的藥物組合物，其包含一定量的所述的細(xì)胞毒藥物、致敏有效量的硫利達(dá)嗪以及藥學(xué)可接受的載體。
62.權(quán)利要求53或60-61中任一項(xiàng)的組合物，其中所述的藥學(xué)可接受的載體適于腸胃外給藥。
63.權(quán)利要求62的組合物，其為適合靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、髓內(nèi)或直接注射的劑型。
64.權(quán)利要求53或60-61中任一項(xiàng)的組合物，其為適合口服給藥的劑型。
65.治療與精神病癥狀無(wú)關(guān)的增殖性皮膚病的藥物組合物，其包含治療有效量的精神藥物以及藥學(xué)可接受的載體。
66.權(quán)利要求65的組合物，其中所述的增殖性皮膚病選自銀屑病、過(guò)度角化癥和基底細(xì)胞癌。
67.權(quán)利要求65的組合物，其中精神藥物是酚噻嗪。
68.權(quán)利要求67的組合物，其中所述的酚噻嗪選自硫利達(dá)嗪、奮乃靜和氟奮乃靜。
69.權(quán)利要求65的組合物，其中所述的精神藥物是三環(huán)抗抑郁藥。
70.權(quán)利要求69的組合物，其中所述的三環(huán)抗抑郁藥選自氯米帕明、阿米替林、多塞平和丙米嗪。
71.權(quán)利要求65的組合物，其中所述的精神藥物是二環(huán)抗抑郁藥。
72.權(quán)利要求71的組合物，其中所述的二環(huán)抗抑郁藥是帕羅西汀。
73.權(quán)利要求65的組合物，其中所述的精神藥物是一環(huán)抗抑郁藥。
74.權(quán)利要求73的組合物，其中所述的一環(huán)抗抑郁藥是氟西汀。
75.權(quán)利要求65的組合物，其中所述的藥學(xué)可接受的載體適合于在過(guò)度增殖的皮膚上局部應(yīng)用該組合物。
76.選自三環(huán)神經(jīng)安定藥和抗精神病藥、二環(huán)抗抑郁藥以及一環(huán)抗抑郁藥的環(huán)狀精神藥物的用途，用于制備治療增殖性疾病的藥物組合物，條件是，該三環(huán)神經(jīng)安定藥和抗精神病藥不是酚噻嗪或噻噸，若所述的活性成分是一環(huán)抗抑郁藥，則所述的增殖性疾病不是前列腺癌。
77.權(quán)利要求76的用途，其中所述的三環(huán)神經(jīng)安定藥和抗精神病藥是二苯并噻平、二苯并氮、二苯并硫氮、二苯并二氮或二苯并氧氮的衍生物。
78.權(quán)利要求76或77的用途，其中所述的三環(huán)神經(jīng)安定藥和抗精神病藥是氯氮平或氯噻平。
79.權(quán)利要求76的用途，其中所述的二環(huán)抗抑郁藥是帕羅西汀。
80.權(quán)利要求76的用途，其中所述的一環(huán)抗抑郁藥是苯丙胺衍生物。
81.權(quán)利要求80的用途，其中所述的一環(huán)抗抑郁藥是選自托莫西汀、尼索西汀和氟西汀的苯氧基-3-丙胺衍生物。
82.權(quán)利要求81的用途，其中所述的一環(huán)抗抑郁藥是氟西汀。
83.權(quán)利要求76的用途，用于制備治療癌的藥物組合物。
84.權(quán)利要求83的方法，其中所述的癌選自神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、前列腺癌、多藥耐藥性(MDR)癌、肺癌、乳腺癌以及與突變的p53基因有關(guān)的癌。
85.精神藥物的用途，用于制備使增殖性細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒藥物敏感的藥物組合物，條件是，該精神藥物不是酚噻嗪或噻噸。
86.權(quán)利要求85的方法，其中所述的精神藥物為環(huán)狀神經(jīng)安定藥和抗精神病藥或環(huán)狀抗抑郁藥。
87.權(quán)利要求86的用途，其中所述的環(huán)狀神經(jīng)安定藥和抗精神病藥是三環(huán)化合物。
88.權(quán)利要求87的用途，其中所述的三環(huán)化合物是氯氮平、氯米帕明。
89.權(quán)利要求86的用途，其中所述的二環(huán)抗抑郁藥是帕羅西汀。
90.權(quán)利要求85的用途，其中所述的細(xì)胞毒藥物是阿霉素。
91.精神藥物的用途，用于制備使MDR癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒藥物敏感的藥物組合物。
92.精神藥物的用途，用于制備使MDR癌細(xì)胞對(duì)阿霉素敏感的藥物組合物，其中所述的精神藥物選自氯氮平、氯米帕明、氟西汀和帕羅西汀。
93.硫利達(dá)嗪的用途，用于制備使MDR癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒藥物敏感的藥物組合物。
94.精神藥物的用途，用于制備治療與精神病癥狀無(wú)關(guān)的增殖性疾病的藥物組合物。
95.權(quán)利要求94的用途，其中所述的增殖性皮膚病選自銀屑病、過(guò)度角化癥和基底細(xì)胞癌。
96.權(quán)利要求94的用途，其中所述的精神藥物是酚噻嗪。
97.權(quán)利要求96的用途，其中所述的酚噻嗪選自硫利達(dá)嗪、奮乃靜和氟奮乃靜。
98.權(quán)利要求94的用途，其中所述的精神藥物是三環(huán)抗抑郁藥。
99.權(quán)利要求98的用途，其中所述的三環(huán)抗抑郁藥選自氯米帕明、阿米替林、多塞平和丙米嗪。
100.權(quán)利要求99的用途，其中所述的精神藥物是二環(huán)抗抑郁藥。
101.權(quán)利要求100的用途，其中所述的二環(huán)抗抑郁藥是帕羅西汀。
102.權(quán)利要求101的用途，其中所述的精神藥物是一環(huán)抗抑郁藥。
103.權(quán)利要求102的用途，其中所述的一環(huán)抗抑郁藥是氟西汀。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過(guò)給予有此需要的受試者治療有效量的至少一種精神藥物，而治療細(xì)胞過(guò)度增殖相關(guān)疾病的方法。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)精神藥物有效抗擊的特定增殖性疾病為腫瘤，包括多藥耐藥性腫瘤以及皮膚細(xì)胞過(guò)度增殖相關(guān)疾病，例如銀屑病和過(guò)度角化癥。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1501797SQ01821739
公開(kāi)日2004年6月2日 申請(qǐng)日期2001年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月29日
發(fā)明者I·吉爾-阿德, A·魏茨曼, I 吉爾-阿德, 穆 申請(qǐng)人:特拉維夫大學(xué)拉莫特有限公司