專利名稱：Retiferol衍生物及其治療皮膚疾病或與光損傷有關(guān)的疾病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的式I的化合物 其中X為＞C＝CH2或-CH2-；Y和Z相互獨(dú)立地為氫，氟或羥基；A為-O(CH2)3-，-(CH2)2-(1，2-C6H4)-，-CH＝CH-(1，2-C6H4)-，-C≡C-(1，2-C6H4)-，-(CH2)2-CO-，-CH2-O-CO-，-CH2NHCO-，或-CH2NHCOCH2-；R1為C1-C5-烷基；R2和R3相互獨(dú)立地為烷基或全氟烷基；和R4為氫，羥基，C1-C5-烷基或C1-C5-烷氧基。
式I化合物可以用于治療或預(yù)防過度增生性皮膚疾病，如牛皮癬，基底細(xì)胞癌，角質(zhì)化疾病和角化?。荒[瘤性疾??；皮脂腺疾病如痤瘡和脂溢性皮炎。式I化合物還可以用于逆轉(zhuǎn)光損傷有關(guān)的病癥，尤其是經(jīng)口或局部給藥治療通過暴露于陽光下?lián)p傷的皮膚；起皺紋、彈性組織變性和早老的結(jié)果。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備式I化合物的方法，含有這些化合物的組合物，這些化合物在治療和預(yù)防上述疾病中的用途和在制備用于治療和預(yù)防上述疾病的藥物組合物中的用途，以及治療和預(yù)防這些疾病的方法。
用于本文的術(shù)語″烷基″是指含有1-12個(gè)碳原子、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基殘基，如甲基，乙基，丁基，異丙基，異丁基，叔丁基。
用于本文的術(shù)語″全氟烷基″是指其中所有的氫原子被氟取代的上述烷基基團(tuán)，如三氟甲基，五氟乙基，全氟丙基等等。
用于本文的術(shù)語″烷氧基″是指其中烷基如上所述的基團(tuán)。
″羥基保護(hù)基團(tuán)″可以是任何常規(guī)的羥基保護(hù)基團(tuán)。這些基團(tuán)的例子有甲硅烷基醚基團(tuán)，如叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基-二苯基甲硅烷基，這些甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)用于式I化合物1和3位的羥基基團(tuán)。羥基保護(hù)基團(tuán)的其它例子為四氫吡喃基(THP)，甲氧基甲基(MOM)，或甲氧基-乙氧基-甲基(MEM)。羥基保護(hù)基團(tuán)的去除可以通過去除這些基團(tuán)的本身已知的方式進(jìn)行。例如，通過用氟化物試劑處理，例如在四氫呋喃中用氟化氫或四丁基氟化銨處理，可以除去甲硅烷基醚，通過與酸，例如在MeOH中的p-甲苯磺酸吡啶鎓鹽反應(yīng)，可以除去THP-基團(tuán)。
應(yīng)注意盡管在合成式I化合物中所示的中間體具有的羥基基團(tuán)通常被保護(hù)為甲硅烷基醚，本發(fā)明的范圍包括使用本領(lǐng)域已知的可供選擇的羥基保護(hù)基團(tuán)，如在T.W.Greene & P.G.M.Wuts，″有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)″，Wiley，New York(1999)和J.F.McOmie，″有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)″，Plenum Press，London(1973)所描述的那些，以及可供選擇的去保護(hù)的方法。
用于本文的術(shù)語″酸保護(hù)基團(tuán)″是指本領(lǐng)域已知的保護(hù)基團(tuán)，例如2-三甲基甲硅烷基-乙基或2，2，2-三氯乙基。
在本文的結(jié)構(gòu)式中，斷鍵( )表示取代基位于紙的平面之下，楔形鍵( )表示取代基位于紙的平面之上，而( )-鍵表示取代基或在平面之上，或在平面之下。
優(yōu)選的化合物為在C20具有天然構(gòu)型的化合物。
優(yōu)選的式I化合物為其中R4是羥基，和Y和Z中至少一個(gè)為羥基的化合物。特別優(yōu)選的化合物為其中Y和Z都為羥基的化合物。
進(jìn)一步優(yōu)選的式I化合物為其中A為基團(tuán)-O(CH2)3-的化合物，尤其是下列化合物(1R，3R)-5-[(E)-(R)-7-(4-乙基-4-羥基-己氧基)-辛-2-烯亞基]-環(huán)己烷1，3-二醇。
進(jìn)一步優(yōu)選的式I化合物為其中A為基團(tuán)-CH2NHCOCH2或-CH2NHCO-的化合物，尤其是下列化合物或混合物N-[(6E，8Z)-(S)-8-[(3S，5R)-3，5-二羥基-2-亞甲基-亞環(huán)己基]-2-甲基-辛-6-烯基]-異丁酰胺；(R)-和(S)-N-[(6E，8Z)-(R)-8-[(3S，5R)-3，5-二羥基-2-亞甲基-亞環(huán)己基]-2-甲基-辛-6-烯基]-4，4，4-三氟-3-羥基-3-甲基丁酰胺的混合物；和(R)-和(S)-N-[(6E，8Z)-(S)-8-[(3S，5R)-3，5-二羥基-2-亞甲基-亞環(huán)己基]-2-甲基-辛-6-烯基]-4，4，4-三氟-3-羥基-3-甲基丁酰胺的混合物。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案為式I化合物，其中A為基團(tuán)-(CH2)2-(1，2-C6H4)-，尤其優(yōu)選的化合物為(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亞基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1，3-二醇；和(1R，3R)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亞基]-環(huán)己烷-1，3-二醇。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案為式I化合物，其中A為基團(tuán)-C≡C-(1，2-C6H4)-，尤其優(yōu)選的為化合物(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯-8-炔亞基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1，3-二醇。
化合物進(jìn)一步優(yōu)選的組為式I化合物，其中A為基團(tuán)-(CH2)2-CO-；尤其優(yōu)選的為化合物(E)-(R)-12-[(Z)-(3R，5R)-3，5-二羥基-2-亞甲基-亞環(huán)己基]-2-羥基-2，6-二甲基-十二碳-10-烯-3-酮；(E)-(R)-12-[(3R，5R)-3，5-二羥基-亞環(huán)己基)-2-羥基-2，6-二甲基-十二碳-10-烯-3-酮；和(E)-(R)-2-羥基-12-[(Z)-(S)-5-羥基-2-亞甲基-亞環(huán)己基]-2，6-二甲基-十二碳-10-烯-3-酮。
進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為式I化合物，其中A為基團(tuán)-CH2-O-CO-，和R2，R3和R4為烷基；尤其優(yōu)選的為化合物2，2-二甲基-丙酸(2R)-8-((3R，5R)-3，5-二羥基-亞環(huán)己基)-2-甲基-辛-6-烯基酯。
通過裂解下式化合物中含有的甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)，可以得到式I化合物 其中Y′，Z′相互獨(dú)立地為氫，氟或保護(hù)的羥基基團(tuán)，和R4′為氫，C1-C5-烷基，C1-C5-烷氧基，或保護(hù)的羥基基團(tuán)。Y和Z的羥基基團(tuán)的優(yōu)選的羥基保護(hù)基團(tuán)為叔丁基二甲基-甲硅烷基(TBDMS)，而R4中的羥基基團(tuán)優(yōu)選被三甲基-甲硅烷基[Si(Me)3]保護(hù)。
通過叔丁基氟化銨(TBAF)在諸如四氫呋喃的溶劑中可以進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)羥基保護(hù)基團(tuán)的裂解。
按照反應(yīng)路線1，可以制備式II的中間體，其中A為-(CH2)2-(1，2-C6H4)-，-CH＝CH-(1，2-C6H4)-，或-C≡C-(1，2-C6H4)-。這些中間體是新的，它們本身也是本發(fā)明的目的。反應(yīng)路線1 其中R5為低級(jí)烷基或羧酸保護(hù)基團(tuán)，和R1，R2，R3，R4′，X，Y′和Z′如上所定義。
式(1)化合物可以按照公知的方式轉(zhuǎn)化成醛(4)、(7)或(9)。通過(1)的三鍵的完全或部分還原，可以分別得到相應(yīng)的醇(2)和(5)。化合物(2)、(5)和(1)的酯基通過Grignard反應(yīng)分別與烷基鹵化鎂反應(yīng)，形成(3)、(6)和(8)(R2＝R3)，其經(jīng)過氧化后，形成醛(4)、(7)和(9)。該醛(4)、(7)和(9)按照Wittig反應(yīng)與相應(yīng)的式III化合物反應(yīng)，得到所需的式IIa，IIb和IIc的中間體。 其中X，Y′和Z′如上所定義。
式III化合物是文獻(xiàn)中已知的。按照反應(yīng)路線2可以制備該對稱化合物(Y′＝Z′，X為-CH2-)。反應(yīng)路線2 其中X，Y′和Z′如上所定義。
按照反應(yīng)路線2，酮A通過Peterson反應(yīng)轉(zhuǎn)化成酯B，從其通過還原得到醇C。醇C與N-氯代琥珀酰亞胺在二甲基硫化物存在下反應(yīng)，得到氯化物D。D與二苯膦-鋰反應(yīng)，然后與5％ H2O2在乙酸乙酯反應(yīng)，得到式III的氧化膦。如有機(jī)化學(xué)雜志(J.org.Chem.)1990，55，243-247所描述，可以制備相應(yīng)的式III化合物，其中Y′或Z′為氟，和X為＞CH2。
式(1)化合物是新的，也是本發(fā)明的一部分。按照反應(yīng)路線3中描述的方法可以制備這些化合物(1)反應(yīng)路線3 R1和R5如上所定義。
旋光的(1S，2S)N-(2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-烷酰基酰胺(10)或其對映異構(gòu)體在LDA和LiCl存在下被保護(hù)的4-碘代丁醇((RS)-2-(4-碘-丁氧基)-四氫-吡喃)烷基化，形成立體選擇性的中間體(12)。還原得到醇(13)，將其氧化，并進(jìn)行Corey-Fuchs-反應(yīng)，經(jīng)乙烯基二溴化物(15)，得到最終的乙炔衍生物(16)。去保護(hù)和Pd0-催化的Sonogashira-偶合，最終得到所需構(gòu)型的化合物(1)。由此制備天然的異構(gòu)體。
如反應(yīng)路線4所描述制備式I化合物，其中A為基團(tuán)-O-(CH2)3-。反應(yīng)路線4 R1，R4′，X，Y′和Z′如上所定義，R6和R7表示羥基保護(hù)基團(tuán)。
用于制備式Iid的中間體的反應(yīng)是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所使用的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)。該二醇(18)與?；?，例如新戊酰氯反應(yīng)，選擇性地得到單酯(19)。用羥基保護(hù)基團(tuán)如四氫吡喃基保護(hù)其余的羥基基團(tuán)，在伯羥基基團(tuán)的氧化前用草酰氯/DMSO和三乙胺裂解酯，得到相應(yīng)的醛(20)。該醛與穩(wěn)定的Wittig-試劑反應(yīng)，得到相應(yīng)的不飽和的酯(21)。用二異丙基-氫化鋁還原該酯，得到相應(yīng)的不飽和的醇，在鈀碳存在下氫化2位的雙鍵，隨后用草酰氯/DMSO和三乙胺氧化得到的一保護(hù)的醇，得到醛(22)，然后該醛(22)與相應(yīng)的式III化合物進(jìn)行Wittig反應(yīng)，得到所需的式Iid的中間體。
從對映異構(gòu)體(18)起開始反應(yīng)，得到相應(yīng)的式IId化合物。
反應(yīng)路線5描述了制備其中A為基團(tuán)-CH2-NH-CO-CH2-或-CH2-NH-CO-的式I化合物的方法。反應(yīng)路線5 其中R1，R2，R3，R4′，X，Y′和Z′如上所定義。
式IIe和IIf化合物可以從疊氮基醛(25)起始制備，其中該疊氮基醛(25)如實(shí)施例3.1.a)所描述制備。然后該疊氮基醛(25)與式III化合物進(jìn)行Wittig反應(yīng)，形成中間體疊氮化物(26)。然后用三苯膦和水還原該疊氮化物，得到的伯胺在二甲基氨基-吡啶、三乙胺和二環(huán)己基-碳二亞胺存在下與合適的酸反應(yīng)，分別形成式IIe或IIf的所需的酰胺。
按照本領(lǐng)域已知方法，如反應(yīng)路線6所描述，可以從單保護(hù)的1，6-二醇(13)制備式I化合物，其中A為基團(tuán)-CH2-O-CO-。反應(yīng)路線6 在反應(yīng)路線7中描述了制備其中A為基團(tuán)-(CH2)2CO-的式I化合物的方法。反應(yīng)路線7 反應(yīng)路線6和7中使用的符號(hào)如上所定義。
下列實(shí)施例將進(jìn)一步描述本發(fā)明，但是它們不是為了限制本發(fā)明的范圍。
IR(cm-1)3438；2971；2935；2913；2875；1729；1712；1482；1462；1399；1368；1288；1166；1141；1116；1042.
GC-MSM＝174b)制備(R)-[(R)-和-[(S)-四氫-吡喃-2-基氧]丁醛的1∶1的混合物將2，2-二甲基-丙酸(R)-3-羥基-丁基酯(1.00g；5.74mmol)溶解于二氫吡喃(5ml)中，用樟腦磺酸(CSA)(30mg)處理，并在室溫下保持18小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冷卻的水中，用乙酸乙酯萃取兩次，鹽水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，并除去溶劑。通過硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷1/9)層析粗制的混合物，一次性得到1.795g(100％)二保護(hù)的醇。將該中間體(1.78g；5.74mmol)溶解于甲苯(50ml)，并冷卻至-78℃。緩慢加入二異丙基氫化鋁(Dibal)(14.3ml 1.2Mol溶液)。將該混合物在-78℃下攪拌半小時(shí)，然后升溫至室溫。然后向反應(yīng)混合物中加入甲醇(30ml)，隨后加入KNa-酒石酸鹽(40ml 2N溶液)；攪拌反應(yīng)，直到完成相分離。將反應(yīng)混合物倒入冷卻的水中，用乙酸乙酯萃取兩次兩次，鹽水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，并除去溶劑。通過硅膠色譜(異丙醇/己烷1/9)層析粗制的混合物，得到1.00g(100％)一保護(hù)的醇。
將二甲基亞砜(DMSO)(0.81ml；11.36mmol；4.4當(dāng)量)溶解于二氯甲烷(15ml)中，并冷卻至-78℃，隨后緩慢加入草酰氯(0.80ml；9.30mmol；3.6當(dāng)量)。然后緩慢加入溶解于二氯甲烷(8ml)中的中間體一保護(hù)的醇(0.45g；2.58mmol)。在-78℃下攪拌該混合物半小時(shí)，然后加入三乙胺(5.04ml；36.2mmol；14當(dāng)量)，再另外連續(xù)攪拌30分鐘，之后升溫至室溫。將該反應(yīng)混合物倒入鹽水中，用乙酸乙酯萃取兩次兩次，鹽水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，并除去溶劑。通過硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷2/8)層析粗制的混合物，得到368mg(83％)(R)-(四氫-吡喃-2-基氧)-丁醛，其為黃色油。
IR(cm-1)2943；1726；1138；1120；1077；1034；1023；999.
GC-MSM＝171c)制備(E)-(R)-(四氫-吡喃-2-基氧)-己-2-烯酸乙酯將(R)-(四氫-吡喃-2-基氧)-丁醛(365mg；2.12mmol)溶解于甲苯(25ml)中，加入乙氧基羰基亞甲基-三苯膦(1.77g；5.09mmol；2.4當(dāng)量)，將反應(yīng)在80℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冷卻的水中，用乙酸乙酯萃取兩次，鹽水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，并除去溶劑。通過硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷15/85)層析粗制的混合物，得到500mg(97％)E)-(R)-(四氫-吡喃-2-基氧)-己-2-烯酸乙酯，其為淡黃色油。
IR(cm-1)2942；1721；1662；1266；1177；1134；1119；1077；1034；1023；994.
MS(M+H)243d)制備(E)-(R)-(四氫-吡喃-2-基氧)-己-2-烯-1-醇將(E)-(R)-(四氫-吡喃-2-基氧)-己-2-烯酸乙酯(970mg；3.97mmol)溶解于甲苯(35ml)中，并冷卻至-78℃。緩慢加入二異丙基-氫化鋁(Dibal)(9.93ml 1.2Mol溶液)。將該混合物在-78℃下攪拌半小時(shí)，然后升溫酯室溫。然后向反應(yīng)混合物中加入甲醇(30ml)，隨后加入KNa-酒石酸鹽(40ml 2N溶液)；攪拌反應(yīng)，直到完成相分離。將反應(yīng)混合物倒入冷卻的水中，用乙酸乙酯萃取兩次，鹽水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，并除去溶劑。通過硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷35/65)層析粗制的混合物，得到702mg(88％)(E)-(R)-(四氫-吡喃-2-基氧)-己-2-烯-1-醇，其為無色油。
IR(cm-1)3420；1126；1082；1028；991；952；910；878；720.
MS(M+H)201e)制備(R)-(四氫-吡喃-2-基氧)-己醛將((E)-(R)-(四氫-吡喃-2-基氧)-己-2-烯-1-醇(1662mg；8.30mmol)溶解于乙醇(40ml)中，加入鈀碳(10％，80mg)。將該混合物保持在一個(gè)氫氣大氣壓下過夜。通過Decalite過濾混合物，并除去溶劑。通過硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷35/65)層析粗制的混合物，得到467mg(28％)(R)-(四氫-吡喃-2-基氧)-己醇以及427mg(25％)起始原料。
將二甲基亞砜(0.70ml；10.31mmol；3當(dāng)量)溶解于二氯甲烷(16ml)中，并冷卻至-78℃。隨后緩慢加入草酰氯(0.74ml；5.56mmol；2.5當(dāng)量)。將上述制備的中間體(0.695g；3.44mmol)溶解于二氯甲烷(8ml)中，然后通過套管緩慢加入。加入三乙胺(5.27ml；37.8mmol；11當(dāng)量)后，將該混合物在-78℃下攪拌半小時(shí)，在-78℃下另外攪拌一小時(shí)后，升溫至室溫。將反應(yīng)混合物倒入鹽水中，用乙酸乙酯萃取兩次，鹽水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，并除去溶劑。通過硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷2/8)層析粗制的混合物，得到459mg(67％)(R)-(四氫-吡喃-2-基氧)-己醛，其為黃色油。
IR(cm-1)2948；1730；1142；1128；1086；1030；1000880；822.
MS(M-CH3COH)156f)制備(E)-(R)-8-[(3R，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)亞環(huán)己基]-2-(四氫-吡喃-2-基氧)-辛-6-烯將(3R，5R)-[2-[3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-亞環(huán)己基]-乙基]二苯基-氧化膦(1140mg；2.0mmol)溶解于四氫呋喃(8ml)中，并冷卻至-78℃。隨后緩慢加入n-BuLi(1.25ml 1.5M溶液；2當(dāng)量)，將該暗紅色溶液攪拌半小時(shí)。然后通過套管緩慢加入溶解于四氫呋喃(4ml)中的(R)-5-[(R)-and-[(S)-四氫-吡喃-2-基氧]-己醛(200mg；1mmol)的1∶1混合物。在-78℃下攪拌1小時(shí)后，將混合物在0℃下攪拌另外1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冷卻的飽和氯化銨溶液中，用乙酸乙酯萃取兩次，鹽水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，并除去溶劑。通過硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷4/96)層析粗制的混合物，得到185mg(34％)E)-(R)-8-[(3R，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-亞環(huán)己基]-2-(四氫-吡喃-2-基氧)-辛-6-烯，其為黃色油。
IR(cm-1)2953；29296；2856；1472；1463；1255；1127；1086；1051；1023；1006；962；836；775.
MS(M)552g)制備(E)-(R)-8-[(3R，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)亞環(huán)己基]-2-(四氫-吡喃-2-基氧)-辛-6-烯將(E)-(R)-8-[(3R，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-亞環(huán)己基]-辛-6-烯-2-醇(85mg；0.153mmol)溶解于二氯甲烷(4ml)中。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃。緩慢加入二甲基氯化鋁(0.3ml 1M溶液；2當(dāng)量)。在-78℃下攪拌15分鐘后，將混合物在室溫下保持兩小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冷卻的KNa-酒石酸鹽的溶液中，用乙酸乙酯萃取兩次，鹽水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，并除去溶劑。得到71mg(100％)(E)-(R)-8-[(3R，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-亞環(huán)己基]-2-(四氫-吡喃-2-基氧)-辛-6-烯，其為黃色油。
IR(cm-1)3370；2955；2929；28862857；1477；1255；1086；1052；962；836；775.
MS(M)468h)制備(E)-(R)-14-[(3R，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)亞環(huán)己基]-3-乙基-8-甲基-7-氧雜-3-(三甲基-甲硅烷基氧基)-十四碳-12-烯將(E)-(R)-8-[(3R，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-亞環(huán)己基]-2-(四氫-吡喃-2-基氧)-辛-6-烯(83mg；0.177mmol)溶解于四氫呋喃(5ml)中。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，緩慢加入氫化鉀(71mg；2當(dāng)量)。在0℃下攪拌15分鐘后，加入正叔丁基-碘化銨(6.5mg；0.1當(dāng)量)，冠醚18-C-6(4.7mg；0.1當(dāng)量)和6-溴-3-乙基-3-(三甲基-甲硅烷基氧基)-己烷(100mg，0.354mmol；2當(dāng)量)。然后在室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冷卻的水中，用乙酸乙酯萃取兩次，鹽水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，并除去溶劑。通過硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷2/98)層析粗制的混合物，得到60mg(51％)(E)-(R)-14-[(3R，5R)-3，5-二(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-亞環(huán)己基]-3-乙基-8-甲基-7-氧雜-3(三甲基-甲硅烷基氧基)-十四碳-12-烯，其為黃色油。
MS(M)668NMR(CDCl3，J in Hz，250MHz)6.62(dd；J＝15.0；10.8；1H)，5.83(d；J＝10.8；1H)；5.57(dt；J＝15.0；6.6；1H)；4.05(m；2H)；3.50-3.24(m；3H)；2.28(m；3H)，1.70(m；2H)；1.54-1.28(m；12H)，1.11(d；J＝6.0；3H)；0.85(s；18H)；0.85(t；J＝7.3；6H)；0.10-0.00(m；15H).i)制備(E)-(R)-4-[(3R，5R)-3，5-二羥基-亞環(huán)己基]-3-乙基-8-甲基-7-氧雜-十四碳-12-烯-3-醇將(E)-(R)-14-[(3R，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-亞環(huán)己基]-3-乙基-8-甲基-7-氧雜-3-(三甲基-甲硅烷基氧基)-十四碳-12-烯(56mg；0.084mmol)溶解于四氫呋喃(3.5ml)中。加入叔丁基氟化銨(0.84ml 1M溶液；10當(dāng)量)，將混合物升溫至室溫反應(yīng)20小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冷卻的水中，用乙酸乙酯萃取兩次，鹽水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，并除去溶劑。通過硅膠色譜(異丙醇/己烷2/8)層析粗制的混合物，得到23mg(75％)(E)-(R)-14-[(3R，5R)-3，5-二羥基-亞環(huán)己基]-3-乙基-8-甲基-7-氧雜-十四碳-12-烯-3-醇，其為無色油。
MS(M+H)369NMR(CDCl3，J in Hz，250MHz)6.28(dd；J＝14.；10.0；1H)，5.99(d；J＝10.0；1H)；5.67(dt；J＝14.8；6.6；1H)；4.09(m；2H)；3.56-3.28(m；3H)；2.60(dd；J＝13.2；4.0；1H)，2.46(dd；J＝13.2；4.0；1H)，2.29(dd；J＝13.2；7.6；1H)，2.10(m；3H)，1.84(m；2H)；1.72-1.17(m；15H)，1.09(d；J＝6.1；3H)；0.85(t；J＝7.5；6H.
將一-保護(hù)的丁二醇(5.0g；28.7mmol)溶解于乙醚/乙腈(3∶1，200ml)中。加入三苯膦(9.41g；35.87mmol；1.25當(dāng)量)和咪唑(3.90mmol；57.5mmol；2當(dāng)量)。然后在室溫下分幾次加入碘(9.1g；35.87mmol；1.25當(dāng)量)。反應(yīng)混合物的持續(xù)橙色著色和大量的黃色沉淀指示反應(yīng)結(jié)束。過濾沉淀，并除去溶劑。通過硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷1/9)層析粗制的混合物，得到7.15g(88％)2-(4-碘-丁氧基)-四氫-吡喃，其為淡紅色油。
IR(cm-1)2939；2866；1452；1441；1365；1352；1261；1226；1201；1184；1134；1190；1066；1034；988；904；869.
MS(M-H)283b)制備(1S，2S)-N-(2-羥基-1-甲基)-2-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺按照(Myers et al；J Am Chem Soc；1994；116；9361)描述的方法，制備(1S，2S)-N-(2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺。c)制備(R)-2-甲基-6-[四氫-吡喃-2-基氧)]-己酸(1S，2S)-N-(2-羥基-1-甲基)-2-苯基-乙基)-N-甲基-酰胺將二異丙基胺(7.2ml；50.83mmol；2.25當(dāng)量)用無水四氫呋喃(70ml)稀釋。在0℃下，緩慢加入BuLi(31.8ml 1.6M溶液；50.83mmol；2.25當(dāng)量)。加入氯化鋰(5.75g；135.6mmol；6當(dāng)量)，將混合物冷卻至-78℃。然后緩慢加入溶解于無水四氫呋喃(70ml)中的(1S，2S)-N-(2-羥基-1-甲基)-2-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺(6.0g，22.6mmol)。將該混合物再次冷卻至-78℃，緩慢加入上述制備的碘化物2-(4-碘-丁氧基)-四氫-吡喃(7.06g；24.86mmol；1.1當(dāng)量)。將混合物升溫至0℃，繼續(xù)攪拌1小時(shí)以完成烷基化。將反應(yīng)混合物倒入冷卻的鹽水中，用乙酸乙酯萃取兩次，鹽水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，并除去溶劑。通過硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷8/92)層析粗制的混合物，得到8.45g(99％)(R)-2-甲基-6-[四氫-吡喃-2-基氧)]-己酸(1S，2S)-N(2-羥基-1-甲基)-2-苯基-乙基)-N-甲基-酰胺，其為黃色油。
IR(cm-1)3393；2940；2869；1620；1453；1409；1375；1136；1120；1078；1031；767；702.
MS(M+H+)378d)制備(R)-2-甲基-6-[四氫-吡喃-2-基氧)]-己-1-醇將氨-硼烷復(fù)合物(BH3-NH3)(3.05g；89mmol；4當(dāng)量)溶解于無水四氫呋喃(125ml)中。在0℃下，緩慢加入nBuLi(54ml of a 1.6M溶液；87mmol；4當(dāng)量)，然后緩慢加入溶解于四氫呋喃(25ml)中的(R)-2-甲基-6-[四氫-吡喃-2-基氧)]-己酸(1S，2S)N-(2-羥基-1-甲基)-2-苯基-乙基)-N-甲基-酰胺(8.2g；21.72mmol)，使反應(yīng)過夜。將反應(yīng)混合物倒入冷卻的鹽水中，用乙酸乙酯萃取兩次，鹽水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，并除去溶劑。通過硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷3/7)層析粗制的混合物，得到4.41g(94％)(R)-2-甲基-6-[四氫-吡喃-2-基氧)]-己-1-醇，其為無色油。
IR(cm-1)3422；2938；2870；1465；1454；1353；1323；1201；1137；1122；1079；1033；988；911；874；820.
MS(M-C4H9O)143e)制備(R)-2-甲基-6-[四氫-吡喃-2-基氧)]-己醛將(R)-2-甲基-6-[四氫-吡喃-2-基氧)]-己烷-1-醇(3.00g；13.87mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)中。加入N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)(2.44g；20.8mmol；1.5當(dāng)量)和粉碎的分子篩(3g)，連續(xù)攪拌1小時(shí)。然后將混合物冷卻至-78℃，加入四丙基過釕酸銨(TPAP)(70mg；0.2mmol；1.5mol％)，將混合物緩慢升溫至室溫。通過薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)的完成。
將反應(yīng)混合物倒入硅膠柱，用乙酸乙酯/己烷(15/85)洗脫，得到2.18g(73％)(R)-2-甲基-6-[四氫-吡喃-2-基氧)]-己醛，其為無色油。
IR(cm-1)2941；2869；1739；1455；1442；1373；1353；1241；1201；1132；1079；1034；988；906；869；819.
MS(M-C5H9O)129f)制備2-[(R)-7，7-二溴-5-甲基-庚-6-烯基氧基]-四氫-吡喃將四溴甲烷(7.4g；44.6mmol；4.4當(dāng)量)溶解于無水二氯甲烷(150ml)中，在0℃下加入三苯膦(7.4g；22.3mmol；2.2當(dāng)量)的二氯甲烷-溶液(50ml)。將反應(yīng)混合物冷卻至-10℃，小心加入(R)-2-甲基-6-[四氫-吡喃-2-基氧)]-己醛。30分鐘后，反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物倒入冷卻的飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取兩次，鹽水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，并除去溶劑。通過硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷1/9)層析粗制的混合物，得到1.37 g(37％)2-[(R)-7，7-二溴-5-甲基-庚-6-烯基氧基]-四氫-吡喃，其為無色油。
IR(cm-1)2938；2868；1622；1453；1137；1123；1033；781.
MS(M-H)371g)制備2-[(R)-5-甲基-庚-6-炔基氧基]-四氫-吡喃將2-[(R)-7，7-二溴-5-甲基-庚-6-烯基氧基]-四氫-吡喃(1.40g；3.78mmol)溶解于無水四氫呋喃(20ml)中。在-78℃下，緩慢加入nBuLi(5.4ml ofa 1.6M溶液；8.7mmol；2.3當(dāng)量)，將混合物攪拌15分鐘。將該混合物升溫至室溫，倒入冷卻的水中，用乙酸乙酯萃取兩次，鹽水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，并除去溶劑.通過硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷1/9)層析粗制的混合物，得到470mg(59％)2-[(R)-5-甲基-庚-6-炔基氧基]-四氫-吡喃，其為無色油。
IR(cm-1)3309；2939；2871；1454；1201；1137；1121；1079；1034；996；913；877；723.
NMR(CDCl3，J in Hz，250MHz)4.58(m，1H)；3.89(m，1H)；3.77(m，1H)；3.50(m，1H)；3.39(m，1H)；2.45(qm；J＝6.8；1H)；2.03(d，J＝2.4；1H)；1.92-1.43(m，12H)，1.18(d；J＝6.8；3H).h)制備(R)-5-甲基-庚-6-炔-1-醇將2-[(R)-5-甲基-庚-6-炔基氧基]-四氫-吡喃(1180mg；5.61mmol)溶解于甲醇(20ml)中。加入25％ HCl水溶液(0.8ml)，使混合物反應(yīng)過夜。將反應(yīng)混合物倒入冷卻的水中，用乙酸乙酯萃取兩次，鹽水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，并除去溶劑。通過硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷3/7)層析粗制的混合物，得到530mg(75％)(R)-5-甲基-庚-6-炔-1-醇，其為無色油。
GC-MS(M)126IR(cm-1)3303；2971；2936；2864；2120；1455；1382；1072；1047.i)制備(R)-2-(7-羥基-3-甲基-庚-1-炔基)苯甲酸乙酯將(R)-5-甲基-庚-6-炔-1-醇(560mg；5.14mmol)溶解于哌啶(10ml)中。加入2-碘-苯甲酸乙酯(2.1g；7.6mmol；1.5當(dāng)量)。除去反應(yīng)容器中的氣體，充入氬氣。
加入二(三苯膦)二氯化鈀(180mg；0.256mmol；0.05當(dāng)量)和氯化銅(I)(48mg；0.256mmol；0.05當(dāng)量)，將混合物加熱至60℃過夜。將反應(yīng)混合物倒入冷卻的25％鹽酸水溶液，用乙酸乙酯萃取兩次，鹽水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，并除去溶劑。通過硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷15/85)層析粗制的混合物，得到1200mg(85％)(R)-2-(7-羥基-3-甲基-庚-1-炔基)苯甲酸乙酯，其為無色油。
MS(M)274IR(cm-1)3440；2980；2960；2878；2238；1727；1711；1604；1562；1488；1452；1290；1274；1249；1137；1078；1049；759；708.j)制備(R)-2-(7-羥基-3-甲基-庚基)苯甲酸乙酯將(R)-2-(7-羥基-3-甲基-庚-1-炔基)苯甲酸乙酯(600mg；2.18mmol)溶解于乙醇(20ml)中。加入鈀碳(10％)(50mg)，將該混合物在1大氣壓氫氣下氫化過夜。通過Decalite過濾反應(yīng)混合物，并除去溶劑。得到460mg(77％)(R)-2-(7-羥基-3-甲基-庚基)苯甲酸乙酯，其為無色油。
MS(M)278IR(cm-1)3367；2932；2866；1720；1601；1461；1448；1366；1293；1257；1136；1100；1073；1047；1021；751；710.k)制備(R)-3-甲基1-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-庚-7-醇將(R)-2-(7-羥基-3-甲基-庚基)苯甲酸乙酯(445mg；1.6mmol)溶解于無水四氫呋喃(10ml)中。在0℃下緩慢加入甲基氯化鎂(6.4ml 3M溶液；19.2mmol；12當(dāng)量)，將混合物攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物小心地倒入冷卻的檸檬酸溶液(1M在水中)中，用乙酸乙酯萃取兩次，鹽水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，并除去溶劑。通過硅膠色譜(異丙醇/己烷1/9)層析粗制的混合物，制備400mg(94％)(R)-3-甲基1-[2-(-1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-庚-7-醇，其為無色油。
MS(M-CH3)249IR(cm-1)3362；2931；2864；1608；1582；1461；1443；1377；1364；1050；962；872；760；749.1)制備(R)-3-甲基1-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-庚-7-醛將(R)-3-甲基1-[2-(-1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-庚-7-醇(380mg；1.43mmol)溶解于二氯甲烷/二甲基亞砜混合物(9∶1，12ml)中，并冷卻至0℃。加入三乙胺(0.52ml；3.7mmol；2.6當(dāng)量)，隨后加入吡啶-SO3復(fù)合物(421mg；2.65mmol；1.85當(dāng)量)。在0℃下攪拌該混合物2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入鹽水中，用乙酸乙酯萃取兩次，鹽水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，并除去溶劑。通過硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷25/75)層析粗制的混合物，得到300mg(80％)(R)-3-甲基1-[2-(-1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-庚-7-醛，其為無色油。
MS(M-CH3)247IR(cm-1)2952；2928 2869；2738；1722；1492；1461；1443；1379；1365；1139；1063；960；872；762.m)制備2-[2-[(7E，9Z)-(R)-9-[(3S，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-亞甲基-亞環(huán)己基]-3-甲基-壬-7-烯基]-苯基]-丙-2-醇將[3S-(3α，5β，Z)]-2-[2-[2-亞甲基-3，5-二-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亞環(huán)己基]乙基]二苯基氧化膦(933mg；1.6mmol；3當(dāng)量)溶解于無水四氫呋喃(3ml)中。將該溶液冷卻至-78℃，加入nBuLi(1.07ml 1.5M溶液；1.6mmol；3當(dāng)量)，攪拌該暗紅色溶液30分鐘。加入溶解于無水四氫呋喃(2ml)中的(R)-3-甲基1-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-庚-7-醛(140mg；0.53mmol)，將混合物達(dá)到-78℃，反應(yīng)1.5小時(shí)，然后用甲醇(0.5ml)淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)混合物倒入碳酸氫鈉溶液(1M)中，用乙酸乙酯萃取兩次，鹽水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，并除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶解于無水四氫呋喃(30ml)中，并冷卻至0℃。加入氫化鈉(150mg(55％)；3.44mmol；6.5當(dāng)量)，將溫度升溫至室溫，保持兩小時(shí)，完成消除。
將反應(yīng)混合物倒入檸檬酸溶液(1M)中，用乙酸乙酯萃取兩次，鹽水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，并除去溶劑。通過硅膠色譜層析粗制的混合物(乙酸乙酯/己烷1/9)，得到270mg(81％)2-[2-[(7E，9Z)-(R)-9-[(3S，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-亞甲基-亞環(huán)己基]-3-甲基壬-7-烯基]-苯基]-丙-2-醇，其為無色油，其被少量7Z-異構(gòu)體污染。
MS(M)626IR(cm-1)2955；2928；2856；1472；1463；1444；1377；1361；1255；1086；1006；989；908；836；776.n)制備(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亞基]-2-亞甲基-環(huán)己烷-1，3-二醇將2-[2-[(7E，9Z)-(R)-9-[(3S，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-亞甲基亞環(huán)己基]-3-甲基-壬-7-烯基]-苯基]-丙-2-醇(260mg；0.34mmol)溶解于四氫呋喃(5ml)中，加入叔丁基-氟化銨(5ml 1M溶液；5mmol；14當(dāng)量)。將混合物反應(yīng)過夜。將反應(yīng)混合物倒入鹽水中，用乙酸乙酯萃取兩次，鹽水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，并除去溶劑.通過硅膠色譜(異丙醇/己烷25/75)層析粗制的混合物，得到87mg(53％)(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亞基]-2-亞甲基環(huán)己烷-1，3-二醇，其為無色泡沫，其也被少量雙鍵異構(gòu)體污染。
MS(M)398IR(cm-1)3350；2938；2880；1466；1450；1384；1373；1152；1047；982；962；921；872；758；748.2.2.制備(1R，3R)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亞基]-環(huán)己烷-1，3-二醇按照類似于實(shí)施例2.1.的方法制備(1R，3R)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亞基]-環(huán)己烷-1，3-二醇。a)2-[2-[(7E，9Z)-(R)-9-[(3S，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)亞環(huán)己基]-3-甲基-壬-7-烯基]-苯基]-丙-2-醇MS(M)614IR(cm-1)2955；2927；2856；1482；1463；1361；1254；1086；1052；1026；962；836；775.b)(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亞基]-環(huán)己烷-1，3-二醇MS(M)386IR(cm-1)3350；2938；2880；1466；1450；1384；1360；1150；1046；961；872；822；758；748.2.3.制備(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯-8-炔亞基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1，3-二醇按照類似于實(shí)施例2.1.的方法制備(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯-8-炔亞基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1，3-二醇，但是省略氫化步驟j)。a)(R)-3-甲基1-[2-(-1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-庚-6-炔基-7-醇MS(M-CH3)245IR(cm-1)3373；2969；2934；2868；1482；1440；1375；1365；1175；1071；1054；962；760.b)(R)-3-甲基1-[2-(-1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-庚-6-炔基-7-醛MS(M)259IR(cm-1)3465；2971；2933；2871；1725；1602；1459；1440；1385；1365；1336；1234；1173；1136；1109；1046；958；763.c)2-[2-[(7E，9Z)-(R)-9-[(3S，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2亞甲基-亞環(huán)己基]-3-甲基-壬-7-烯-1-炔基]-苯基]-丙-2-醇MS(M)622NMR(CDCl3，J in Hz，250MHz)7.45(m，2H)；7.20(m，2H)；6.39(dd；J＝15.2；9.6；1H)；5.91(d；J＝9.6；1H)；5.63(dt；J＝15.2；6.8；1H)；5.20(m，1H)；4.88(m，1H)；4.45(t；J＝5.6；1H)；4.18(m；1H)；3.81(s；1H)；2.71(qm；J＝6.9；1H)；2.50 1.00(m；12H)；1.70(s；6H)；1.27(d；J＝6.9；3H)；0.87(s；18H)，0.06(s；6H)；0.05(s；6H).d)(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯-8-炔亞基]-2-亞甲基-環(huán)己烷-1，3-二醇MS(M)394IR(cm-1)3360；2980；2938；2880；1445；1370；1180；1048；974；953；912；757.
將反應(yīng)混合物倒入鹽水中，用乙酸乙酯萃取兩次。鹽水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，并除去溶劑。將粗制的殘?jiān)芙庥诙谆鶃嗧?DMSO，15ml)中，加入疊氮化鈉(1.6g；24.45mmol；3當(dāng)量)，使反應(yīng)進(jìn)行3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入鹽水中，用乙酸乙酯萃取兩次，鹽水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，并除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶解于甲醇(20ml)，加入樟腦磺酸(CSA)(100mg)。將混合物反應(yīng)過夜。蒸發(fā)溶劑，隨后通過硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷3/7)層析，得到1085mg(85％)疊氮基-醇。將該中間體(985mg；6.27mmol)溶解于二氯甲烷/二甲基亞砜(DMSO)的混合物(9∶1，22ml)中，并冷卻至0℃。加入三乙胺(2.3ml；16.3mmol；2.6當(dāng)量)，隨后加入吡啶-SO3復(fù)合物(1000mg；12mmol；1.9當(dāng)量)。在0℃下連續(xù)攪拌該混合物2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入鹽水中，用乙酸乙酯萃取兩次，鹽水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，并除去溶劑。殘?jiān)ㄟ^硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷25/75)層析，得到690mg(70％)(R)-6-疊氮基-5-甲基-己醛，其為無色油。
IR(cm-1)2960；2933；2876；2824；2740；2098；1726；1462；1382；1285.
GC-MS(M+H)156b)制備(3S，5R)-1-[(Z，2E)-(R)-8-疊氮基-7-甲基-辛-2-烯亞基]-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-亞甲基-環(huán)己烷按照類似于反應(yīng)1.1.f)的方法進(jìn)行Wittig反應(yīng)，從730mg(4.7mmol)醛和4.115g(7.06mmol)氧化膦起始得到1780mg(3S，5R)-1-[(Z，2E)-(R)-8-疊氮基-7-甲基-辛-2-烯亞基]-3，5-二-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-亞甲基-環(huán)己烷。
IR(cm-1)2955；2927；2098；1468；1255；1086；912；835；780.
MS(M)519c)制備(R)和(S)-N-[(6E，8Z)-(R)-[(3S，5R)-3，5-二羥基-2-亞甲基-亞環(huán)己基]-2-甲基-辛-6-烯基]-4，4，4-三氟-3-羥基-3-甲基-丁酰胺的混合物將(3S，5R)-1-[(Z，2E)-(R)-8-疊氮基-7-甲基-辛-2-烯亞基]-3，5-二-(叔-丁基二甲基-甲硅烷基氧基)-2-亞甲基-環(huán)己烷(300mg；0.576mmol)溶解于四氫呋喃/水(95∶5；5ml)中，加入三苯膦(165mg；0.63mmol；1.1當(dāng)量)，使反應(yīng)進(jìn)行過夜。然后蒸發(fā)溶劑，將殘留的油溶解于二氯甲烷(10ml)中。加入二甲基氨基吡啶(45mg；0.36mmol；0.6當(dāng)量)，二環(huán)己基碳二亞胺(220mg；1.07mmol；1.85mmol)，三乙胺(0.4ml；2.87mmol；5當(dāng)量)和4，4，4-三氟-3-羥基-3-甲基-丁酸(140mg；0.81mmol；1.4當(dāng)量)，攪拌混合物20小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入鹽水中，用乙酸乙酯萃取兩次，鹽水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，并除去溶劑。殘?jiān)ㄟ^硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷2/8)層析，得到122mg保護(hù)的酰胺。
將該中間體(120mg，0.185mmol)溶解于四氫呋喃(5ml)中，加入TBAF(4ml of a 1M溶液；4mmol；20當(dāng)量)，攪拌混合物過夜。
將反應(yīng)混合物倒入鹽水中，用乙酸乙酯萃取兩次，鹽水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，并除去溶劑。殘?jiān)ㄟ^硅膠色譜(異丙醇/己烷25/75)層析，得到(R)和(S)-N-[(6E，8Z)-(R)-[(3S，5R)-3，5-二羥基-2-亞甲基-亞環(huán)己基]-2-甲基-辛-6-烯基]-4，4，4-三氟-3羥基-3-甲基-丁酰胺的混合物，其為無色泡沫。
IR(cm-1)3325；2955；1647；1568；1446；1154；1097；1064；987；973；926.
MS(M)4193.2.制備N-[(6E，8Z)-(S)-[(3S，5R)-3，5-二羥基-2-亞甲基-亞環(huán)己基]-2-甲基-辛-6-烯基]-4-異丁酰胺按照類似于實(shí)施例3.1描述的制備(R)和(S)-N-[(6E，8Z)-(R)-[(3S，5R)-3，5-二羥基-2-亞甲基-亞環(huán)己基]-2-甲基辛-6-烯基]-4，4，4-三氟-3-羥基-3-甲基-丁酰胺的混合物的方法，制備該化合物，但是在第一段步驟c中應(yīng)用異丁酸作為?；煞帧?br> IR(cm-1)3301；2963；2926；2874；1646；1550；1459；1434；1245；1051；976；958；910.
MS(M)3353.3.制備(R)和(S)-N-[(6E，8Z)-(S)-[(3S，5R)-3，5-二羥基-2-亞甲基-亞環(huán)己基]-2-甲基-辛-6-烯基]-4，4，4-三氟-3-羥基-3-甲基-丁酰胺的混合物根據(jù)實(shí)施例3.1.描述的過程，經(jīng)(3S，5R)-1-[(Z，2E)-(S)-8-疊氮基-7-甲基-辛-2-烯亞基]-3，5-二-(叔-丁基二甲基-甲硅烷基氧基)-2-亞甲基-環(huán)己烷制備該化合物。
IR(cm-1)3330；2952；1649；1570；1446；1154；1097；1064；987；973；926.
MS(M)419可以對需要該治療的宿主經(jīng)口給藥式I化合物，用于治療牛皮癬，基底細(xì)胞癌，角質(zhì)化疾病和角化?。荒[瘤性疾??；皮脂腺疾病如痤瘡和脂溢性皮炎。更具體地，可以對人經(jīng)口給藥劑量范圍在0.01-3mg/天的式I化合物，用于治療上述疾病。
還可以對需要該治療的宿主局部給藥式I化合物，用于治療牛皮癬，基底細(xì)胞癌，角質(zhì)化疾病和角化??；腫瘤性疾??；皮脂腺疾病如痤瘡和脂溢性皮炎。更具體地，可以對人局部給藥劑量范圍在0.01-3mg局部制劑/天的式I化合物，用于治療上述疾病。
還可以經(jīng)口或局部給藥式I化合物，以逆轉(zhuǎn)與光損傷有關(guān)的病癥。
根據(jù)要治療的疾病、患者的個(gè)體癥狀、和給藥方式，可以在很寬的范圍內(nèi)改變式I化合物的劑量，當(dāng)然，要適合每個(gè)具體病例的個(gè)體需要。
因此本發(fā)明涉及式I化合物在治療和預(yù)防過度增生性皮膚疾病的用途，如牛皮癬，基底細(xì)胞癌，角質(zhì)化疾病和角化??；腫瘤性疾??；皮脂腺疾病如痤瘡和脂溢性皮炎，以及逆轉(zhuǎn)與光損傷有關(guān)的病癥。本發(fā)明還涉及用于治療和預(yù)防所述癥狀的方法，包括對哺乳動(dòng)物給藥治療活性量的式I化合物。
“治療活性量”是指當(dāng)對哺乳動(dòng)物給藥用于治療或預(yù)防一種疾病時(shí)，足以有效地實(shí)現(xiàn)對該疾病的治療或預(yù)防的一種化合物的量。該“治療活性量”根據(jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重程度、和要治療的哺乳動(dòng)物的年齡、體中等確定。
根據(jù)下列測試方法可以確定式I化合物的藥理性質(zhì)。鈣趨向性(calcium liability)(小鼠中的耐受測試)該測試給出了血鈣趨向性(calcemic liability)的全局圖。鈣的體內(nèi)平衡的的深刻的改變會(huì)強(qiáng)烈地影響動(dòng)物體重的發(fā)展。該參數(shù)用作耐受的主要指標(biāo)。小鼠(體重25-30g)每日接受皮下靜脈給藥維生素D衍生物，連續(xù)4天。在治療前和5-天治療期間的結(jié)束時(shí)記錄體重。小鼠的“最高耐受的劑量”(HTDsc)為導(dǎo)致在治療期間體重0增長的劑量。
測試下列的式I化合物A(1R，3R)-5-[(E)-(R)-7-(4-乙基-4-羥基-己氧基)-辛-2-烯亞基]-環(huán)己烷1，3-二醇B(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亞基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1，3-二醇C(1R，3R)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亞基]-環(huán)己烷-1，3-二醇D(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯-8-炔亞基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1，3-二醇結(jié)果匯總到下表I中
HTDs.c.最高耐受劑量(μg/kg)，沒有重量減輕發(fā)現(xiàn)在有效劑量下式I化合物沒有副作用。
含有式I化合物的經(jīng)口劑量形式可以與藥用載體材料一起制成膠囊、片劑等?？梢约尤氲侥z囊、片劑等的這些載體材料的例子包括下列乳化劑，如聚乙二醇；增溶劑，如短鏈甘油三酯，例如Miglyol；粘合劑，如黃芪膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦型劑，如磷酸二鈣；崩解劑，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或藻酸(algenic acid)；潤滑劑，如硬脂酸鎂；甜味劑，如蔗糖、乳糖或糖精；調(diào)味劑，如冬青或櫻桃的薄荷油?？梢源嬖诙喾N其它材料作為包衣或其它修飾計(jì)量單位的物理形式。例如，可以用蟲膠、糖或它們一起對片劑包衣。糖漿或酏劑可以含有活性化合物，如作為甜味劑的蔗糖，作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和丙酯，染料，和調(diào)味劑，如櫻桃或橙調(diào)味劑。
包含式I化合物的局部劑型包括油膏和乳膏，包括具有油性的、可吸收的、水溶性、乳劑型基質(zhì)如凡士林、羊毛脂、聚乙二醇等的制劑。洗劑為液體制劑，包括單一的溶液，以及含有細(xì)微分散的物質(zhì)的水或水醇制劑。洗劑可以含有混懸劑和分散劑，例如纖維素衍生物，如乙基纖維素，甲基纖維素等；明膠或膠，其將活性成分摻入到由水、醇、甘油等組成的載體中。凝膠為半固體制劑，其制備是通過將活性成分在載體中的溶液或混懸液膠凝。應(yīng)用膠凝劑如羧基聚亞甲基可以膠凝為水或無水的載體，應(yīng)用堿如氫氧化鈉、和胺如聚乙烯可可胺可以中和至適當(dāng)?shù)哪z稠度。
在本文中使用的“局部”是指應(yīng)用活性成分，其摻入到適當(dāng)?shù)乃幱幂d體中，和施用到疾病部位以發(fā)揮局部作用。因此，局部組合物包括其中通過直接與皮膚直接接觸而外用式I化合物的那些藥物劑型。局部劑型包括通過將式I化合物與已知局部藥用載體材料混合得到的、將藥物施用到皮膚上的凝膠、乳膏、洗劑、油膏、粉末劑、氣溶膠和其它常規(guī)劑型。
可以用本身已知的方法制備下列組合物
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中X為＞C＝CH2或-CH2-；Y和Z相互獨(dú)立地為氫，氟或羥基；A為-O(CH2)3-，-(CH2)2-(1，2-C6H4)-，-CH＝CH-(1，2-C6H4)-，-C≡C-(1，2-C6H4)-，-(CH2)2-CO-，-CH2-O-CO-，-CH2NHCO-，或-CH2NHCOCH2-；R1為C1-C5-烷基；R2和R3相互獨(dú)立地為烷基或全氟烷基；和R4為氫，羥基，C1-C5-烷基或C1-C5-烷氧基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中Y和Z中至少一個(gè)為羥基。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中R4為羥基。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，其中Y和Z都為羥基。
5.按照權(quán)利要求1-4的化合物，其中A為基團(tuán)-O(CH2)3-。
6.按照權(quán)利要求5的化合物，其為(1R，3R)-5-[(E)-(R)-7-(4-乙基-4-羥基-己氧基)-辛-2-烯亞基]-環(huán)己烷1，3-二醇。
7.按照權(quán)利要求1-4的化合物，其中A為基團(tuán)-CH2NHCOCH2或-CH2NHCO-。
8.按照權(quán)利要求7的化合物，其為N-[(6E，8Z)-(S)-8-[(3S，5R)-3，5-二羥基-2-亞甲基-亞環(huán)己基]-2-甲基-辛-6-烯基]-異丁酰胺；(R)-和(S)-N-[(6E，8Z)-(R)-8-[(3S，5R)-3，5-二羥基-2-亞甲基-亞環(huán)己基]-2-甲基-辛-6-烯基]-4，4，4-三氟-3-羥基-3-甲基丁酰胺的混合物；和(R)-和(S)-N-[(6E，8Z)-(S)-8-[(3S，5R)-3，5-二羥基-2-亞甲基-亞環(huán)己基]-2-甲基-辛-6-烯基1-4，4，4-三氟-3-羥基-3-甲基丁酰胺的混合物。
9.按照權(quán)利要求1-4的化合物，其中A為基團(tuán)-(CH2)2-(1，2-C6H4)-。
10.按照權(quán)利要求9的化合物，其為(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亞基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1，3-二醇；和(1R，3R)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亞基]-環(huán)己烷-1，3-二醇。
11.按照權(quán)利要求1-4的化合物，其中A為基團(tuán)-C≡C-(1，2-C6H4)-。
12.按照權(quán)利要求11的化合物，其為(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯-8-炔亞基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1，3-二醇。
13.按照權(quán)利要求1的化合物，其中A為基團(tuán)-(CH2)2-CO-。
14.按照權(quán)利要求11的化合物，其為(E)-(R)-12-[(Z)-(3R，5R)-3，5-二羥基-2-亞甲基-亞環(huán)己基]-2-羥基-2，6-二甲基-十二碳-10-烯-3-酮；(E)-(R)-12-[(3R，5R)-3，5-二羥基-亞環(huán)己基)-2-羥基-2，6-二甲基-十二碳-10-烯-3-酮；和(E)-(R)-2-羥基-1 2-[(Z)-(S)-5-羥基-2-亞甲基-亞環(huán)己基]-2，6-二甲基-十二碳-10-烯-3-酮。
15.按照權(quán)利要求1的化合物，其中A為基團(tuán)-CH2-O-CO-，R2，R3，和R4是烷基。
16.按照權(quán)利要求15的化合物，其為2，2-二甲基-丙酸(2R0-8-((3R，5R)-3，5-二羥基-亞環(huán)己基)-2-甲基-辛-6-烯基酯。
17.藥物組合物，特別是用于治療或預(yù)防過度增生性皮膚疾病，具體是牛皮癬，基底細(xì)胞癌，角質(zhì)化疾病和角化病；或用于逆轉(zhuǎn)光損傷有關(guān)的病癥的藥物組合物，包括如權(quán)利要求1所定義的式I化合物作為活性成分，和藥用載體。
18.一種制備如權(quán)利要求1所定義的式I化合物的方法，包括裂解下式化合物中含有的一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基團(tuán)Y′，Z′和/或R4′ 其中Y′，Z′相互獨(dú)立地為氫，氟或保護(hù)的羥基基團(tuán)，和R4′為氫，C1-C5-烷基，C1-C5-烷氧基，或保護(hù)的羥基基團(tuán)，和R1，R2，R3，X和A如權(quán)利要求1所定義。
19.權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的化合物，其作為治療藥物，尤其是作為用于治療或預(yù)防過度增生性皮膚疾病，特別是牛皮癬，基底細(xì)胞癌，角質(zhì)化疾病和角化??；或用于逆轉(zhuǎn)光損傷有關(guān)的病癥的治療藥物。
20.權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防過度增生性皮膚疾病，特別是牛皮癬，基底細(xì)胞癌，角質(zhì)化疾病和角化??；或用于逆轉(zhuǎn)光損傷有關(guān)的病癥的藥物組合物中的用途。
21.一種用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物過度增生性皮膚疾病，特別是牛皮癬，基底細(xì)胞癌，角質(zhì)化疾病和角化病的方法，它是通過對所述哺乳動(dòng)物給藥治療活性量的按照權(quán)利要求1-16任何一項(xiàng)的化合物。
22.一種用于逆轉(zhuǎn)哺乳動(dòng)物光損傷有關(guān)的病癥的方法，它是通過對所述哺乳動(dòng)物給藥治療活性量的按照權(quán)利要求1-16任何一項(xiàng)的化合物。
23.本發(fā)明描述的化合物、制劑和方法。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)的retiferol衍生物其中X為＞C＝CH
文檔編號(hào)A61K31/12GK1474797SQ01818908
公開日2004年2月11日 申請日期2001年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月22日
發(fā)明者皮埃爾·巴布約爾, 弗倫茨·W·鮑爾, 彼得·莫爾, 馬克·穆勒, 沃爾夫?qū)て栠d, W 鮑爾, 岡 皮爾遜, 皮埃爾 巴布約爾, 穆勒, 莫爾 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司