專利名稱：含酶抑制劑的組合物的制劑及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明描述了氨基肽酶N(APN；E.C.3.4.11.2；CD13)，二肽酰肽酶IV(DP IV；E.C.3.4.14.5；CD26)，脯氨酰寡肽酶(POP；脯氨酰內(nèi)肽酶；PEP；E.C.3.4.21.26)，膜粘附氨基肽酶P(X-脯氨酸-氨基肽酶；APP；XPNPEP2 E.C.3.4.11.9)以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(Angiotensin-konvertie-rendes enzyme；ACE；CD156；E.C.3.4.15.1；CD156)的活性的聯(lián)合抑制，通過同時應用以上參考的基于氨基酸衍生物、肽或肽衍生物的酶的各自的特異性抑制劑，抑制免疫細胞的活化、DNA合成從而抑制其增殖。
本發(fā)明可用于表現(xiàn)出自身免疫發(fā)病機制的所有疾病，這些疾病的基礎是免疫細胞的激活和增殖或由免疫細胞的激活和增殖組成，特別是自身反應性T細胞。同樣的機制造成器官移植后的急性排異期或慢性排異期。
資料顯示膜-粘附肽酶，例如，DP IV或APN在免疫細胞，特別是T淋巴細胞的活化或克隆性擴增的過程中發(fā)揮關鍵性的作用[B.Fleischer“CD26，一種參與T細胞活化的表面蛋白酶”，Immunology Today 1994，15，180-184；U.Lendeckel等人“丙氨酰肽酶在人類T細胞生長和功能中的作用”，International Journal ofMolecule Medicine 1999，4，17-27；D.Riemann等人“CD13-不只是白血病分型的標記物”，Immunology Today 1999，20，83-88]。絲裂原刺激的單核細胞(MNZ)或者富集的T淋巴細胞的某些功能，例如，免疫刺激因子(IL-2，IL-6，IL-12，IFN-γ)的DNA合成、產(chǎn)生和分泌以及對B細胞的輔助功能(IgG和IgM的合成)在特異的抑制劑DP IV和APN存在時可以被抑制[E.Schon等人“二肽酰肽酶IV，一種參與T淋巴細胞增殖的胞膜酶”，Biomed.Biochim Acta 1985，2，K9-K15；E.Schon等人“二肽酰肽酶IV在人T淋巴細胞活化中的作用，抗二肽酰肽酶IV的抑制劑和抗體在體外抑制淋巴細胞增殖和免疫球蛋白合成”，Eur.J.Immunol.1987，17，1821-1826；D.Reinhold等人“二肽酰肽酶肽酶IV的抑制劑誘導PWM-刺激的PBMNC和T細胞中轉(zhuǎn)換生長因子β1的分泌”，Immunology Today 1997，91，354-360；U.Lendeckl等人“經(jīng)絲裂原活化后人T細胞中膜丙氨酰肽酶的基因誘導以及細胞表面表達”，Biochem.J.1996，319，817-823；T.Kahne等人“二肽酰肽酶IV一種參與調(diào)節(jié)T細胞生長的表面蛋白酶(綜述)”，Int.J.Mol.Med.1999，4，3-15；U.Lendeckel等人“丙氨酰氨基肽酶在人T細胞生長和功能中的作用(綜述)”，Int.J.Mol.Med.1999，4，17-27]。
已知利用合成抑制劑抑制免疫細胞上的二肽酰肽酶IV可以治療自身免疫性疾病和移植后排異反應。在此引用僅供參考，例如，歐洲專利764 151A1，WO09529691，歐洲專利731 789A1，歐洲專利528 858。關于氨基肽酶N，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，X-脯氨酸-氨基肽酶和脯氨酰寡肽酶，這樣的作用至今尚不清楚。
本發(fā)明基于令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，即同時抑制(I)二肽酰肽酶IV和氨基肽酶N，(II)二肽酰肽酶IV和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，(III)二肽酰肽酶IV和脯氨酰寡肽酶以及(IV)二肽酰肽酶IV和X-脯氨酸-氨基肽酶的酶活性可抑制單核細胞(MNZ)和T細胞的DNA合成，因此而抑制了其增殖，其增殖的程度為通過單獨使用這些酶抑制劑其中的一種，即使用較高的劑量也不能獲得同樣的效果。盡管上述抑制劑最終顯示出對相同如，DNA合成和因此而產(chǎn)生的免疫細胞的增殖過程的效果，但如果應用單一的抑制劑，上述作用達到的程度較弱，且持續(xù)時間短。由于上述酶的酶活性功能上的疊加，可以觀察到由于同時抑制這些酶的兩種或多種而產(chǎn)生的對DNA合成和增殖的超加的抑制作用，正如同我們的資料中得出的結論。
本發(fā)明表明分別同時應用上述酶的抑制性物質(zhì)或相應的制劑和給藥方式對于自身免疫性疾病和炎性疾病的治療以及對于移植后排異反應的治療是非常合適的。
詳細地，本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)，即以超加的方式通過同時給予以下酶的酶活性抑制劑抑制了單核細胞(MNZ)和T細胞的DNA合成(I)二肽酰肽酶IV和氨基肽酶N，(II)二肽酰肽酶IV和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，
(III)二肽酰肽酶IV和脯氨酰寡肽酶，(IV)二肽酰肽酶IV和X-脯氨酸-氨基肽酶對于治療上述疾病的酶抑制劑的應用是一種新方法和補充治療形式。
依照本發(fā)明應用的二肽酰肽酶IV、氨基肽酶N、脯氨酰寡肽酶、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和X-脯氨酸-氨基肽酶的抑制劑以藥學可接受的配方復合物的形式應用，如有抑制作用的抑制劑，酶底物，假-酶底物，肽和肽衍生物以及上述酶的抗體。對DP IV優(yōu)選的作用物是，例如，Xaa-脯氨酸-二肽，其相應衍生物，優(yōu)選二肽膦酸二芳香酯及其鹽，Xaa-Xaa-(Trp)-脯氨酸-(Xaa)n-肽(n＝0-10)，其相應衍生物及其鹽以及氨基酸(Xaa)-酰胺，其相應衍生物及其鹽，其中所述的Xaa分別是α-氨基酸/亞氨基酸或α-氨基酸/亞氨基酸衍生物，優(yōu)選Nε-4-硝基芐氧基羰基-L-賴氨酸，-L-脯氨酸，-L-色氨酸，-L-異亮氨酸，-L-纈氨酸，以及環(huán)胺，例如吡咯烷，哌啶，噻唑烷，及其酰胺結構衍生物。這些化合物及其制備在先前的專利(K.Neubert等人，DD296 075A5)中已作描述。
抑制劑與已知的載體物質(zhì)同時給予。一方面，可局部給藥，例如，分別為乳劑，軟膏，糊劑，凝膠，溶液，噴霧劑，脂質(zhì)體，混懸液，水膠體敷料，以及其它可皮膚用的基質(zhì)/賦形劑的形式，包括滴注應用和另一方面的全身應用，分別為口服，經(jīng)皮，靜脈內(nèi)，皮下，皮內(nèi)，肌肉內(nèi)給藥，按照適當?shù)呐浞揭约鞍凑者m當?shù)纳w侖應用形式。
實施例實施例1通過與DP IV的和APN的合成抑制劑共同孵育抑制人T淋巴細胞的DNA合成本發(fā)明研究表明同時給予DP IV(Lys[Z(NO2)]-噻唑酰胺(thiazolidid)＝I49)和APN(放線酰胺素)的抑制劑，人外周T淋巴細胞的DNA合成被以超加的方式抑制。T細胞在上述抑制劑存在下孵育72小時，隨后按照3[H]-胸腺嘧啶核苷摻入法測定DNA合成率，如Reinhold等人描述的。[D.Reinhold等人“二肽酰肽酶IV的抑制劑誘導PWM-刺激的PBMNC和T細胞中轉(zhuǎn)換生長因子β1的分泌”，Immunology Today 1997，91，354-360]。附

圖1示DNA合成的劑量-依賴性超加抑制。
附圖1示DP IV(I49)的和氨基肽酶N(放線酰胺素)的抑制劑對人T淋巴細胞DNA合成的協(xié)同和劑量-依賴性作用。按照所示的抑制劑濃度孵育人外周T細胞3天以上。然后，將3[H]-甲基-胸腺嘧啶核苷加至培養(yǎng)基，再過6小時后測定摻入DNA中的3[H]-胸腺嘧啶核苷的量。
實施例2通過與DP IV的和APN的合成抑制劑共同孵育抑制人外周單核細胞的DNA合成本實驗表明同時給予DP IV(Lys[Z(NO2)]-噻唑酰胺＝I49)和APN(放線酰胺素)的抑制劑，人外周單核細胞(MNZ)的DNA合成被以超加的方式抑制。MNZ在上述抑制劑存在下孵育72小時，隨后按照3[H]-胸腺嘧啶核苷摻入法測定DNA合成率，如Reinhold等人描述的。[D.Reinhold等人“二肽酰肽酶IV的抑制劑誘導PWM-刺激的PBMNC和T細胞中轉(zhuǎn)換生長因子β1的分泌”，Immunology Today1997，91，354-360]。附圖2示DNA合成的劑量-依賴性超加抑制。
附圖2示DP IV(I49)的和氨基肽酶N(放線酰胺素)的抑制劑對人單核細胞(MNZ)DNA合成的協(xié)同和劑量-依賴性作用。按照上述的抑制劑濃度孵育人MNZ 3天。然后，將3[H]-甲基-胸腺嘧啶核苷加至培養(yǎng)基，再過6小時后測定摻入DNA中的3[H]-胸腺嘧啶核苷的量。
實施例3通過與DP IV和POP的合成抑制劑孵育抑制人T淋巴細胞的DNA合成我們的實驗表明同時給予DP IV(Lys[Z(NO2)]-噻唑酰胺(thiazolidid)＝I49)和脯氨酰寡肽酶(Boc-Ala-噻唑酰胺)的抑制劑，人T淋巴細胞的DNA合成被以超加的方式抑制。T細胞在上述抑制劑存在下孵育72小時，隨后按照3[H]-胸腺嘧啶核苷摻入法測定DNA合成率，如Reinhold等人描述的。[D.Reinhold等人“二肽酰肽酶IV的抑制劑誘導PWM-刺激的PBMNC和T細胞中轉(zhuǎn)換生長因子β1的分泌”，Immunology Today 1997，91，354-360]。附圖3示DNA合成的劑量-依賴性超加抑制。
附圖3示DP IV(I49)和脯氨酰寡肽酶(Boc-Ala-Thia)的抑制劑對人外周T淋巴細胞DNA合成的協(xié)同和劑量-依賴性作用。用上述的抑制劑濃度孵育人T細胞3天。然后，將3[H]-甲基-胸腺嘧啶核苷加至培養(yǎng)基，再過6小時后測定摻入DNA中的3[H]-胸腺嘧啶核苷的量。
實施例4通過與DP IV的和POP的合成抑制劑孵育抑制人外周單核細胞的DNA合成我們的實驗表明同時給予DP IV(Lys[Z(NO2)]-噻唑酰胺＝I49)和脯氨酰寡肽酶(Boc-Ala-噻唑酰胺)的抑制劑，人外周單核細胞的DNA合成被以超加的方式抑制。MNZ在上述抑制劑存在下孵育72小時，隨后按照3[H]-胸腺嘧啶核苷摻入法測定DNA合成率，如Reinhold等人描述的。[D.Reinhold等人“二肽酰肽酶IV的抑制劑誘導PWM-刺激的PBMNC和T細胞中轉(zhuǎn)換生長因子β1的分泌”，Immunology Today1997，91，354-360]。附圖4示DNA合成的劑量-依賴性超加抑制。
附圖4示DP IV(I49)和脯氨酰寡肽酶(Boc-Ala-Thia)的抑制劑對人單核細胞(MNZ)DNA合成的協(xié)同和劑量-依賴性作用。用上述抑制劑濃度孵育人MNZ3天。然后，將3[H]-甲基-胸腺嘧啶核苷加至培養(yǎng)基，再過6小時后測定摻入DNA中的3[H]-胸腺嘧啶核苷的量。
實施例5通過與DP IV和ACE的合成抑制劑孵育抑制人T淋巴細胞的DNA合成我們的實驗表明同時給予DP IV(Lys[Z(NO2)]-噻唑酰胺＝I49)的和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(卡托普利)的抑制劑，人T淋巴細胞的DNA合成以超加的方式被抑制。T細胞在上述抑制劑存在下孵育72小時，隨后按照3[H]-胸腺嘧啶核苷摻入法測定DNA合成率，如Reinhold等人描述的。[D.Reinhold等人“二肽酰肽酶IV的抑制劑誘導PWM-刺激的PBMNC和T細胞中轉(zhuǎn)換生長因子β1的分泌”，Immunology Today1997，91，354-360]。附圖5示DNA合成的劑量-依賴性超加抑制。
附圖5示DP IV(I49)和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(卡托普利)的抑制劑對人外周T淋巴細胞DNA合成的協(xié)同和劑量-依賴性作用。用上述的抑制劑濃度孵育人外周T淋巴細胞3天。然后，將3[H]-甲基-胸腺嘧啶核苷加至培養(yǎng)基，再過6小時后測定摻入DNA中的3[H]-胸腺嘧啶核苷的量。
實施例6通過與DP IV和ACE合成抑制劑孵育抑制人外周單核細胞的DNA合成我們的實驗表明同時給予DP IV(Lys[Z(NO2)]-噻唑酰胺＝I49)和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(卡托普利)的抑制劑，人外周單核細胞的DNA合成被以超加的方式抑制。MNZ在上述抑制劑存在下孵育72小時，隨后按照3[H]-胸腺嘧啶核苷摻入法測定DNA合成率，如Reinhold等人描述的。[D.Reinhold等人“二肽酰肽酶IV的抑制劑誘導PWM-刺激的PBMNC和T細胞中轉(zhuǎn)換生長因子β1的分泌”，Immunology Today1997，91，354-360]。附圖6示DNA合成的劑量-依賴性超加抑制。
附圖6示DP IV(I49)和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(卡托普利)的抑制劑對人單核細胞(MNZ)的DNA合成的協(xié)同和劑量-依賴性作用。用上述的抑制劑濃度孵育人MNZ3天。然后，將3[H]-甲基-胸腺嘧啶核苷加至培養(yǎng)基，再過6小時后測定摻入DNA中的3[H]-胸腺嘧啶核苷的量。
實施例7通過單獨和同時給予DP IV(I49＝Lys[Z(NO2)]-噻唑酰胺)和APN(放線酰胺素)的抑制性物質(zhì)抑制人外周單核細胞(MNZ)的增殖附圖7將MNZ分別在不加(對照組)、加入絲裂原凝集素植物凝集素(PHA)、以及加入PHA下和上述抑制劑孵育72小時。然后，根據(jù)制造商的條件，使用可商購的WST-1細胞增殖測定儀(Takara公司)測定代謝活性細胞的數(shù)量。
實施例8通過單獨和同時給予DP IV(I49＝Lys[Z(NO2)]噻唑酰胺)和APN(放線酰胺素和Probestin)的抑制性物質(zhì)抑制人T細胞系KARPAS-299的增殖附圖8將KARPAS-299細胞分別在不存在(對照組)和存在上述抑制劑以及它們聯(lián)合存在下孵育。然后，根據(jù)制造商的條件，使用可買到的WST-1細胞增殖測定儀(Takara公司)測定代謝活性細胞的數(shù)量。
實施例9通過單獨或同時給予DP IV(I49＝Lys[Z(NO2)]-噻唑酰胺)和APN(放線酰胺素和Probestin)的抑制性物質(zhì)抑制活化的人外周T細胞的增殖附圖9除未經(jīng)處理的對照組外培養(yǎng)基中加入加植物凝集素和佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯的T細胞被活化，在上述抑制劑單獨或聯(lián)合存在時，孵育72小時。然后，根據(jù)制造商的條件，使用可買到的WST-1細胞增殖測定儀(Takara公司)測定代謝活性細胞的數(shù)量。
實施例10通過單獨或同時給予DP IV(I49＝Lys[Z(NO2)]噻唑酰胺)和X-Pro-氨基肽酶(APP)(Apstaitin)的抑制性物質(zhì)抑制PHA-活化的人單核細胞(MNZ)的增殖附圖10在上述抑制劑單獨或聯(lián)合存在時，孵育單核細胞(MNZ)72小時。然后，根據(jù)制造商的條件，使用可買到的WST-1細胞增殖測定儀(Takara公司)測定代謝活性細胞的數(shù)量。
權利要求
1.二肽酰肽酶IV(DP IV)以及具有相同底物特異性(DP IV-類似酶活性)的酶的抑制劑與丙氨酰氨基肽酶(氨基肽酶N，APN)以及具有相同底物特異性(APN-類似酶活性)的酶、X-脯氨酸-氨基肽酶(氨基肽酶P，APP)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)和/或脯氨酰寡肽酶(POP，脯氨酰內(nèi)肽酶，PEP)的抑制劑的結合用于超加抑制人T淋巴細胞和單核細胞的活化、DNA合成和增殖中的用途。
2.根據(jù)權利要求1所述的用途，其中所述的DP IV的抑制劑優(yōu)選Xaa-脯氨酸-二肽(Xaa＝α-氨基酸或支鏈-被護的衍生物)、相應的衍生物，優(yōu)選二肽膦酸二芳香基酯、二肽硼酸(如，Pro-boro-Pro)及其鹽，Xaa-Xaa-(Trp)-Pro-(Xaa)n-肽(Xaa＝α-氨基酸，n＝0-10)、相應的衍生物及其鹽或氨基酸(Xaa)-酰胺、相應的衍生物及其鹽，其中所述的Xaa分別是α-氨基酸或支鏈-被護的衍生物，優(yōu)選Nε-4-硝基芐氧基羰基-L-賴氨酸、-L-脯氨酸、-L-色氨酸、-L-異亮氨酸、-L-纈氨酸以及環(huán)胺，例如吡咯烷、哌啶、噻唑烷及其作為酰胺結構的衍生物。
3.根據(jù)權利要求1所述的用途，其中所述的氨基酸酰胺，例如Nε-4-硝基芐氧基羰基-L-賴氨酸-噻唑酰胺(thiazolidid)，-吡咯酰胺和嘧啶酰胺以及相應的2-氰噻唑酰胺，2-氰-吡咯酰胺和2-氰-嘧啶酰胺衍生物，優(yōu)選用作DP IV的抑制劑。
4.根據(jù)權利要求1所述的用途，其中所述的放線酰胺素、Leuhistin、Phebestin、Amastin、Probestin、β-氨基硫醇、α-氨基次磷酸、α-氨基次磷酸衍生物，優(yōu)選D-Phe-ψ-[PO(OH)-CH2]-Phe-Phe及其鹽，優(yōu)選作為APN的抑制劑；Apstatin、(2S，3R)-HAMH-L-脯氨酸、(2S，3R)-HAPB-L-脯氨酸、相應L-脯氨酸甲基酯、(2S，3R)-HAMH/(2S，3R)-HAPB-吡咯酰胺、-噻唑酰胺(HAMH＝3-氨基-2-羥基-5-甲基己酰、HAPB＝3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酰)及其鹽優(yōu)選作為APP的抑制劑；卡托普利、依納普利、Lisinopril、Cilazopril及其鹽優(yōu)選作為ACE的抑制劑；Postatin、Eurystatin A或B，Nε-被護肽醛，優(yōu)選芐氧基-羰基-L-脯氨酰-L-脯氨醛或芐氧羰-L-硫脯氨酰-L-硫脯氨醛，Nε-被護氨基酸(Xaa)-吡咯酰胺或-噻唑酰胺(Xaa＝α氨基酸，優(yōu)選L-丙氨酸、-L-纈氨酸、-L-異亮氨酸)以及相應的2-氰基吡咯酰胺或2-氰基噻唑酰胺衍生物，底物-類似Nε-被護肽磷酸二芳基酯或肽重氮基甲基酮或肽銨甲基酮及其鹽優(yōu)選作為POP(PEP)的抑制劑。
5.根據(jù)權利要求1-4中任意一項所述的抑制劑組合的用途，其中的抑制劑的組合用于預防和治療自身免疫性疾病，優(yōu)選風濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴型糖尿病、克隆病、潰瘍性結腸炎、牛皮癬、神經(jīng)性皮炎、腎小球性腎炎、間質(zhì)性腎炎、脈管炎、甲狀腺的自身免疫性疾病或自身免疫性溶血性貧血以及治療其它有炎性發(fā)病機制的慢性疾病，如變態(tài)反應和動脈硬化癥中。
6.根據(jù)權利要求1-4中任意一項所述的抑制劑組合的用途，用于抑制移植排異反應以及用于腫瘤性疾病的治療中。
7.藥學制劑，包括二肽酰肽酶IV(DP IV)以及具有DP IV-類似酶活性的酶的抑制劑與丙氨酰氨基肽酶(氨基肽酶N，APN)以及具有相同底物特異性(APN-類似的酶活性)、X-脯氨酸-氨基肽酶(氨基肽酶P，APP)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)和脯氨酰寡肽酶(POP，脯氨酰內(nèi)肽酶，PEP)的酶中的任意一種抑制劑與已知的載體、添加劑和/或輔助的物質(zhì)的組合。
8.根據(jù)權利要求7所述的藥學制劑，包括優(yōu)選的Xaa-脯氨酸-二肽(Xaa＝α-氨基酸或支鏈-被護的衍生物)、相應的衍生物，優(yōu)選二肽膦酸二芳香基酯及其鹽，Xaa-Xaa-(Trp)-Pro-(Xaa)n-肽(Xaa＝α-氨基酸，n＝0-10)、相應的衍生物及其鹽或氨基酸(Xaa)-酰胺、相應的衍生物及其鹽，其中所述的Xaa分別是α-氨基酸或支鏈-被護的衍生物，優(yōu)選Nε-4-硝基芐氧基羰基-L-賴氨酸、-L-脯氨酸、-L-色氨酸、-L-異亮氨酸、-L-纈氨酸以及環(huán)胺，例如，吡咯烷、哌啶、噻唑烷及其作為酰胺結構的衍生物作為DP IV的抑制劑。
9.根據(jù)權利要求7所述的藥學制劑，包括優(yōu)選的氨基酸酰胺，例如，Nε-4-硝基芐氧基羰基-L-賴氨酸-噻唑酰胺、-吡咯酰胺和-嘧啶酰胺以及相應的2-羰基噻唑酰胺、2-氰基吡咯酰胺和2-氰基嘧啶酰胺衍生物作為DP IV的抑制劑。
10.根據(jù)權利要求7所述的藥學制劑，包括作為APN、APP、ACE和POP(PEP)的抑制劑，優(yōu)選放線酰胺素，Leuhistin，Phebestin，Amastin，Probestin，β-氨基硫醇，α-氨基次磷酸，α-氨基次磷酸衍生物，優(yōu)選D-Phe-ψ-[PO(OH)-CH2]-Phe-Phe及其鹽作為APN的抑制劑；Apstatin，(2S，3R)-HAMH-L-脯氨酸、(2S，3R)-HAPB-L-脯氨酸、相應L-脯氨酸甲基酯、(2S，3R)-HAMH/(2S，3R)-HAPB-吡咯酰胺、-噻唑酰胺(HAMH＝3-氨基-2-羥基-5-甲基己酰，HAPB＝3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酰)及其鹽作為APP的抑制劑；卡托普利、依納普利、賴諾普利、Cilazopril及其鹽作為ACE的抑制劑；Postatin，Eurystatin A或B，Nε-被護肽醛，優(yōu)選芐氧基-羰基-L-脯氨酰-L-脯氨醛或芐氧羰基-L-硫脯氨酰-L-硫脯氨醛，Nε-被護氨基酸(Xaa)-吡咯酰胺或-噻唑酰胺(Xaa＝α-氨基酸，優(yōu)選L-丙氨酸、L-纈氨酸、L-異亮氨酸)以及相應的2-氰基吡咯酰胺或2-氰基噻唑酰胺衍生物、底物-類似的Na-被護肽磷酸二芳基酯或肽重氮基甲基酮或肽銨甲基酮及其鹽作為POP(PEP)的抑制劑。
11.根據(jù)權利要求7-10中任意一項所述的藥學制劑，該制劑包括兩種或多種DP IV或有DP IV-類似酶活性的酶、APN或有APN-類似酶活性的酶、ACE、POP(PEP)和XPNPEP2的抑制劑，為了聯(lián)合作用的目的，以空間上分離的配方與已知的載體、輔助和/或添加物質(zhì)結合，同時或直接連續(xù)給藥。
12.根據(jù)權利要求7-11所述的藥學制劑，該制劑與已知的載體、輔助和/或添加物質(zhì)一起用于口服、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、直腸、陰道、舌下給藥的全身用藥。
13.根據(jù)權利要求7-11所述的藥學制劑，該制劑以如乳劑、軟膏、糊劑、凝膠、溶液、噴霧劑、脂質(zhì)體、混懸液、水膠體敷料以及其它可皮膚用的包括滴注應用基質(zhì)/賦形劑形式的局部應用。
全文摘要
本發(fā)明包括一種方法，通過同時或聯(lián)合抑制(I)丙氨酰氨基肽酶和二肽酰肽酶IV；(II)二肽酰肽酶IV和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶；(III)二肽酰肽酶IV和脯氨酰寡肽酶；以及(IV)二肽酰肽酶IV和X－脯氨酸－氨基肽酶的酶活性抑制單核細胞(MNZ)和T細胞的DNA合成和增殖，其抑制程度為通過單獨使用這些酶抑制劑中的一種，即使用較高的劑量也不能獲得同樣的抑制作用。盡管上述抑制劑最終在如免疫細胞的DNA合成和因此而產(chǎn)生的細胞增殖中發(fā)揮同樣的作用，但如果應用單一的抑制劑，這種作用不完全而且不會長期持續(xù)存在。由于酶活性功能上的重疊，通過同時抑制一種以上的上述酶獲得了對DNA合成和增殖的附加/超加的抑制作用，如我們資料所示。本發(fā)明表明分別應用抑制上述酶的物質(zhì)或相應的制劑和給藥途徑對于自身免疫性疾病和有炎性發(fā)病機制的慢性疾病的治療以及對于移植后排異期的治療是非常合適的。
文檔編號A61P25/28GK1430519SQ01810023
公開日2003年7月16日 申請日期2001年5月22日 優(yōu)先權日2000年5月23日
發(fā)明者S·安佐格, M·阿恩特, F·比林, U·倫代基爾, K·諾伊貝特, D·賴因霍爾德, S·伯豪克 申請人:馬格德堡醫(yī)療技術研究所股份有限公司Imtm