專利名稱：新固體形式的中孕酮11β－[4E－(羥基亞胺基甲基)－苯基]－17α－甲氧基甲基－17β ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新固體形式的中孕酮(Mesoprogestin)11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮(肟J867)，特別是高純且穩(wěn)定的無(wú)定形或者高度結(jié)晶形式(無(wú)溶劑化物/無(wú)水化物(ansolvate/anhydrate))的化合物J867，其制備方法以及在藥物組合物中的應(yīng)用。
由肟化(oximization)反應(yīng)的副產(chǎn)物(二肟(dioximes)、Z-肟)中純制肟是通過(guò)昂貴的柱色譜法進(jìn)行的，其中用甲苯/丙酮梯度。用結(jié)晶法進(jìn)行的純制受到以下因素的阻礙在此方面合適的溶劑中的溶解度通常較差。一個(gè)限制因素是化合物的E-異構(gòu)體向Z-異構(gòu)體的異構(gòu)化在溶液中于高溫下才發(fā)生。
因此，本發(fā)明的目的是用合適的方法替換昂貴的柱色譜法，并提供均勻的、無(wú)溶劑的而且穩(wěn)定的固體形式，其具有良好的藥物性質(zhì)。
另外，該目的是通過(guò)高度結(jié)晶的11β-[4E-(羥基亞胺基-甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮無(wú)溶劑化物實(shí)現(xiàn)的。該晶形的無(wú)溶劑化物的特征在于

圖1c中所示的X射線—粉末衍射圖或者圖3所示的IR光譜。
11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮的結(jié)晶溶劑化物可通過(guò)包含以下步驟的方法來(lái)制備a)制備11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮的溶劑化物，然后將該溶劑化物以高于飽和溶解度溶解在不同于溶劑化物—溶劑的溶劑、特別是甲苯中，而且在該溶劑中溶劑化物—晶體結(jié)構(gòu)是不穩(wěn)定的，b)任選添加其他溶劑、特別是甲醇或者乙酸乙酯作為重結(jié)晶抑制劑，以及c)添加溶劑化劑—溶劑，特別是乙醇、丙酮和甲基叔丁基醚(MtBE)，然后使溶劑化物結(jié)晶。
11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮的結(jié)晶溶劑化物，即、甲基叔丁基醚溶劑化物、丙酮溶劑化物和乙醇溶劑化物，其中高度結(jié)晶形式的特征在于如圖4a/b/c和表2所示的X射線-粉末衍射圖，是新的而且為向無(wú)定形11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮或者向高度結(jié)晶的11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮無(wú)溶劑化物轉(zhuǎn)化的中間階段。
通過(guò)干燥如上得到的11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮的結(jié)晶溶劑化物，特別是通過(guò)熱去溶劑化進(jìn)行干燥，優(yōu)選在真空下，產(chǎn)物中的加熱速率為至少0.5℃/分鐘，或者在無(wú)定形結(jié)構(gòu)的玻璃轉(zhuǎn)化點(diǎn)之下通過(guò)噴霧干燥由該溶劑化物的溶液(XRPD，圖1)中，得到無(wú)定形的11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮。高度結(jié)晶形式的11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮可通過(guò)任選在含水懸浮液中加熱溶劑化物形式或者無(wú)定形固體形式來(lái)制備。
本發(fā)明的目的還在于包含上述無(wú)定形和/或高度結(jié)晶的11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮以及藥物學(xué)相容性載體和/或稀釋劑的藥物組合物、特別是固體藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物是按照本領(lǐng)域已知的方法用常規(guī)使用的固體或者液體載體或稀釋劑以及常規(guī)使用的制藥工藝輔劑而制得的，所述載體或稀釋劑和輔劑對(duì)應(yīng)于合適劑量的希望給藥類型。
在圖1a至c中，描繪了無(wú)定形11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮或高度結(jié)晶的11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮無(wú)溶劑化物(參見表1)的X射線—粉末衍射圖。
在圖2和3中，描繪了無(wú)定形11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮或者高度結(jié)晶的11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮無(wú)溶劑化物的IR光譜。
在圖4(表2)中，描繪了11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮之甲基叔丁基醚溶劑化物、丙酮溶劑化物、乙醇溶劑化物和異丙醇溶劑化物(參見表2)的X射線—粉末衍射圖。
在圖5中，描繪了無(wú)定形11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮在時(shí)間為0(起始)時(shí)、25℃下12個(gè)月后以及40℃下12個(gè)月后的X射線—粉末衍射圖。
在圖6中，描繪了高度結(jié)晶的11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮無(wú)溶劑化物或者無(wú)定形11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮在水中的溶解度，其中存在或者不存在表面活性劑。表1高度結(jié)晶的肟J867的XRPD數(shù)據(jù)—最高峰的d-值(dobs)、相對(duì)強(qiáng)度(Iobs)以hkl值

·兩個(gè)hkl值都是有可能的，因?yàn)榉宸蛛x限制在2Θ＝0.08°(檢測(cè)器的角分辨率)表2肟J867溶劑化物的XRPD數(shù)據(jù)—最高峰的d-值(dobs)和相對(duì)強(qiáng)度(Iobs)


本發(fā)明涉及新的高純且穩(wěn)定的、無(wú)定形或者高度結(jié)晶形式的中孕酮11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮(J867) 以及溶劑化物形式的J867，其是制備無(wú)定形或者高度結(jié)晶形式的中間產(chǎn)物。已證明制備無(wú)定形或者高度結(jié)晶形式是困難的，在去溶劑化階段，物質(zhì)由無(wú)定形中間階段通過(guò)，由該中間階段無(wú)溶劑化物/無(wú)水化物形式重結(jié)晶，或多或少地完全取決于加熱速率、最終溫度和干燥時(shí)間。但是，結(jié)晶度難以控制，使得產(chǎn)生由無(wú)定形和結(jié)晶部分組成的非均勻混合形式。另外，趨向于Z-異構(gòu)化和肟斷裂的化學(xué)結(jié)構(gòu)的熱應(yīng)力導(dǎo)致純度劣化。
根據(jù)本發(fā)明，制備適合于肟的固體最終形式的溶劑化物形式可與Z-異構(gòu)體和二肟的分離有關(guān)。通過(guò)特殊地使用合適的溶劑化物、優(yōu)選甲基叔丁基醚(MTBE)的溶劑化物在適合于該目的的溶劑環(huán)境中的熱動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性，溶劑化物晶格的完全溶解在遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于溶解度限制以及甚至接近于室溫時(shí)是有可能的。按照1∶2至1∶1的質(zhì)量比與甲苯接觸，MTBE溶劑化物的晶體形式快速并完全地溶解，盡管其在甲苯中的溶解度即使在20-35℃下也僅為3.3重量％。進(jìn)行了所謂的冷熔化。該狀態(tài)可通過(guò)添加合適的溶劑作為工藝應(yīng)用的重結(jié)晶抑制劑來(lái)保持穩(wěn)定。僅添加5體積％的甲醇，就可在甲苯溶液中保持?jǐn)?shù)小時(shí)的超飽和狀態(tài)穩(wěn)定。接著，通過(guò)添加合適濃度(例如，相對(duì)于所使用的甲苯，100-130體積％的MTBE)的溶劑化劑—溶劑(MTBE)，溶劑化物晶格又得到增強(qiáng)，由此污染物大部分留在溶液中。
通過(guò)在玻璃轉(zhuǎn)化點(diǎn)之下特別快速的干燥方法、優(yōu)選噴霧干燥法，直接由肟溶劑化物J867在有機(jī)溶劑、優(yōu)選乙醇中的溶液，可得到穩(wěn)定的、完全無(wú)定性的、無(wú)溶劑的結(jié)構(gòu)。為此目的，使用合適的噴霧裝置(雙噴嘴或者離心噴霧器)在熱氮?dú)庵袊婌F在乙醇中溶解3-13重量％的肟，然后在極短的時(shí)間內(nèi)干燥，形成無(wú)定性的、微細(xì)顆粒。在此情況下，氮?dú)獾钠鹗紲囟葹?20-200℃、優(yōu)選150-180℃。此時(shí)，肟溶液與干燥氣體的比例應(yīng)為0.01-0.3kg溶液/m3N2，優(yōu)選為0.08-0.12kg溶液/m3N2。應(yīng)控制干燥過(guò)程，使得干燥器出口處的溫度設(shè)定為55-95℃、優(yōu)選75-85℃。該溫度明顯低于無(wú)定性肟的玻璃轉(zhuǎn)化溫度(105℃)，在該玻璃轉(zhuǎn)化溫度時(shí)物質(zhì)具有凝膠—玻璃狀的稠度，而且在該溫度之上時(shí)可發(fā)生或多或少快速或者自發(fā)的重結(jié)晶。
通過(guò)噴霧干燥，可在一個(gè)步驟中得到無(wú)溶劑、均勻或者微細(xì)的固體形式的肟J867。
根據(jù)本發(fā)明使用無(wú)定形的肟J867制備藥物的優(yōu)點(diǎn)在于，除了具有良好的溶解度性質(zhì)外，該無(wú)定形結(jié)構(gòu)還足以令人驚奇地具有非常長(zhǎng)的儲(chǔ)存期。而且，在加速的ICH穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)(40℃、75％相對(duì)濕度)中12個(gè)月后，無(wú)定形結(jié)構(gòu)沒(méi)有顯示出任何重結(jié)晶和/或化學(xué)分解的跡象(見圖5)。另外，在制備藥物(濕法制粒、制片)期間，肟的物理結(jié)構(gòu)仍保持穩(wěn)定。這意味著無(wú)定形向高度結(jié)晶形式的轉(zhuǎn)化或者E/Z異構(gòu)化沒(méi)有發(fā)生。由于該穩(wěn)定性，此等轉(zhuǎn)化對(duì)活性成分的生物利用度的負(fù)面影響得以避免。
相對(duì)于保存期，使用根據(jù)本發(fā)明高度結(jié)晶形式的肟J867時(shí)也是相同的，由此預(yù)期，化學(xué)穩(wěn)定性、特別是應(yīng)力(高溫和高濕度)下的穩(wěn)定性要高于無(wú)定形形式的。
另外，無(wú)定形形式具有優(yōu)異的溶解度性質(zhì)。在水和表面活性劑(0.25％月桂基硫酸鈉)中的飽和溶解度比高度結(jié)晶形式的高約7-8倍，由此該高的超飽和水平可保持穩(wěn)定數(shù)小時(shí)，以水為例，可保持超過(guò)24小時(shí)(見圖6)。
制備高度結(jié)晶形式可由肟J867的溶劑化物形式之一起始。在此方面，溶劑化物形式可在50-100℃的溫度下懸浮于水中；在此情況下，在遠(yuǎn)低于干燥的溶劑化物形式的去溶劑化溫度時(shí)溶劑就斷裂。以MTBE溶劑化物為例，在65-75℃下用水僅進(jìn)行短期處理(10-30分鐘)，就可完全轉(zhuǎn)化為高度結(jié)晶形式。
用根據(jù)本發(fā)明的方法，特別是熱去溶劑化，根據(jù)處理?xiàng)l件，基本上可產(chǎn)生無(wú)定形—結(jié)晶的混合形式，該混合形式有可能是相當(dāng)大的問(wèn)題，其不可重復(fù)，但有可能阻礙用于質(zhì)量控制的有效制備方法的發(fā)展、進(jìn)一步的制藥加工以及官方批準(zhǔn)。
根據(jù)EP-A-0 648 778或者DE-A-43 32 283，肟J867是一種具有抗孕激素作用的物質(zhì)，而且對(duì)孕酮受體具有與RU 486(米菲司酮)相同的活性，但其抗糖皮質(zhì)激素活性明顯低于RU8486的。
在第09/386,141、09/386,140和09/386,133號(hào)美國(guó)專利申請(qǐng)中，肟J867被認(rèn)為是中孕酮。在此方面，中孕酮被定義為在體內(nèi)對(duì)孕酮受體(PR)具有激動(dòng)劑和拮抗劑活性的化合物。用孕激素和抗孕激素不能實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的功能。
肟J867特別適合于以下應(yīng)用a)根據(jù)第09/386,133號(hào)美國(guó)專利申請(qǐng)，肟J867可任選與雌激素一起使用，用于制備女性避孕藥物。b)根據(jù)第09/386,141號(hào)美國(guó)專利申請(qǐng)，肟J867可用于治療和預(yù)防良性的激素依賴性婦科疾病，例如——用于治療婦科疾病，如子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、術(shù)后腹膜粘連、功能障礙性出血(子宮出血、經(jīng)血過(guò)多)和痛經(jīng)；——用于預(yù)防婦科疾病，如術(shù)后腹膜粘連、功能障礙性子宮出血
(子宮出血、經(jīng)血過(guò)多)和痛經(jīng)。中孕酮的日劑量為0.5-100mg，優(yōu)選為5.0-50mg，最大劑量?jī)?yōu)選為10-25mg。c)根據(jù)第09/386,140號(hào)美國(guó)專利申請(qǐng)，肟J867還可與雌激素一起用于制備激素替代療法(HRT)、治療激素缺乏和激素不規(guī)律癥狀用藥物的藥物成分。測(cè)量方法X射線—粉末衍射儀(X射線—粉末衍射XRPD)用帶有鍺—單色CuKα1輻射(λ＝1.540598)-在3°≤2Θ≤35°之間的STOE粉末衍射儀STADIP或者帶有Cu-陽(yáng)極(5°≤2Θ≤50°)的Siemens衍射儀D5000測(cè)量數(shù)據(jù)。IR光譜使用帶有光聲檢測(cè)器MTEC(KBr，8t，90秒)的NICOLET 20 SXB。溶解度研究在25℃下將200mg物質(zhì)添加至50ml水中(有或沒(méi)有0.25％SDS(月桂基硫酸鈉))。在0.5小時(shí)、2小時(shí)、5小時(shí)和24小時(shí)后取樣。
取樣0.45μm過(guò)濾器連接件，用甲醇稀釋1∶1，HPLC。HPLC根據(jù)以下方法進(jìn)行純度測(cè)定柱Superspher Si 60，250×4mm，4μm洗脫劑氯仿(3％乙醇)/水，例如96.9/0.1流速1ml/分鐘檢測(cè)UV(299nm)
評(píng)估100％表面歸一化殘留溶劑的液上氣體分析GC自動(dòng)系統(tǒng)，HS40 Perkin Elmer，DB-Wax柱，30m×0.23mm，F(xiàn)ID。粒度分布Sympatec HELOS(H0445)，干燥分散系統(tǒng)(RODOS)，壓力2bar。DSCPerkin Elmer DSC7和NETZSCH DSC 200/1/F in Pan-Al，piercedlid，氮?dú)狻?br> 以下將通過(guò)實(shí)施例更為詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。
肟J867具有以下質(zhì)量參數(shù)

實(shí)施例2將50ml的甲苯添加至20g的肟J867(MTBE溶劑化物，含有20％-24％的MtBE)中。該物質(zhì)在25℃下非?？焖俨⑶彝耆厝芙狻?.7ml的甲醇添加至上述溶液中，然后使溶液與65ml的MtBE混合。約1分鐘后，MtBE溶劑化物開始重結(jié)晶。整個(gè)過(guò)程都是在室溫下進(jìn)行。在5℃下攪拌懸浮液1小時(shí)，然后過(guò)濾，并用30ml的冷MtBE洗滌濾餅。干燥后，產(chǎn)量為起始物的84重量％。所得產(chǎn)物為MTBE溶劑化物，含有22.3％的MtBE。相對(duì)于主要污染物的純制效果可參見下表

實(shí)施例3將30g肟J867的MtBE溶劑化物(MtBE溶劑化物，含有20-24％MtBE)懸浮在600ml水中，然后加熱至70℃并懸浮30分鐘。過(guò)濾懸浮液，然后在空氣流中抽濾至干燥狀態(tài)。接著，在70℃和＜5mbar的條件下真空干燥結(jié)晶物3小時(shí)。
得到24g高度結(jié)晶的肟J867。
在熱水中的相轉(zhuǎn)化以及干燥都沒(méi)有導(dǎo)致Z-異構(gòu)體和醛的顯著增加。

在XRPD中，相對(duì)于反射的強(qiáng)度和位置以及在DSC中的熔融熱，都檢測(cè)到與高度結(jié)晶形式的肟J867類似的數(shù)據(jù)。
權(quán)利要求
1.無(wú)定形11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮(J867)，其特征在于在X射線-粉末衍射圖(XRPD)中看不見結(jié)晶反射(圖1a和1b)。
2.無(wú)定形11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮，其中改性的特征在于圖2中所示的IR光譜。
3.高度結(jié)晶的11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮無(wú)溶劑化物。
4.如權(quán)利要求3所述的高度結(jié)晶的11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮無(wú)溶劑化物，其中晶形的特征在于圖3所示的IR光譜。
5.如權(quán)利要求3所述的高度結(jié)晶的11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮無(wú)溶劑化物，其中晶形的特征在于圖1c(表1)所示的X射線-粉末衍射圖。
6.11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮的結(jié)晶溶劑化物，即、甲基叔丁基醚溶劑化物，其中晶形的特征在于圖4c(表2)所示的X射線—粉末衍射圖；丙酮溶劑化物，其中晶形的特征在于圖4b(表2)所示的X射線—粉末衍射圖；以及乙醇溶劑化物，其中晶形的特征在于圖4a(表2)所示的X射線—粉末衍射圖。
7.制備如權(quán)利要求6所述的11β-[4E-(羥基亞胺基—甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮的結(jié)晶溶劑化物的方法，其包括以下步驟a)制備11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮的溶劑化物，然后將該溶劑化物以高于飽和溶解度溶解在不同于溶劑化物—溶劑的溶劑中，而且在該溶劑中溶劑化物—晶體結(jié)構(gòu)是不穩(wěn)定的，b)任選添加其他溶劑作為重結(jié)晶抑制劑，以及c)添加溶劑化劑—溶劑，然后使溶劑化物結(jié)晶。
8.制備無(wú)定形11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮的方法，其包括以下步驟在無(wú)定形物質(zhì)的玻璃轉(zhuǎn)化點(diǎn)以下干燥如權(quán)利要求6所述得到的11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17β-甲氧基甲基-雌-4，9-二烯-3-酮的結(jié)晶溶劑化物，其中溶劑化物的干燥是在去溶劑化期間進(jìn)行的，產(chǎn)物中的加熱速率為至少0.5℃/分鐘，或者通過(guò)噴霧干燥由溶劑化物的溶液進(jìn)行。
9.制備如權(quán)利要求3-5之一所述的高度結(jié)晶的11β-[4E-(羥基亞胺基-甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮無(wú)溶劑化物的方法，其中權(quán)利要求6中所述的溶劑化物形式之一在50-100℃下懸浮于水中。
10.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-5之一所述的無(wú)定形11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基—雌-4，9-二烯-3-酮和/或高度結(jié)晶的11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮無(wú)溶劑化物以及藥物學(xué)相容的載體和/或稀釋劑。
11.如權(quán)利要求1-5之一所述的無(wú)定形11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮和/或高度結(jié)晶的11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮無(wú)溶劑化物作為藥物的應(yīng)用。
12.如權(quán)利要求1-5之一所述的無(wú)定形11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮和/或高度結(jié)晶的11β-[4E-(羥基亞胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮無(wú)溶劑化物在制備用于女性生育控制、治療激素依賴性婦科疾病和激素替代療法的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及新固體形式的中孕酮11β－[4E－(羥基亞胺基甲基)苯基]－17α－甲氧基甲基－17β－甲氧基－雌－4，9－二烯－3－酮(肟J867)，特別是高純且穩(wěn)定的無(wú)定形或者高度結(jié)晶形式(無(wú)溶劑化物/無(wú)水化物)的化合物J867，其制備方法以及在藥物組合物中的應(yīng)用。該新的固體形式的特征在于具有高度的穩(wěn)定性。該固體形式的肟J867可特別地用于生育控制和激素替代療法中。
文檔編號(hào)A61P15/08GK1430624SQ01809939
公開日2003年7月16日 申請(qǐng)日期2001年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月23日
發(fā)明者德特勒夫·格拉韋, 彼得·赫斯?fàn)? 烏韋·穆爾勒, 加布里埃萊·溫特 申請(qǐng)人:耶拿制藥兩合公司