專利名稱：蛋白質(zhì)沉積在微溶的生物相容性顆粒上用于控制蛋白質(zhì)從聚合物基質(zhì)中釋放入生物環(huán)境中的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于控制蛋白質(zhì)從藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)中釋放的組合物和方法。特別通過使蛋白質(zhì)沉積在包括鹽和氧化物在內(nèi)的微溶于水或基本上不溶的生物相容性顆粒上而減少蛋白質(zhì)從所述劑型中的釋放比例。
背景技術(shù)：
存在許多解決將蛋白質(zhì)或肽類適時和以獲得所需作用的合適劑量轉(zhuǎn)運至生物系統(tǒng)或環(huán)境的適當(dāng)部位中的調(diào)節(jié)難題的手段。這些系統(tǒng)一般取決于周圍環(huán)境中物理或化學(xué)刺激的應(yīng)用。此外，這些環(huán)境刺激通常對所述藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)而言是外部特性的。對這類刺激或信號起反應(yīng)的機制包括蛋白質(zhì)結(jié)合、水凝膠膨脹或增大、聚合物腐蝕、膜識別、溶解性改變、能量轉(zhuǎn)化、提供透入的活化能、包括所述系統(tǒng)在內(nèi)的材料的物理特性的改變或相變現(xiàn)象等。實例出現(xiàn)在J.Heller的“化學(xué)上自我調(diào)節(jié)的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)”(Chemically self-regulated drugdelivery systems)-《控釋雜志》(J.Control.Rel.)，8，111-125(1988)中。
近來對開發(fā)既安全又可以更加受控方式轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)或肽類的新型蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的關(guān)注正在逐步增加。另外，逐漸需要延長蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運在幾周以上乃至更長時間。常用的藥物轉(zhuǎn)運裝置包括應(yīng)用非降解性載體、可生物降解的載體或可吸收的載體形式的植入物、微囊、微球和/或毫微球。另外，控制藥物釋放的其它微粒方法包括應(yīng)用膠束、脂質(zhì)體等。
非降解性載體包括硅橡膠、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚苯乙烯(PST)、乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物(EVA)、聚乙烯-馬來酐共聚物、聚酰胺類及其它。盡管這些載體可能有效且有時有用，但是植入的或注射的化合物在釋放蛋白質(zhì)后作為外源性物質(zhì)保留在體內(nèi)且可能需要外科手術(shù)將其除去。另外，非降解性載體還可能在體內(nèi)產(chǎn)生某些副作用。
相反，當(dāng)使用可生物降解的和/或可吸收的載體時，所述載體在體內(nèi)隨蛋白質(zhì)釋放的同時或在蛋白質(zhì)釋放后逐步降解或吸收。實際上，可生物降解的聚合物可以用于在預(yù)定的時期內(nèi)以受控方式在體內(nèi)降解。用于這類緩釋制劑的合適的可生物降解的聚合物在其它文獻中有充分描述且包括聚酯類，諸如聚(D，L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(ε-己內(nèi)酯)、聚(羥基丁酸)和聚氨基酸類、聚(原酸酯)類、聚酐類和聚(氰基丙烯酸烷基酯)類。當(dāng)將這些聚合物置于含水的生理環(huán)境中時，它們通過酶或非酶的水解而被逐步降解。許多聚合物的體內(nèi)降解的主要機理是水解降解，其中酶也起作用。影響水解降解的重要因素包括透水性、化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子量、形態(tài)、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、添加劑和諸如pH、離子強度和植入部位這樣作為實例的環(huán)境因素。
無論微粒、植入物、環(huán)境反應(yīng)性凝膠等是以非降解性載體、可生物降解的載體還是以可吸收的載體形式，對所有這些藥物轉(zhuǎn)運介質(zhì)的一個統(tǒng)一原則是一個更長且更加受控的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運方法。
現(xiàn)有技術(shù)中教導(dǎo)了將蛋白質(zhì)或肽混入微粒載體的各種微囊化技術(shù)。然而，含有可生物降解的聚合物基質(zhì)的微粒對上述提出的原因而言特別有價值。可生物降解微粒的制備方法例如包括(a)通過乳化且隨后進行有機溶劑蒸發(fā)的相分離(包括諸如O/W乳化、W/O乳化和W/O/W乳化這樣的復(fù)合乳化方法)；(b)凝聚層-相分離；(c)熔體分散；(d)界面沉積；(e)原位聚合；(f)噴霧干燥和噴霧凍凝；(g)氣懸浮涂敷；和(h)盤涂敷。
現(xiàn)在轉(zhuǎn)到能夠以凝膠態(tài)存在的生物相容性聚合物(包括嵌段共聚物、共聚物等)，這類聚合物也用于更加延長和受控的蛋白質(zhì)或肽的轉(zhuǎn)運。實際上，對環(huán)境敏感的聚合物特別有用?？梢杂绊戇@些類型聚合物的環(huán)境條件包括溫度、pH、離子強度、溶劑、壓力、應(yīng)力、光強度、電場、磁場和/或諸如葡萄糖這樣的特定化學(xué)引發(fā)物的改變。可以通過包括非腸道、眼部、局部、經(jīng)皮、陰道、尿道、頰部、經(jīng)粘膜、肺部、經(jīng)尿道、直腸、呼吸道內(nèi)、鼻部、口腔、耳部、舌下、結(jié)膜在內(nèi)的各種途徑或通過其它公知的給藥方法給予液體或凝膠態(tài)的含有所需蛋白質(zhì)或肽的聚合物凝膠。一旦給予了載有蛋白質(zhì)或肽的生物相容性和/或可生物降解的聚合物，則所述聚合物將所述蛋白質(zhì)或肽釋放入體內(nèi)，此時它生物降解、被吸收、否則就被還原成無毒性的產(chǎn)物。
盡管上述方法、即微粒、植入物和環(huán)境反應(yīng)性凝膠轉(zhuǎn)運在一定程度上可有效控制蛋白質(zhì)或肽在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運，但是這些各個技術(shù)還存在一定局限。例如，許多藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的一個已知難題包括通常稱作破裂的作用。破裂發(fā)生在藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)時釋放諸如蛋白質(zhì)這樣的生物活性劑比在指定時間發(fā)生所需的更多。破裂的結(jié)果是破壞了將所需的蛋白質(zhì)均勻轉(zhuǎn)運至體內(nèi)的過程。換句話說，在某些情況中，在體內(nèi)條件下可生物降解的聚合物可能具有過高或過低的起始藥物釋放水平(或在某些其它時間時)。
其它局限包括諸如蛋白質(zhì)和肽類這樣的許多生物活性大分子具有低穩(wěn)定性。這種情況在粗制條件下放置時特別明顯，即當(dāng)制備蛋白質(zhì)或肽轉(zhuǎn)運組合物、例如與有機溶劑、空氣-液體界面接觸、劇烈攪拌、超聲處理等時存在。另外，許多蛋白質(zhì)和肽類極易溶于水。
在現(xiàn)有技術(shù)中，已經(jīng)進行了通過使蛋白質(zhì)或肽類與諸如實例為鋅、鈣、鎂、銅、高價鐵和鎳這樣的多價陽離子復(fù)合而穩(wěn)定和/或降低所述蛋白質(zhì)和肽類的溶解性的嘗試。例如，復(fù)合了鋅的胰島素微溶于水且可以制成長期保存有效的制劑。另外，正如美國專利US5,912,015和US5,891,478中公開的，已經(jīng)使人生長激素(hGH)復(fù)合了鋅離子而產(chǎn)生了沉淀。已經(jīng)將該沉淀混入微球中以用于生物環(huán)境中的1月緩釋轉(zhuǎn)運。然而，這些專利均沒有公開使蛋白質(zhì)或肽類沉積在生物相容性的微溶顆粒上以便穩(wěn)定和/或延長蛋白質(zhì)從藥物轉(zhuǎn)運生物聚合物中釋放的技術(shù)方案。因此，需要提供這類組合物，使得所述蛋白質(zhì)的溶解性和/或蛋白質(zhì)從藥物轉(zhuǎn)運生物聚合物裝置中的溶出率降低。
發(fā)明概括本發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)一種或多種蛋白質(zhì)或肽類在生物環(huán)境中釋放的組合物和方法。特別公開了將蛋白質(zhì)控釋入生物環(huán)境中的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，它包括a)微溶的生物相容性顆粒；b)沉積在所述顆粒上的有效量的蛋白質(zhì)或肽，從而形成基本上不溶的蛋白質(zhì)/顆粒組合物；和c)內(nèi)部分散有所述蛋白質(zhì)/顆粒組合物的生物相容性聚合物基質(zhì)。盡管本發(fā)明僅要求了使蛋白質(zhì)或肽沉積在顆粒上的技術(shù)方案，但是用于沉積的機制優(yōu)選是吸附。其它技術(shù)包括吸收和共沉淀。
通過使蛋白質(zhì)或肽吸附在顆粒表面可以將蛋白質(zhì)-顆粒組合物混入長效劑型系統(tǒng)，這種長效劑型系統(tǒng)比在大量現(xiàn)有技術(shù)中發(fā)現(xiàn)的系統(tǒng)具有更均勻的蛋白質(zhì)釋放曲線。本發(fā)明還涉及一種用于調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和/或肽類從生物相容性聚合物基質(zhì)中釋放的方法。
附圖簡述在下列附圖中解釋了本發(fā)明的實施方案附

圖1是描繪hGH在碳酸鋅上的沉積量作為碳酸鋅與hGH之比(重量)的函數(shù)的圖解表示；附圖2是描繪hGH在D-酒石酸鋅上的沉積量作為D-酒石酸鋅與hGH之比(重量)的函數(shù)的圖解表示；附圖3是描繪當(dāng)沉積在碳酸鋅顆粒上時抑制hGH從凝膠中釋放的圖解表示；附圖4是描繪當(dāng)胰島素釋放與胰島素和碳酸鋅顆粒之間的重量比相關(guān)時調(diào)節(jié)胰島素釋放的圖解表示；且附圖5是描繪從包括本發(fā)明組合物在內(nèi)的各種組合物中轉(zhuǎn)運的hGH在大鼠體內(nèi)釋放的圖解表示。
發(fā)明詳述在公開和描述本發(fā)明前，應(yīng)理解本發(fā)明并非限于本文公開的特定工藝步驟和材料，可以將這類工藝步驟和材料改變至一定程度。還應(yīng)理解本文所用的術(shù)語僅用于描述特定實施方案的目的而不用來起限定作用，作為本發(fā)明的范圍僅由待批權(quán)利要求及其等同范圍來限定。
必須注意當(dāng)用于本說明書和待批權(quán)利要求中時，除非另有清楚的內(nèi)容說明，則單數(shù)形式的″一種″和″所述的″包括復(fù)數(shù)對象。
″生物相容性″應(yīng)指對身體或生物環(huán)境而言是無毒性的任意物質(zhì)。如果所述的聚合物和該聚合物的任意降解產(chǎn)物對接受者或生物環(huán)境而言是無毒性的且其存在還對所述生物環(huán)境無明顯有害作用，那么該聚合物或聚合物基質(zhì)是生物相容性的。如果顆粒作為完整顆粒或作為離解的離子(達到微溶顆?？梢栽谥付ㄉ锃h(huán)境中離解的程度或量)對身體或生物環(huán)境而言是無毒性的，那么該物質(zhì)是生物相容性的。
″可生物降解的″指的是在蛋白質(zhì)或肽已經(jīng)或正在通過酶、化學(xué)、物理或其它方法釋放成小化學(xué)物質(zhì)后或同時、所述的聚合物基質(zhì)可以在生物環(huán)境中分解、降解或蝕解成無毒性成分。
″蛋白質(zhì)″用以包括含有碳、氫、氧、氮且有時含有硫的復(fù)合有機化合物組中的任意一種。特別包括胰島素、激素、疫苗、酶、抗生素、抗體、神經(jīng)活性劑、生長因子、細胞因子、抗原、糖蛋白和其它已知蛋白質(zhì)的任意組合。
″生物環(huán)境″應(yīng)指的是任意環(huán)境，無論是在體外還是在體內(nèi)，其中生物活性可以受到蛋白質(zhì)或肽釋放的控制。
術(shù)語″有效量″在涉及蛋白質(zhì)時應(yīng)指的是可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定的治療有效量、預(yù)防有效量或診斷有效量。如果所述的生物環(huán)境是諸如人這樣的溫血動物，那么所考慮的因素包括體重、體表面積、年齡、身體情況、所用活性劑或蛋白質(zhì)的類型、所用聚合物的類型、所用質(zhì)粒的類型、負荷劑量和隨后所需的釋放水平以及釋放速率。
″生物相容性聚合物基質(zhì)″或″聚合物基質(zhì)″用以包括任意環(huán)境反應(yīng)性聚合物或凝膠(例如熱敏性、pH敏感性、電敏感性等)、顆粒、薄膜、丸粒、圓筒狀物、盤狀物、植入物、微囊、微球、毫微球、微粒、片狀物、膠束、脂質(zhì)體和其它已知用于藥物轉(zhuǎn)運的聚合物構(gòu)型。就微球或微囊型而言，直徑一般小于約1毫米且可以具有球形、非球形或不規(guī)則形狀。
″聚合凝膠″或″聚合物凝膠″應(yīng)指的是在生物環(huán)境內(nèi)給藥時表現(xiàn)出一定時期的膠凝特性且不在該環(huán)境中存在的條件下可以是液體的任意聚合物、共聚物、嵌段共聚物等。
″熱敏性聚合物凝膠″應(yīng)指的是隨溫度的不同可以以液態(tài)或凝膠態(tài)的形式存在的任意聚合物凝膠、包括具有反熱膠凝特性的凝膠。
″表面″在涉及顆粒時用以包括所述顆粒上的任意表面點、包括孔內(nèi)的表面點。
″顆粒″應(yīng)指的是具有本發(fā)明功能的任意基本上不溶或微溶的顆粒。優(yōu)選該顆粒是有機或無機的鹽或氧化物顆粒，不過，其它顆粒也可以起作用。
″微溶″或″基本上不溶″在涉及所述顆粒時包括高度不溶的鹽和氧化物以及僅基本上不溶的顆粒，條件是該顆粒在足以具有本發(fā)明功能的情況下不溶。換句話說，包括表現(xiàn)出一定溶解性的顆粒，條件是它們具有本發(fā)明的功能。
″蛋白質(zhì)-顆粒組合物″應(yīng)指的是沉積在諸如鹽或氧化物顆粒這樣的微溶顆粒上的任意蛋白質(zhì)或肽之間的組合物或復(fù)合物。一種沉積的可能的機理是吸附。另一種可能的機理包括吸收和共沉淀。
″氧化物″和″多種氧化物″用以特別包括可以用作所述蛋白質(zhì)或肽沉積在其上的顆粒的氫氧化物和氧化物。
″鹽″用以包括可以用作所述蛋白質(zhì)或肽沉積在其上的顆粒的有機和無機的鹽。
″溫血動物″除一般含義上的理解外還特別用以包括人。
考慮到這個原因，本發(fā)明涉及用于從藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)中轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)而使得對蛋白質(zhì)釋放水平的控制得到強化且可以維持的控釋期限得到延長的組合物和方法。本發(fā)明的組合物方法提供了超過現(xiàn)有技術(shù)的所需改善，即本發(fā)明的組合物降低了所述蛋白質(zhì)從所述藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)中的溶出率和/或所需蛋白質(zhì)的溶解性也得到顯著降低。
本發(fā)明特別公開了一種用于控制蛋白質(zhì)釋放入生物環(huán)境中的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，它包括a)微溶的生物相容性顆粒，包括鹽和氧化物；b)至少沉積在所述顆粒上的有效量的蛋白質(zhì)或肽，從而形成基本上不溶的蛋白質(zhì)/顆粒組合物；和c)內(nèi)部分散有所述蛋白質(zhì)/顆粒組合物的生物相容性聚合物基質(zhì)。
本發(fā)明還公開了一種用于控制蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運至溫血動物的方法，該方法包括下列步驟a)使蛋白質(zhì)或肽沉積在微溶的生物相容性顆粒上以便形成蛋白質(zhì)一顆粒組合物；b)在生物相容性聚合物基質(zhì)中加載蛋白質(zhì)/顆粒組合物；和c)對溫血動物給予加載的生物相容性聚合物基質(zhì)。
另外，本發(fā)明公開了一種藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的制備方法，該方法包括下列步驟a)使蛋白質(zhì)或肽沉積在微溶的生物相容性顆粒上以便形成蛋白質(zhì)-顆粒組合物；和b)將蛋白質(zhì)/顆粒組合物加載入生物相容性聚合物基質(zhì)中。
在本發(fā)明的任意組合物和方法中，優(yōu)選按照生物相容性顆粒與蛋白質(zhì)或肽的重量比約1∶10-100,000∶1來制備所述的蛋白質(zhì)-顆粒組合物。一般來說，可以實施1∶10-1000∶1(重量)這樣更實際的范圍。另外，所述蛋白質(zhì)-顆粒組合物應(yīng)占聚合物基質(zhì)的約0.01-30％(重量)。
上述藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)和方法需要應(yīng)用生物相容性的微溶或基本上不溶的顆粒以用于使蛋白質(zhì)沉積在其上、優(yōu)選通過吸附來完成這一過程。典型的顆粒包括鋅鹽和氧化鋅、鎂鹽和氧化鎂以及鈣鹽和氧化鈣，條件是該鹽是生物相容性的且微溶或基本上不溶，不過，也可以使用其它生物相容性微溶顆粒。特別優(yōu)選的顆粒包括碳酸鋅、氧化鋅、酒石酸鋅、氫氧化鋅、磷酸鋅、檸檬酸鋅、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、氧化鈣、磷酸鈣、硫酸鈣/或碳酸鈣。
可以沉積在本發(fā)明顆粒上的蛋白質(zhì)或肽類包括但不限于催產(chǎn)素、血管升壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素、表皮生長因子、血小板衍生生長因子(PDGF)、促乳素、黃體生成素釋放激素(LHRH)、LHRH興奮劑、LHRH興奮劑、生長激素(包括人、豬和牛的生長激素)、生長激素釋放因子、胰島素、紅細胞生成素(包括具有紅細胞生成活性的所有蛋白質(zhì))、促生長素抑制素、胰高血糖素、白細胞介素(包括IL-2、IL-11、IL-12等)、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、胃泌素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、促胰液素、降鈣素、腦啡肽類、內(nèi)啡肽類、血管緊張肽類、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、腫瘤壞死因子(TNF)、甲狀旁腺激素(PTH)、神經(jīng)生長因子(NGF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、 巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)、肝素酶、血管內(nèi)皮生長因子(VEG-F)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、hANP、胰高血糖素樣肽(GLP-1)、腎素、緩激肽、桿菌肽類、多粘菌素類、粘菌素類、短桿菌酪肽、短桿菌肽類、環(huán)孢素類(包括合成的類似物及其藥理活性片段)、酶、細胞因子、抗體、疫苗、抗生素、抗體和糖蛋白。
在本發(fā)明的上下文中所述的生物相容性聚合物基質(zhì)可以以幾種構(gòu)型存在。例如，所用的環(huán)境反應(yīng)性聚合物或凝膠(例如熱敏性、pH敏感性、電敏感性)、顆粒、薄膜、丸粒、圓筒狀物、盤狀物、植入物、微囊、微球、毫微球、微粒、膠束和脂質(zhì)體是可以使用的典型聚合物基質(zhì)，不過，也可以使用其它已知的聚合物構(gòu)型。另外，所述的生物相容性聚合物基質(zhì)可以是本領(lǐng)域中一般公知的非降解性聚合物、可生物降解的聚合物、可吸收的聚合物和/或生物蝕解性聚合物的形式。
如果將可生物降解的聚合物用于聚合物基質(zhì)，那么可以使用聚(丙交酯)類、聚(乙交酯)類、聚(丙交酯-共-乙交酯)類、聚(乳酸)類、聚(乙醇酸)類、聚(乳酸-共-乙醇酸)類、聚酐類、聚(原酸酯)類、聚醚酯類、聚己內(nèi)酯類、聚酯酰胺類、聚(ε-己內(nèi)酯)類、聚(羥基丁酸)類、聚(氨基酸)類、聚(氰基丙烯酸烷基酯)類及其混合物和共聚物。
如果使用嵌段共聚物，那么優(yōu)選的是包括A-B-A嵌段共聚物、B-A-B嵌段共聚物和/或A-B嵌段共聚物在內(nèi)的嵌段共聚物，其中A嵌段包括疏水性聚合物且B嵌段包括親水性聚合物。特別當(dāng)使用上述嵌段共聚物之一時，確定了最優(yōu)選的聚合物基質(zhì)，其中A嵌段是選自聚(丙交酯)類、聚(乙交酯)類、聚(丙交酯-共-乙交酯)類、聚(乳酸)類、聚(乙醇酸)類、聚(乳酸-共-乙醇酸)類、聚酐類、聚(原酸酯)類、聚醚酯類、聚己內(nèi)酯類、聚酯酰胺類、聚(ε-己內(nèi)酯)類、聚(羥基丁酸)類、聚(氨基酸)類、聚(氰基丙烯酸烷基酯)類及其混合物和共聚物組成的組的可生物降解的聚合物，而所述的B嵌段是聚乙二醇或諸如甲氧基聚乙二醇這樣的單官能衍生的聚乙二醇。這些組合中的許多形成可接受的熱可逆凝膠。
如果使用非降解性聚合物，那么聚丙烯酸鹽、聚丙烯酸酯類、硅橡膠、伯洛沙姆、特窗酸類、聚乙烯類、聚甲基丙烯酸甲酯類、聚甲基丙烯酸甲酯類、聚苯乙烯類、乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物、聚乙烯-馬來酐共聚物、聚酰胺類、乙烯-乙烯基乙酸酯的聚合物、?；〈囊宜崂w維素、非降解性聚氨基甲酸乙酯類、聚氯乙烯類、聚氟乙烯類、聚(乙烯基咪唑)類、氯磺酸酯聚烯烴類、聚環(huán)氧乙烷類及其混合物和共聚物是可接受的。
此外，所述的聚合物或聚合物基質(zhì)可以包括嵌段、非嵌段聚合物或嵌段或和非嵌段聚合物的混合物。將嵌段聚合物一般定義為帶有嵌段羧基端基。一般將非嵌段聚合物在本領(lǐng)域中定義為特別帶有游離羧基端基。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以確定聚合物的可接受的分子量。當(dāng)測定分子量時可以考慮的因素包括所需聚合物的降解率、機械強度和聚合物在溶劑中的溶出率。一般來說，分子量的可接受范圍在約2,500道爾頓-約100,000道爾頓，這取決于所選擇的聚合物的用途及其它因素。
本發(fā)明的組合物和方法一般包括含有多個蛋白質(zhì)或肽分子的制劑。在這類情況中，所述的多個蛋白質(zhì)或肽分子的第一部分可以沉積在顆粒上，作為分散在所述聚合物基質(zhì)內(nèi)的所述蛋白質(zhì)-顆粒組合物的部分，而所述的多個蛋白質(zhì)或肽分子的第二部分分散在所述聚合物基質(zhì)內(nèi)。另一方面，多類型的蛋白質(zhì)或肽類可以作為單一制劑的部分存在。例如，可以含有第二種蛋白質(zhì)或肽。在這類情況中，所述的第二種蛋白質(zhì)或肽可以沉積在分散在所述聚合物基質(zhì)內(nèi)的所述顆粒上或分散在所述聚合物基質(zhì)本身內(nèi)。一般來說，第二種蛋白質(zhì)或肽可以作為多個第二種蛋白質(zhì)或肽分子存在。因此，所述的多個第二種蛋白質(zhì)或肽分子的第一部分沉積在作為分散在所述聚合物基質(zhì)內(nèi)的蛋白質(zhì)-顆粒組合物的部分的顆粒上，而所述的多個第二種蛋白質(zhì)或肽分子的第二部分分散在所述聚合物基質(zhì)內(nèi)。
可以對任意的，其中需要控制蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)運生物環(huán)境給予本發(fā)明的組合物，無論是在體外還是在體內(nèi)。例如，可以通過經(jīng)皮下、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、真皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)或鞘內(nèi)注射和/或植入、通過對粘膜給藥或通過原位轉(zhuǎn)運來對人和其它動物給予所述的組合物以便基于用所述蛋白質(zhì)或肽治療各種醫(yī)學(xué)疾病的公知參數(shù)來提供所需劑量的生物活性劑。
盡管通過使蛋白質(zhì)和/或肽類沉積在微溶顆粒上而制備了所述組合物，但是使蛋白質(zhì)和/或肽類吸附在所述顆粒表面上是完成該過程的一種優(yōu)選方法。其它沉積方法包括吸收和共沉淀技術(shù)等。通過使蛋白質(zhì)沉積在微溶于水的顆粒上可以將所述的蛋白質(zhì)-顆粒組合物混入本發(fā)明的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)中。
在美國專利US5,912,015中，將鋅和鎂的陽離子用于調(diào)節(jié)聚合物基質(zhì)的降解且由此延緩了包括蛋白質(zhì)在內(nèi)的生物活性劑的釋放。然而，需反復(fù)說明的情況是必須將金屬陽離子成分從生物活性劑中單獨混合。在本發(fā)明中，蛋白質(zhì)藥物與諸如鹽或氧化物這樣的微溶顆粒結(jié)合。因此，所述的蛋白質(zhì)與所述的微溶顆粒不分離，而是以物理方式結(jié)合。因此，與現(xiàn)有技術(shù)的描述不同，在本領(lǐng)域中并非僅描述調(diào)節(jié)聚合物基質(zhì)的降解，所述顆粒與所述蛋白質(zhì)或肽本身的相互作用如上所述。
本發(fā)明超過現(xiàn)有技術(shù)的改善有其它幾個原因。首先，如上所述，蛋白質(zhì)或肽類的水溶性受到抑制，使得可以將所述蛋白質(zhì)或肽類混入長效制劑。在本發(fā)明之前，蛋白質(zhì)和肽類可能是因這種局限而難以成為長效劑量的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的候選者。其次，因為蛋白質(zhì)傾向于聚集并進行脫酰胺化或在濃縮態(tài)下其它形式的不希望的改變，所以它們難以在長時期內(nèi)保持其可用形式。由于對這些情況的改善，所以單一給藥可以產(chǎn)生長期釋放。第三，這類組合物可減少或消除一般在這類組合物中發(fā)生的初期破裂的現(xiàn)象。因此，減少了蛋白質(zhì)釋放的高起始峰和其它波動。作為一種實際情況，沉積在這些不溶于水的顆粒上的蛋白質(zhì)或肽類還能夠使所述蛋白質(zhì)作為干粉得到保存和加工，這是藥物制造者所需要的特性。因此，易于將含蛋白質(zhì)的顆粒混入藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。另外，還可以通過選擇合適的顆粒、沉積的藥物量、藥物負荷參數(shù)、聚合物基質(zhì)、顆粒大小等來控制藥物從所述藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)中釋放的速率。
實施例下列實施例解釋了本發(fā)明的組合物和方法。不應(yīng)將下列實施例看作起限定作用，它們僅應(yīng)教導(dǎo)如何基于目前實驗數(shù)據(jù)制備以最佳方式理解的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。
實施例1-hGH在碳酸鋅上的沉積用3mL滅菌注射用水再溶解人生長激素(hGH)(Humakope；5mg/瓶)。加入約100mg碳酸鋅顆粒并使該混懸液在4℃下的冷藏箱內(nèi)保持穩(wěn)定約16小時。在使顆粒沉降后，對上清液進行HPLC分析且沒有發(fā)現(xiàn)可檢測水平的hGH。將固體物質(zhì)通過離心收集、用去離子水洗滌并通過凍干干燥。HPLC分析顯示在使用EDTA(50mM)除去鋅后hGH的物料平衡回收率是定量的。
實施例2-hGH在酒石酸鋅上的沉積按照與實施例1中所述的相似步驟進行，但向hGH溶液中添加的是約100mg的酒石酸鋅而不是碳酸鋅。對上清液進行HPLC分析且發(fā)現(xiàn)添加的hGH小于10％。將固體物質(zhì)通過離心收集、用去離子水洗滌并通過凍干干燥。HPLC分析顯示在使用EDTA(50mM)除去鋅后hGH的物料平衡回收率是定量的。
實施例3-胰島素在碳酸鋅上的沉積將約25mg胰島素鋅溶于約25mL的HEPES緩沖液(10mM，pH6)。加入約100mg碳酸鋅顆粒并使該混懸液在4℃下的冷藏箱內(nèi)保持穩(wěn)定16小時以上。對上清液進行的HPLC分析顯示胰島素的濃度可以忽略不計。收集固體物質(zhì)并用去離子水洗滌且通過凍干除去水。對所述固體物質(zhì)進行的HPLC分析顯示在胰島素的回收率是定量的。
實施例4-hGH在碳酸鋅上的沉積分別將幾個50μL的hGH溶液的等分部分(1.67mg/mL)置于1mL離心管內(nèi)。向這些溶液中加入達60uL的碳酸鋅含水混懸液等分部分(31.54mg/mL)，使得碳酸鋅與hGH的重量比為0-22.7∶1。使用去離子水將各管中的體積調(diào)節(jié)至110μL。然后用手將各混合物振搖5分鐘且隨后離心。通過HPLC測定各上清液中的hGH濃度且數(shù)據(jù)顯示在附圖1中。
附圖1中特別描繪了作為碳酸鋅與hGH重量比函數(shù)的hGH在碳酸鋅上的沉積率。當(dāng)ZnCO3∶hGH重量比大于約15∶1時hGH基本上完全沉積在碳酸鋅上。
實施例5-hGH在酒石酸鋅上的沉積按照與實施例4中所述的相似步驟進行，但使用酒石酸鋅替代碳酸鋅。通過HPLC分析保留在溶液中的hGH。通過HPLC測定上清液中的hGH濃度且數(shù)據(jù)顯示在附圖2中。
正如所示的，hGH在D-酒石酸鋅上沉積率伴隨D-酒石酸鋅與hGH重量比的函數(shù)發(fā)生改變。大于90％的hGH以酒石酸鋅hGH重量比大于約10∶1的比例沉積在酒石酸鋅上。
實施例6-hGH和沉積在碳酸鋅上的hGH的體外溶出率將hGH/碳酸鋅顆粒(304μg的hGH以hGH∶ZnCO3重量比為1∶20)置于小瓶中并懸浮于100μL的稱作ReGel的熱敏性三嵌段共聚物凝膠(20％w/w共聚物水溶液)中。ReGel是具有諸如美國專利US6,201,072、US6,117,949或US6,004,573中的任意一篇所公開的反熱膠凝特性的可生物降解的低分子量三嵌段聚(丙交酯-共-乙交酯)聚乙二醇共聚物。在將所述凝膠置于37℃下后，加入1mL的HEPES緩沖液(10mM，pH7.4，含有0.02％TWEEN-80)作為溶解介質(zhì)。作為對照，將該組合物與不含ZnCO3的hGH的ReGel溶液進行比較。將各小瓶置于37℃下的環(huán)境中并定期替換全部1mL溶解介質(zhì)。通過HPLC測定各溶解介質(zhì)中的hGH且數(shù)據(jù)顯示在附圖3中。
與附圖3相關(guān)的圖面說明如下■＝hGH從不含ZnCO3的ReGel(20％w/w聚合物水溶液)進入10mM含有0.02％TWEEN-80的Hepes緩沖液(pH7.4)中的體外溶出率(37℃)▲＝沉積在碳酸鋅上并懸浮于ReGel(20％w/w聚合物水溶液)中進入10mM含有0.02％TWEEN-80的Hepes緩沖液(pH7.4)中的hGH。
正如附圖3中數(shù)據(jù)所證實的，當(dāng)hGH沉積在碳酸鋅顆粒上時，hGH從凝膠中的釋放受到顯著抑制。
實施例7-沉積在碳酸鋅上的胰島素的體外溶出率向10.22mL水中加入32.7mg胰島素鋅。通過添加3滴乙酸并使該溶液在4℃下的冷藏箱中穩(wěn)定16小時達到完全溶解。然后將該溶液通過0.2微米濾膜過濾。分別向該溶液的2個3mL等分部分中加入99.5mg和30.5mg碳酸鋅。使各混合物在4℃下的冷藏箱中穩(wěn)定約16小時。在將該混懸液離心后，通過HPLC分析發(fā)現(xiàn)各上清液中的胰島素水平可以忽略不計。用去離子水洗滌沉淀并通過凍干除去水。將相當(dāng)于1mg胰島素鋅的固體置于1mL小瓶中并懸浮于100μL稱作ReGel(20％w/w聚合物水溶液)的熱敏性嵌段共聚物凝膠中。將ReGel放置在37℃下的烘箱中并加入1mL等滲(NaCl)HEPES緩沖溶液(10mM，含有50mMEDTA、pH7.4和0.02％TWEEN80)作為溶解介質(zhì)。定期用新制的溶液替代各溶液中的全部介質(zhì)。通過HPLC分析各溶解介質(zhì)中的胰島素且將數(shù)據(jù)列在附圖4中。
與附圖4相關(guān)的圖面說明如下□＝胰島素從1∶3比例的胰島素/ZnCO3中的溶出率▲＝胰島素從1∶10比例的胰島素/ZnCO3中的溶出率正如附圖4中數(shù)據(jù)證實的，通過改變胰島素與碳酸鋅之間的重量比來調(diào)節(jié)胰島素的釋放。
實施例8-hGH緩釋制劑在大鼠中的體內(nèi)藥動學(xué)研究在大鼠中進行研究以便驗證沉積在微溶于水的碳酸鋅鹽上的hGH的作用。對Sprague-Dawley大鼠給予5種不同的含有各種溶解基質(zhì)(solution bases)的制劑之一。各制劑含有等量的55μg hGH/0.3mL溶液。在皮下給藥后，在預(yù)定間隔采集血樣(1mL)、持續(xù)至7天。分離血漿并在分析前保存在-40℃下。通過放射性免疫測定法(RIA)、使用獲自DSL公司的試劑盒測定各血漿樣品中的hGH濃度。所用的對照品是由Eli Lilly和Company在Humatrope商標(biāo)下銷售的產(chǎn)品。數(shù)據(jù)顯示在附圖5中。
與附圖5相關(guān)的圖面說明如下■＝給予hGH稀釋劑溶液的大鼠的血漿hGH濃度分布△＝hGH的20％ReGel溶液◇＝懸浮于20％ReGel中的鋅-hGH復(fù)合物□＝沉積在碳酸鋅顆粒(hGH∶ZnCO3重量比為1∶20)并懸浮于10mMHEPES緩沖液(pH7.0)中的hGH▲＝以1∶20重量比沉積在碳酸鋅顆粒上并懸浮于20％ReGel中的hGH附圖5中的數(shù)據(jù)表明hGH從單一ReGel(20％)中的釋放與對照品幾乎相同。使鋅-hGH復(fù)合物懸浮于20％ReGel中延緩了血漿峰值濃度時間(tmax)，但基本上不會延長該期限。然而，以hGH與碳酸鋅的重量比為1∶20使hGH沉積在碳酸鋅上(沒有ReGel存在)這一步驟不僅延緩了所述時間(tmax)，而且還顯著降低了血漿峰值濃度(Cmax)。此外，將hGH-碳酸鋅顆?；烊隦eGel(20％w/w聚合物水溶液)這一步驟進一步降低了血漿峰值濃度(Cmax)。該數(shù)據(jù)表明本發(fā)明可以調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)從聚合物載體中的釋放且解釋了減少的破裂作用和延長的期限的原因。
盡管已經(jīng)參照某些優(yōu)選實施方案描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解可以進行各種修改、改變、省略和替換而不會脫離本發(fā)明的實質(zhì)。因此，本發(fā)明僅由下面的權(quán)利要求及其等同內(nèi)容的范圍來限定。
權(quán)利要求
1.一種用于控制蛋白質(zhì)釋放入生物環(huán)境中的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，它包括a)微溶的生物相容性顆粒；b)沉積在所述顆粒上的有效量的蛋白質(zhì)或肽，從而形成基本上不溶的蛋白質(zhì)/顆粒組合物；和c)內(nèi)部分散有所述蛋白質(zhì)/顆粒組合物的生物相容性聚合物基質(zhì)。
2.一種用于控制蛋白質(zhì)釋放入生物環(huán)境中的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，它包括a)選自鋅鹽、氧化鋅、鎂鹽、氧化鎂、鈣鹽、氧化鈣及其組合組成的組的微溶的生物相容性顆粒；b)沉積在所述顆粒上的有效量的蛋白質(zhì)或肽，從而形成基本上不溶的蛋白質(zhì)/顆粒組合物，其中所述的蛋白質(zhì)/顆粒組合物具有的生物相容性顆粒與蛋白質(zhì)或肽的比例按重量計約為1∶10-100,000∶1；和c)內(nèi)部分散有所述蛋白質(zhì)/顆粒組合物的生物相容性聚合物基質(zhì)，其中所述的蛋白質(zhì)/顆粒組合物在聚合物基質(zhì)中的含有量按重量計約為0.01-30％。
3.一種用于控制蛋白質(zhì)釋放入生物環(huán)境中的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，它包括a)微溶的生物相容性顆粒；b)沉積在所述顆粒上的有效量的蛋白質(zhì)或肽，從而形成基本上不溶的蛋白質(zhì)/顆粒組合物；和c)由聚合物或凝膠物質(zhì)所述組成的所述生物相容性聚合物基質(zhì)，所述的聚合物或凝膠物質(zhì)選自非降解性聚合物、可生物降解的聚合物、可吸收的聚合物、可生物蝕解的聚合物、嵌段共聚物及其組合組成的組，所述的聚合物基質(zhì)的形式選自聚合物顆粒、植入物、微囊、微球、毫微球、聚合物凝膠、環(huán)境反應(yīng)性聚合物或凝膠及其組合組成的組，在所述的聚合物基質(zhì)中分散有所述蛋白質(zhì)/顆粒組合物。
4.如權(quán)利要求1或3中所述的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，其中所述的蛋白質(zhì)/顆粒組合物具有的生物相容性顆粒與蛋白質(zhì)或肽的比例按重量計約為1∶10-100,000∶1。
5.如權(quán)利要求1、2或3中所述的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，其中所述的蛋白質(zhì)/顆粒組合物具有的生物相容性顆粒與蛋白質(zhì)或肽的比例按重量計約為1∶10-1000∶1。
6.如權(quán)利要求1或3中所述的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，其中所述的蛋白質(zhì)/顆粒組合物在聚合物基質(zhì)中的含有量按重量計約為0.01-30％。
7.如權(quán)利要求1或3中所述的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，其中所述生物相容性顆粒是選自鋅鹽、氧化鋅、鎂鹽、氧化鎂、鈣鹽、氧化鈣及其組合組成的組的微溶的鹽或氧化物。
8.如權(quán)利要求1、2或3中所述的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，其中所述的微溶的顆粒選自碳酸鋅、氧化鋅、酒石酸鋅、氫氧化鋅、磷酸鋅、檸檬酸鋅、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、氧化鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸鈣及其組合組成的組的微溶的鹽或氧化物。
9.如權(quán)利要求1、2或3中所述的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，其中所述的蛋白質(zhì)或肽選自催產(chǎn)素、血管升壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素、表皮生長因子、血小板衍生生長因子(PDGF)、促乳素、黃體生成素釋放激素(LHRH)、LHRH興奮劑、LHRH興奮劑、生長激素、生長激素釋放因子、胰島素、紅細胞生成素、促生長素抑制素、胰高血糖素、白細胞介素(包括IL-2、IL-11、IL-12等)、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、胃泌素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、促胰液素、降鈣素、腦啡肽類、內(nèi)啡肽類、血管緊張肽類、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、腫瘤壞死因子(TNF)、甲狀旁腺激素(PTH)、神經(jīng)生長因子(NGF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)、肝素酶、血管內(nèi)皮生長因子(VEG-F)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、hANP、胰高血糖素樣肽(GLP-1)、腎素、緩激肽、桿菌肽類、多粘菌素類、粘菌素類、短桿菌酪肽、短桿菌肽類、環(huán)孢素類、酶、細胞因子、抗體、疫苗、抗生素、抗體、糖蛋白及其組合組成的組。
10.如權(quán)利要求1、2或3中所述的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，其中所述的蛋白質(zhì)選自人生長激素和胰島素組成的組。
11.如權(quán)利要求1或2中所述的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，其中所述的生物相容性聚合物基質(zhì)選自聚合物顆粒、植入物、微囊、微球、毫微球、聚合物凝膠、環(huán)境反應(yīng)性聚合物或凝膠及其組合組成的組。
12.如權(quán)利要求1或2中所述的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，其中所述的生物相容性聚合物基質(zhì)由聚合物或凝膠物質(zhì)組成，所述的聚合物或凝膠物質(zhì)選自非降解性聚合物、可生物降解的聚合物、可吸收的聚合物、可生物蝕解的聚合物、嵌段共聚物及其組合組成的組。
13.如權(quán)利要求12中所述的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，其中所述的生物相容性聚合物基質(zhì)由可生物降解的聚合物組成，所述的可生物降解的聚合物選自聚(丙交酯)類、聚(乙交酯)類、聚(丙交酯-共-乙交酯)類、聚(乳酸)類、聚(乙醇酸)類、聚(乳酸-共-乙醇酸)類、聚酐類、聚(原酸酯)類、聚(ε-己內(nèi)酯)、聚(羥基丁酸)、聚氨基酸類及其混合物和共聚物組成的組。
14.如權(quán)利要求12中所述的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，其中所述的生物相容性聚合物基質(zhì)是選自A-B-A嵌段共聚物、B-A-B嵌段共聚物、A-B嵌段共聚物及其組合組成的組的嵌段共聚物；且其中所述的A嵌段是選自聚(丙交酯)類、聚(乙交酯)類、聚(丙交酯-共-乙交酯)類、聚(乳酸)類、聚(乙醇酸)類、聚(乳酸-共-乙醇酸)類、聚酐類、聚(ε-己內(nèi)酯)類、聚(羥基丁酸)類、聚(氨基酸)類、聚(原酸酯)類及其混合物和共聚物組成的組的可生物降解的聚合物，而所述的B嵌段是聚乙二醇。
15.如權(quán)利要求12中所述的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，其中所述的生物相容性聚合物基質(zhì)由非生物降解性聚合物組成，所述的非生物降解的聚合物選自聚丙烯酸鹽、聚丙烯酸酯類、硅橡膠、伯洛沙姆、特窗酸類、聚乙烯類、聚(甲基丙烯酸甲酯)類、聚甲基丙烯酸甲酯類、聚苯乙烯類、乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物、聚乙烯-馬來酐共聚物、聚酰胺類、乙烯-乙烯基乙酸酯的聚合物、?；〈囊宜崂w維素、非降解性聚氨基甲酸乙酯類、聚(氯乙烯)類、聚(氟乙烯)類、聚(乙烯基咪唑)類、氯磺酸酯聚烯烴類、聚(環(huán)氧乙烷)類及其混合物和共聚物組成的組。
16.如權(quán)利要求1、2或3中所述的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，其中所述的蛋白質(zhì)或肽沉積在所述顆粒表面上。
17.如權(quán)利要求1、2或3中所述的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，其中將內(nèi)部分散有所述蛋白質(zhì)/顆粒組合物的生物相容性聚合物基質(zhì)給予溫血動物。
18.如權(quán)利要求17中所述的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，其中所述的給藥通過選自非腸道、眼部、局部、植入、吸入、陰道、頰部、經(jīng)粘膜、經(jīng)尿道、直腸、鼻部、肺部及其組合組成的組的途徑來進行。
19.如權(quán)利要求18中所述的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，其中所述的途徑是非腸道途徑。
20.如權(quán)利要求1、2或3中所述的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，其中含有多個蛋白質(zhì)或肽分子，所述的多個蛋白質(zhì)或肽分子的第一部分沉積在顆粒上，作為分散在所述聚合物基質(zhì)內(nèi)的所述蛋白質(zhì)-顆粒組合物的部分，而所述的多個蛋白質(zhì)或肽分子的第二部分分散在所述聚合物基質(zhì)內(nèi)。
21.如權(quán)利要求1、2或3中所述的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，進一步包括第二種蛋白質(zhì)或肽。
22.如權(quán)利要求21中所述的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，其中所述的第二種蛋白質(zhì)或肽沉積在分散于所述聚合物基質(zhì)內(nèi)的顆粒上。
23.如權(quán)利要求21中所述的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，其中所述的第二種蛋白質(zhì)或肽分散在所述聚合物基質(zhì)內(nèi)。
24.如權(quán)利要求21中所述的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，其中含有多個第二種蛋白質(zhì)或肽分子，所述的多個第二種蛋白質(zhì)或肽分子的第一部分沉積在顆粒上，作為分散于所述聚合物基質(zhì)內(nèi)的蛋白質(zhì)-顆粒組合物的部分，而所述的多個第二種蛋白質(zhì)或肽分子的第二部分分散在所述聚合物基質(zhì)內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)一種或多種蛋白質(zhì)或肽類釋放的組合物和方法。該組合物由生物相容性聚合物基質(zhì)、蛋白質(zhì)和/或肽和微溶于水或基本上不溶的顆粒組成。所述的蛋白質(zhì)通過吸附或某些其它機制沉積在微溶于水的生物相容性顆粒上，其中所述的蛋白質(zhì)－顆粒組合物分散在所述聚合物基質(zhì)內(nèi)。所述蛋白質(zhì)沉積在所述顆粒上這一結(jié)果起調(diào)節(jié)所述蛋白質(zhì)或肽從包括長效劑型系統(tǒng)在內(nèi)的劑型中釋放的作用。
文檔編號A61KGK1430504SQ01809982
公開日2003年7月16日 申請日期2001年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月7日
發(fā)明者C·希爾, G·贊特納, A-Z·樸 申請人:麥克羅梅德公司