專利名稱：一種治療抑郁癥的口服藥－金玉康的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療抑郁癥的口服藥—金玉康，屬于國際專利分類藥物配制品A61K35/78技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
抑郁癥是當(dāng)今社會主要疾病之一。隨著多種應(yīng)激因素的加劇，如人們生活節(jié)奏加快，人口老齡化，社會競爭加劇等，抑郁癥已成為現(xiàn)代社會的常見病、高發(fā)病。其發(fā)生率正在快速增高。據(jù)統(tǒng)計，全世界抑郁患者已占世界人口的3％～5％。
隨著對抑郁癥的科普宣傳和人們生活水平的提高，對生活質(zhì)量要求的提高，抑郁癥越來越引起人們的高度重視。用于治療抑郁癥的醫(yī)療費(fèi)用也急劇增加，同時此類藥物擁有巨大的市場，故開發(fā)新型、高效、廣譜、低毒的抗抑郁藥已成為各國企業(yè)研發(fā)的熱點之一。據(jù)統(tǒng)計，1997年全球CNS藥物市場的總銷售額為260億美圓，年增長率為12％。超過2億美圓銷售額的CNS藥有16種之多。抗抑郁藥市場的銷售額，1995年為30億美圓，1998年為60億美圓。排列前3位的為氟西汀(23.56億美圓)，舍曲林(13.37億美圓)，帕金西汀11.01億美圓，均為抗抑郁藥。開發(fā)新型廣譜、高效、低毒的抗抑郁藥是全世界制藥企業(yè)關(guān)注的熱點之一。
世界抗抑郁藥產(chǎn)品主要有五類選擇性的五羥色胺再攝取抑制劑(SSRTS)，去甲腎上腺素和特定五羥色胺再攝取抑制劑(NASSAS)，三環(huán)類抗抑郁劑(TCAS)，單胺氧化酶抑制劑(MAOT)和五羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNARI)。經(jīng)典的抗抑郁藥為三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)，它療效確切、價格低廉，幾十年來在臨床上一直處于主導(dǎo)地位。但是由于它的抗膽堿作用及對心臟的毒性使部分患者及老年人難以接受。四環(huán)類抗抑郁藥在TCA基礎(chǔ)上作了部分改進(jìn)，但效果不十分理想。5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)克服了TCA的缺點，由于它的高效、安全及良好的耐受性，在國外已得到了廣泛的應(yīng)用。其特點主要為副作用少且輕微，有些藥基本上無抗膽堿作用及心臟毒性。且服法簡便，每日只需服依次，絕大多數(shù)患者基本上不須調(diào)整劑量，易于為患者所接受。但SSRI制劑多為國外或合資藥廠所壟斷，價格較貴。以上藥物均存在一些缺點，如作用機(jī)理單一，價格較貴，副作用大，發(fā)生率高，如影響心臟功能、性功能、口干、便秘等嚴(yán)重影響了這些藥的普及和使用。
現(xiàn)代病理學(xué)研究表明抑郁癥發(fā)病機(jī)制甚為復(fù)雜，誘發(fā)原因較多。針對某單一環(huán)節(jié)的藥物往往難以取得滿意的療效。合成抗抑郁藥大多數(shù)存在抗抑郁譜窄，副作用大，藥價高和易復(fù)發(fā)等缺陷。故國內(nèi)外在抗抑郁藥的研制與開發(fā)方面越來越重視植物藥資源的利用。其中貫葉連翹用于抑郁癥的治療引起了全世界的極大關(guān)注。
目前常用的抗抑郁藥研究現(xiàn)狀為1、經(jīng)典抗抑郁藥，其代表藥物包括丙咪嗪、去甲丙咪嗪及阿咪替林等。其藥理作用特點是阻斷腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的重吸收，同時對腦內(nèi)的M-膽堿能和腎上腺能神經(jīng)系統(tǒng)等都有不同程度的抗膽堿副反應(yīng)和心臟毒性等。為減少副反應(yīng)和降低毒性。70年代曾出現(xiàn)若干非三環(huán)類抗抑郁藥，如麥普替林和米氨色林等，但仍未完全克服毒副作用；2、選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑，典型藥物包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林及西普肽蘭等。其藥理特點是特異性阻斷5-羥色胺重吸收，對腦內(nèi)其它神經(jīng)遞質(zhì)受體的親和力很低，較三環(huán)類毒副反應(yīng)小，但仍有一定的副作用。3、單胺氧化酶抑制劑是50年代就發(fā)現(xiàn)治療抑郁癥有效的藥物，這類藥物屬非選擇性抑制劑，毒副作用多，毒性大，大多已被淘汰，保留下來的有苯乙肼，反苯環(huán)丙胺等，臨床上使用極為慎重。
鑒于上述西藥制劑的毒副作用和缺點，目前有許多從草藥中提取抗抑郁物質(zhì)的研究，中草藥在我國資源豐富，是一個大有可為的領(lǐng)域。
貫葉連翹在歐洲及美國分別做為草藥及食品添加劑廣泛使用。貫葉連翹是歐洲和亞洲生長的一種多年生草本植物，在歐洲該植物已有數(shù)千年的臨床使用歷史，主要用于外傷、利尿、外周神經(jīng)痛等。用于治療抑郁癥已有數(shù)百年的歷史。
國外對貫葉連翹已進(jìn)行了較深入的研究，已基本闡明了它的資源、藥學(xué)、藥理、毒理、臨床應(yīng)用等方面的問題。研究進(jìn)展如下1、有效成分研究該植物抗抑郁的主要有效成分為苯并二蒽酮類(包括金絲桃素、偽金絲桃素等)、黃酮類(金絲桃苷、蘆丁、槲皮素、異槲皮素等)，間苯三酚(貫葉金絲桃素，偽貫葉金絲桃素)三大類。一般認(rèn)為，金絲桃素、假金絲桃素、貫葉金絲桃素和某些黃酮類物質(zhì)是治療抑郁癥的活性成分，是這些成分的共同作用的結(jié)果。
2、作用機(jī)理研究普遍認(rèn)為是通過抑制MAO酶，抑制5-HT、DA、NA再攝取，使腦內(nèi)5-HT、DA、NA增加等多方面綜合作用。
3、臨床療效及安全性 貫葉連翹粗提物900mg治療輕、中度抑郁癥療效與三環(huán)類及氟西汀相當(dāng)，副作用發(fā)生率較后者明顯低且輕微，最常見的反應(yīng)為消化道癥狀(0.8)，光敏反應(yīng)(0.5)，副作用出現(xiàn)率為19.8％，而普通抗抑郁藥的副作用出現(xiàn)率為35.9％，主要表現(xiàn)為心臟功能異常、性功能異常以及口干等。
4、劑型、質(zhì)控、穩(wěn)定性研究 一些制藥企業(yè)正加快將此植物開發(fā)為處方藥，廣泛利用貫葉連翹(Hypericum perforatum L.)的粗提取物治療精神抑郁癥。作為精神類藥物是近代西方人研究成果。歐美市場上用于治療抑郁癥的制劑已做成“標(biāo)準(zhǔn)提取物”—貫葉連翹粗提取物，只規(guī)定總金絲桃素的含量為0.3％(HPLC法)。制成膠囊、片劑，質(zhì)量穩(wěn)定。服用劑量為300mg，tid.。但一些專利或制劑中，在制備工藝上，或只考慮總金絲桃素(沒有包括貫葉金絲桃素)的含量，或只考慮貫葉金絲桃素的含量，對黃酮類物質(zhì)含量要求不夠明確。
貫葉連翹的開發(fā)也引起了國內(nèi)一些單位的重視。貫葉連翹在我國分布很廣，從古以來就是一種中草藥，用于收斂止血，調(diào)經(jīng)通乳，清熱解毒，利濕等。據(jù)統(tǒng)計，國內(nèi)發(fā)表的關(guān)于貫葉連翹的研究論文已達(dá)數(shù)十篇，其中主要集中在貫葉連翹在國內(nèi)的資源分布、炮制、加工及對含量的影響以及提取方法和分析方法等基礎(chǔ)性研究。近年來，由于國外需求量較大，國內(nèi)許多廠商多以粗提取物出口，以提取物的形式廉價出品。
專利PCT/DE96/02444，提出“一種混合物，由一種或幾種聚環(huán)二酮，從Hypericin、Pesudohypericin及其鹽中選擇，濃度在0.05％-50％之間，以及由另一種或另幾種其他成分，濃度在50％-99.95％之間，從生物類黃酮(例如槲皮素)、類黃酮醣甙、植物酸、貫葉金絲桃素、鞣質(zhì)、葉黃素、脂肪和蠟質(zhì)等中選擇。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和我們的相似，但對貫葉金絲桃素的含量要求模糊，而且該專利的權(quán)利要求是用于“治療一種由病毒，特別是一種退行性病毒引起的疾病”，不是用于治療抑郁癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種本專利提出一種比貫葉連翹粗提取物更為精制的治療精神抑郁癥的新制劑—金玉康。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下以貫葉連翹的有效部位提制治療抑郁癥的金玉康口服藥物，其特征在于其中所含的金絲桃素(Hypericin)和假金絲桃素(Pesudohypericin)的總含量為0.15-48％，蘆丁的含量為2.3-4％，總黃酮的含量為50-90％，貫葉金絲桃素(Hyperforin)的含量為2-46％。
口服制劑包括片劑、膠囊劑、散劑和口服液等。
所述的貫葉連翹的有效部位，可以從貫葉連翹直接提取，或者由貫葉連翹的粗提取物進(jìn)一步精制而成。
貫葉連翹的粗提取物指的是用70％左右的乙醇提取、噴霧干燥法，或用超臨界CO2提取等方法直接從貫葉連翹原藥材提取后干燥的混合物，除活性成分外，含色素類和醣類物質(zhì)較高。
對中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響的研究，經(jīng)過動物試驗，證明金玉康是有效的。對動物的精神活動有一定影響，能增強(qiáng)小鼠的探索行為，劑量依賴性延長催眠藥的睡眠時間，在一定劑量范圍內(nèi)有對抗利血平作用。與大多數(shù)抗抑郁藥相似，能增強(qiáng)小鼠的轉(zhuǎn)輪活動能力，連續(xù)用藥可減少雄性小鼠的攻擊行為，提示可能對輕、中度抑郁癥有效。我們對金玉康進(jìn)行的藥效，已完成小鼠懸尾，大鼠游泳試驗。結(jié)果如下根據(jù)新藥藥理指導(dǎo)原則(西藥部分)，有關(guān)抗抑郁的藥理實驗指導(dǎo)說明進(jìn)行藥效學(xué)實驗。現(xiàn)已完成小鼠懸尾和大鼠強(qiáng)迫性游泳實驗。
小鼠懸尾實驗選16~20g昆明種小鼠雄性。于末次給藥后一小時后，將小鼠倒懸于實驗箱中，頭離底5cm高，倒懸時間6分鐘，觀察4分鐘內(nèi)的小鼠不動時間。
陽性對照藥為去甲丙咪嗪結(jié)果顯示


注受試藥的劑量從1~4逐漸增加，*與對照組比P＜0.05大鼠強(qiáng)迫游泳實驗選130~150gWistar大鼠，將大鼠放入直徑20cm，高40cm的有水的玻璃圓缸中，每缸1只?？刂扑疁睾退?。在實驗前一天，每只大鼠預(yù)游15分鐘，24小時后進(jìn)行測試大鼠放入缸中，觀察5分鐘，累計在水中的不動時間。(停止掙扎、呈漂浮狀態(tài)，僅有偶爾的肢體運(yùn)動以保持頭部浮在水面等現(xiàn)象的持續(xù)時間)陽性對照藥為阿咪替林。結(jié)果表明

注受試藥的劑量從1~4逐漸增加，*與對照組比P＜0.05**P＜0.01結(jié)論受試藥在這兩個實驗中表現(xiàn)出了明顯的抗抑郁活性，有進(jìn)一步開發(fā)的意義。
目前正進(jìn)行大鼠嗅球摘除及慢性抑郁模型的研究、同時進(jìn)行腦內(nèi)單5-MT、DA、NA的測定和MAO測定等抗抑郁機(jī)理研究。
具體實施例方式
貫葉連翹藥材提取三次，第一次加10倍量55％乙醇室溫浸泡12小時后回流2小時，濾過，第二次加6倍量55％乙醇回流1小時，濾過，第三次加6倍量55％乙醇回流1小時，濾過，合并三次濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度1.35(50-60℃)，減壓干燥(50-60℃)，粉碎過80-100目篩即得貫葉連翹粗提物。
貫葉連翹粗提物提取二次，第一次加20倍量15％乙醇60℃攪拌提取30分鐘，提取液離心(3000轉(zhuǎn)/分鐘)25分鐘，第二次加10倍量15％乙醇，60℃攪拌提取20分鐘，離心25分鐘，合并二次上清液，混勻，過D-101大孔吸附樹脂柱，樹脂吸附飽和后停止上樣，用蒸餾水過柱，至流出液澄清為止(用水量為樹脂體積的4-5倍)，用70％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇濃縮至相對密度1.35(50-60℃)減壓干燥(50~55℃，真空度0.09-0.1Mpa)，粉碎，過80-100目篩即得貫葉連翹有效部位。
取貫葉連翹有效部位300g，加抗氧劑(藥用維生素C粉)4.5g，助流劑(微粉硅膠)6.0g，混勻，裝膠囊，得到1000粒金玉康。
權(quán)利要求
1.一種治療抑郁癥的金玉康口服藥物，是以貫葉連翹的有效部位提制的，其特征在于其中所含的金絲桃素(Hypericin)和假金絲桃素(Pesudohypericin)的總含量為0.15-48％，蘆丁的含量為2.3-4％，總黃酮的含量為50-90％，貫葉金絲桃素(Hyperforin)的含量為2-46％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的金玉康口服藥物，其特征在于其口服制劑包括片劑、膠囊劑、散劑和口服液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的金玉康口服藥物，其特征在于所述的貫葉連翹的有效部位，可以從貫葉連翹直接提取，或者由貫葉連翹的粗提取物進(jìn)一步精制而成。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療抑郁癥的金玉康口服藥物，是以貫葉連翹的有效部位提制的，其特征在于其中所含的金絲桃素(Hypericin)和假金絲桃素(Pesudohypericin)的總含量為0.15－48％，蘆丁的含量為2.3－4％，總黃酮的含量為50－90％，貫葉金絲桃素(Hyperforin)的含量為2－46％。其口服制劑包括片劑、膠囊劑、散劑和口服液。可從貫葉連翹直接提取，或者由貫葉連翹的粗提取物進(jìn)一步精制而成。
文檔編號A61P25/00GK1408396SQ0114143
公開日2003年4月9日 申請日期2001年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月25日
發(fā)明者張茂良, 段震文, 郭樹仁, 何大林 申請人:北京北大維信生物科技有限公司