專利名稱：用抗cd20抗體治療累及骨髓的非霍奇金淋巴瘤患者的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及在放射免疫治療之前降低B細胞淋巴瘤患者骨髓中的癌性B細胞數(shù)的方法，該方法包括施用抗CD20抗體。還提供治療累及相關骨髓的淋巴瘤患者的聯(lián)合治療方法。
Wiseman和同事發(fā)現(xiàn)，臨床參數(shù)基線血小板計數(shù)和骨髓累及程度，是接受Y2B8(一種與90Y偶聯(lián)的抗CD20抗體)治療的低級濾泡型非霍奇金淋巴瘤患者體內(nèi)血液毒性的準確預測指標。例如，在不累及骨髓的患者中出現(xiàn)第4級血小板減少的患者占8％(2/25)，而這在有0.1-5％骨髓累及的患者中占25％(1/4)，在有5-20％骨髓累及的患者中占45％(5/11)，在有20-25％骨髓累及的患者中占100％(6/6)(Wiseman等，IDEC-Y2B8放射免疫治療基線的骨髓累及和血小板計數(shù)比劑量測定法是更好的血液毒性預報者。血液(Blood)1998，11月增刊，92(10)417a(1721)Poster Board#/Session393-III)。
有用的是，開發(fā)降低非霍奇金淋巴瘤患者中骨髓的累及程度的方法，以便這些患者可以從新的放射免疫治療中受益，并籍此提供另一途徑的療法和減少復發(fā)的可能性。本發(fā)明提供了這些方法。
盡管也可以采用針對其它B細胞表面標志的抗體如抗CD19抗體，但優(yōu)選采用抗CD20抗體。作為靶標的細胞表面蛋白質(zhì)應具有主要在癌性B細胞上表達而且一般不在正常細胞或B細胞前體上表達的特性，并且當與抗體結合時優(yōu)選不脫落、內(nèi)化或調(diào)制(modulate)。
術語抗體“片段”包括治療性抗體的任何在治療上有效的部分或衍生物，其能有效地結合目的靶標并產(chǎn)生預期結果。這包括Fab2片段、Fab片段、Fv片段、域缺失抗體等。優(yōu)選地，本發(fā)明所用抗體是人抗體、嵌合抗體或人源化抗體，以便該抗體含有能夠刺激人效應子功能(effectorfunctions)的人恒定區(qū)結構域。優(yōu)選的抗體是嵌合抗CD20抗體Rituximab(美國市場上為Rituxan，英國市場上為Mabthera)。
本發(fā)明的最大受益患者將是在采用本公開的免疫治療處理前骨髓累及程度超過25％的患者。這些患者可以通過采用釋放γ射線的同位素(如111In)放射性標記的抗體進行預先的診斷顯像來確定。這些患者也可以通過骨髓活組織檢查來確定。
根據(jù)Wiseman等的研究，這些患者會由于放射免疫治療而有很高的機率發(fā)生血小板減少。然而，由于在放射免疫治療后發(fā)生此不良反應的機率將根據(jù)骨髓累及的程度而增加，所以具有任何骨髓累及程度的任何患者都將受益于本發(fā)明，因為他們將由于本公開治療后放射免疫治療誘發(fā)血小板減少的危險性降低而得益。
本發(fā)明所用劑量可以隨患者、骨髓累及的程度和所用抗體而改變。嵌合抗CD20抗體如Rituximab可以按每周至少約50mg/m2的劑量持續(xù)至少4周給藥。優(yōu)選的劑量給藥方案是每周約375mg/m2，持續(xù)4周。
由于本發(fā)明方法的目的在于降低預備接受放射免疫治療的淋巴瘤患者中的骨髓累及，所以本發(fā)明的治療方法自然包括在骨髓凈化后采用放射性標記抗體進行治療。該放射性標記抗體也可以指向通常出現(xiàn)在癌細胞而非正常細胞上的任何B細胞表面標志。優(yōu)選地，該放射性標記抗體是抗CD20抗體。
優(yōu)選的放射性標記是釋放β射線的同位素如90Y或131I，但也可以采用任何放射性同位素，只要它可以有效地與該抗體偶聯(lián)、具有相對短的衰變射程(decay range)、并能成功地殺傷附近細胞(即它所靶向的細胞)即可。優(yōu)選的放射性標記抗CD20抗體是Y2B8。
患者一般應在損耗抗體施用后一周內(nèi)接受治療，只要他們沒有嚴重的血細胞減少(如血小板＜150,000)即可。如果該患者在損耗抗體治療后出現(xiàn)血細胞減少，則應允許在放射免疫治療前進行恢復，例如最低AGC＞1000或血小板＞150,000。在允許外周血和/或骨髓中細胞恢復的情況下，可以直接在免疫治療前再次施用損耗抗體。例如，可以直接在免疫治療前或與之重疊的時期按約250mg/m2的量持續(xù)大約2周施用此第二劑量。
放射性標記抗體的劑量也將隨患者、抗體的特異性、半衰期、穩(wěn)定性等、當然還有疾病的程度而改變。放射性標記抗CD20抗體如YAB8按約0.1-0.5mCi/kg的劑量施用。
應當明了，本文公開的治療方法可以與其它已知的治療方法如化療或放療聯(lián)合。為了在放射治療后實現(xiàn)自體骨髓或干細胞移植，可以在采用抗CD20抗體治療后、采用所述放射性標記抗體治療前，從所述患者收集骨髓或外周血干細胞。
為了在損耗抗體或放射性標記抗體施用前上調(diào)CD20或其它靶蛋白質(zhì)在癌性B細胞表面上的表達，采用細胞因子治療患者可能也是有用的。對于CD20的上調(diào)，可以用于此目的的細胞因子有IL-4、GM-CSF和TNF-α。細胞因子也可以在損耗抗體或放射性抗體施用的同時、之前或之后施用，以便刺激免疫效應子功能。用于此目的的細胞因子包括α干擾素、GM-CSF和G-CSF。
可以采用化學療法補充本文公開的治療方法，并且化學療法可以與所述放射性抗體的施用同時地或相繼地按任何順序進行。該化學療法可以選自CHOP、ICE、米托蒽醌(Mitozantrone)、阿糖胞苷、DVP、ATRA、伊達比星、hoelzer化學療法、La La化學療法、ABVD、CEOP、2-CdA、FLAG & IDA(聯(lián)合或不聯(lián)合隨后的G-CSF治療)、VAD、M & P、C-Weekly、ABCM、MOPP和DHAP。優(yōu)選的化學療法是CHOP。
本發(fā)明方法可以用于治療各種B細胞淋巴瘤，但在所述B細胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤(NHL)時尤其有用。Rituximab已經(jīng)被批準用于治療低級濾泡型NHL，但本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)Rituximab對于中等和高等級別的NHL(包括大體積疾病(bulky disease)在內(nèi))也是有益的。因此，可以通過本發(fā)明方法治療的淋巴瘤包括低級/濾泡型非霍奇金淋巴瘤(NHL)(lowgrade/follicular non-Hodgkin’s lymphoma)、小淋巴細胞(SL)NHL、中等級別/濾泡型NHL(intermediate grade/follicular NHL)、中等級別彌散性NHL(intermediate grade diffuse NHL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、高級別免疫母細胞性NHL(high grade immunoblastic NHL)、高級別淋巴母細胞性NHL(high grade lymphoblastic NHL)、高級別小無裂細胞NHL(high grade small noncleaved cell NHL)、大體積疾病NHL(bulky disease NHL)、套細胞淋巴瘤、AIDS相關淋巴瘤和瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥，只要是這些淋巴瘤伴隨有使放射免疫治療的可用性復雜化的骨髓累及即可。
現(xiàn)在我們通過以下數(shù)據(jù)舉例說明示例性治療條件。復發(fā)性或頑固性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的放射免疫治療Y2B8的I/II期90Y試驗此I/II期試驗包括58名復發(fā)性或頑固性NHL患者，平均年齡60歲、43％的骨髓累及、60％大體積損傷＞5cm(White等，第七屆國際惡性淋巴瘤會議上的海報展示，Lugano，瑞士。腫瘤學年刊(Annals of Oncology)，增刊3(1999)1064(215))。所有患者在接受5mCi111In標記的抗體In2B8后均通過γ攝像測量及系列尿和血夜采樣進行了劑量測定。在顯像和治療前，采用Rituximab清潔外周B細胞并優(yōu)化放射性標記抗體的分布。一周后，給第2和3組的患者施用Y2B8(0.2、0.3或0.4mCi/kg)。未進行骨髓或干細胞的收集。結果MTD為0.4mCi/kg(對于血小板輕微減少的患者為0.3mCi/kg)。大體上不良反應是血液性的、暫時的和可逆的。整體而言，5名患者(10％)出現(xiàn)最低血小板計數(shù)＜10,000/mm3，而14名患者(28％)出現(xiàn)最低AGC＜500。3名患者(6％)在一年的觀察期中出現(xiàn)需要進行住院治療的感染。僅2％的患者出現(xiàn)HAMA/HACA。平均血清免疫球蛋白在一年的觀察期內(nèi)保持正常。在所有的組織學研究中ORR為67％(26％CR和41％PR)，而對于患有低級NHL的患者為82％。按Kaplan Meier的方法學，對于反應者平均TTP為12.9+個月，反應的持續(xù)時間為11.7+個月。在患有基線脾腫大的患者中，4/8(50％)患者有反應，相對地，在無脾腫大的患者中為74％(29/39)(p＝0.1761)。兩個臨床參數(shù)，即基線活組織檢查中的基線血小板計數(shù)和骨髓累及程度，比劑量測定參數(shù)更好地預測了血液毒性的嚴重性。
權利要求
1.治療伴隨有骨髓累及的B細胞淋巴瘤患者的方法，其包括施用抗CD20抗體或其片段，以便降低或緩解所述骨髓累及。
2.權利要求1的方法，其中所述骨髓累及最初超過25％。
3.權利要求2的方法，其中所述治療可將所述骨髓累及降低至不到25％。
4.權利要求1的方法，其中所述抗CD20抗體是人抗體、嵌合抗體或人源化抗體。
5.權利要求4的方法，其中所述抗CD20抗體是嵌合抗CD20抗體。
6.權利要求5的方法，其中所述嵌合抗CD20抗體是Rituximab。
7.權利要求6的方法，其中所述嵌合抗CD20抗體按每周至少約50mg/m2的劑量施用至少4周。
8.權利要求7的方法，其中所述嵌合抗CD20抗體按每周至少約375mg/m2的劑量施用4周。
9.權利要求1的方法，其還包括隨后施用放射性標記抗體。
10.權利要求9的方法，其中所述放射性標記抗體是抗CD20抗體。
11.權利要求10的方法，其中所述放射性標記抗CD20抗體是Y2B8。
12.權利要求11的方法，其中所述放射性標記抗CD20抗體按約0.1-0.5mCi/kg的劑量施用。
13.權利要求9的方法，其中與所述放射性標記抗體同時或相繼地以任何順序再次施用抗CD20抗體。
14.權利要求13的方法，其中按約250mg/m2的劑量給予至少一個劑量的所述再次施用的抗CD20抗體。
15.權利要求9的方法，其中在采用抗CD20抗體治療之后、采用所述放射性標記抗體治療之前從所述患者收集骨髓或外周血干細胞。
16.權利要求1的方法，其中在施用所述抗CD20抗體之前通過施用至少一種細胞因子使癌性B細胞表面上CD20的表達上調(diào)。
17.權利要求16的方法，其中所述細胞因子選自IL-4、GM-CSF和TNF-α。
18.權利要求9的方法，其還包括與所述放射性標記抗體的施用同時或相繼地以任何順序采用化學療法治療。
19.權利要求19的方法，其中所述化學療法選自CHOP、ICE、米托蒽醌、阿糖胞苷、DVP、ATRA、伊達比星、hoelzer化學療法、La La化學療法、ABVD、CEOP、2-CdA、FLAG & IDA(聯(lián)合或不聯(lián)合隨后的G-CSF治療)、VAD、M & P、C-Weekly、ABCM、MOPP和DHAP。
20.權利要求19的方法，其中所述化學療法是CHOP。
21.權利要求1的方法，其還包括與所述抗CD20抗體同時或相繼地以任何順序施用至少一種細胞因子。
22.權利要求22的方法，其中所述至少一種細胞因子選自α干擾素、GM-CSF和G-CSF。
23.權利要求1的方法，其中所述B細胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
24.權利要求23的方法，其中所述NHL選自低級/濾泡型非霍奇金淋巴瘤(NHL)、小淋巴細胞(SL)NHL、中等級別/濾泡型NHL、中等級別彌散性NHL、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、高級別免疫母細胞性NHL、高級別淋巴母細胞性NHL、高級別小無裂細胞NHL、大體積疾病NHL、套細胞淋巴瘤、AIDS相關淋巴瘤和瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥。
25.在放射免疫治療之前降低非霍奇金淋巴瘤患者骨髓內(nèi)癌性B細胞數(shù)的方法，其包括給所述患者施用有效量的抗CD20抗體。
26.權利要求25的方法，其中所述抗CD20抗體是人抗體、嵌合抗體或人源化抗體。
27.權利要求26的方法，其中所述抗體是嵌合抗體。
28.權利要求27的方法，其中所述嵌合抗體是Rituximab。
29.權利要求25的方法，其中所述嵌合抗CD20抗體按每周至少約50mg/m2的劑量施用至少4周。
30.權利要求29的方法，其中所述嵌合抗CD20抗體按每周至少約375mg/m2的劑量施用4周。
全文摘要
本發(fā)明涉及在放射免疫治療前通過施用靶向癌性B細胞的單克隆抗體降低B細胞淋巴瘤患者中的骨髓累及的方法。
文檔編號A61K39/395GK1373671SQ00811664
公開日2002年10月9日 申請日期2000年7月25日 優(yōu)先權日1999年8月11日
發(fā)明者W·H·拉斯泰特 申請人:Idec藥物公司