用于口服給藥的可咀嚼組合物及其制備方法
【專利說明】用于口服給藥的可咀嚼組合物及其制備方法
[0001] 本發(fā)明涉及可咀嚼組合物，其包含高（甲基）果膠、甘油和水。有利地，可咀嚼組 合物可包含藥物物質(zhì)。本發(fā)明還涉及所述可咀嚼組合物的制備方法以及所述可咀嚼組合物 作為藥劑的用途。
[0002] 由于一些藥物物質(zhì)的一些性質(zhì)如溶解性和壓縮性，含有它們的片劑會足夠得大。 因此，一些患者，特別是老年患者和兒童，吞咽這些相當(dāng)大的片劑可能會有困難。
[0003] 此外，片劑的給藥通常要求攝取液體以使吞咽變得容易。在日常生活中，患者不總 是手邊就有液體。
[0004] 這些問題導(dǎo)致治療時糟糕的順應(yīng)性或者沒有順應(yīng)性。
[0005] 因此，仍然存在對新的適于口服的制劑的需求，其對于大部分患者、特別包括老人 和孩子可以是方便的。特別地，這樣的制劑應(yīng)當(dāng)易于吞咽并且優(yōu)選不使用液體就可攝取。
[0006] 因此，本發(fā)明涉及用于口服給藥的組合物，其包含：
[0007] -0· 5-3. 5重量％，優(yōu)選1-3重量％的高（甲基）果膠，
[0008] -40-70重量％，優(yōu)選50-68重量％的甘油，
[0009] -16-30重量％，優(yōu)選20-29重量％的水，
[0010] -0-2. 5重量％，當(dāng)存在時，優(yōu)選0. 1-1. 5重量％的至少一種表面活性劑，
[0011] -L 5-40重量％，優(yōu)選2-30重量％的至少一種其它成份，其選自：代糖（sugar substituents)、調(diào)味劑、著色劑和/或活性物質(zhì)，
[0012] 所述重量％相對于所述組合物的總重量計(jì)，并且所述組合物的pH值在約2. 8至約 3. 2的范圍內(nèi)。
[0013] 應(yīng)當(dāng)注意到在本申請的全文中，范圍意欲包括上下限值。
[0014] 果膠由以下通式（II)表示：
[0015]
[0016] 在果膠（通常為萃取的）中，超過50%的酸單元是酯化的。所述果膠通常分類并 稱為"高甲基酯果膠"或"高（甲基）果膠"。酯基團(tuán)的百分比稱為酯化度（DE)。優(yōu)選地， 根據(jù)本發(fā)明，高（甲基）果膠具有約50至約80、更優(yōu)選約65至約75的DE。高（甲基）果 膠為所述組合物的重要成份。實(shí)際上，高（甲基）果膠允許得到這樣一種組合物，所述組合 物一旦成型就能被抓取。此外，使用高（甲基）果膠，組合物的凝膠化可以容易控制，且凝 膠化發(fā)生很快，即在小于2小時內(nèi)發(fā)生，并且不需要在高于90°C的溫度加熱組合物，避免了 組合物可能含有的其他成份如藥物物質(zhì)的可能降解。
[0017] 在本發(fā)明組合物中，將甘油作為果膠的一種共同試劑（co-agent)引入，這使得可 以利用水的存在和PH值的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)組合物的凝膠化。此外，甘油的存在避免了在組合物中 使用蔗糖，而蔗糖是高熱量和生齲齒的。本發(fā)明組合物的一個特別的優(yōu)勢是所述組合物是 無糖的。
[0018] 優(yōu)選地，引入至組合物中的水為根據(jù)美國和歐盟藥典的凈化水。
[0019] 本發(fā)明組合物可以包含至少一種表面活性劑，僅在一些特定實(shí)施方案中要求其存 在。例如，表面活性劑的存在可能取決于組合物的制備方法。
[0020] 當(dāng)存在時，表面活性劑優(yōu)選為非離子性表面活性劑。有利地，表面活性劑選自：環(huán) 氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物，如以商標(biāo)P0L0XAMER售賣的；聚山梨酯，如以商標(biāo)TWEEN售賣的。 優(yōu)選地，表面活性劑為聚氧乙烯（20)去水山梨糖醇單油酸酯（或聚山梨酯80)，如以商品名 TWEEN 80售賣的。
[0021] 此外，本發(fā)明組合物可以包含至少一種其它成份，其選自：代糖、調(diào)味劑、著色劑和 /或活性物質(zhì)。
[0022] "活性物質(zhì)"，表示藥物物質(zhì)，任選含有至少一種賦形劑。
[0023] 藥物物質(zhì)更優(yōu)選為意在治療至少一種疾病和/或治愈至少一種癥狀的分子（其可 以為鹽的形式）。將所述藥物物質(zhì)以相應(yīng)于所述藥物物質(zhì)的常見計(jì)量學(xué)的劑量引入組合物 中。
[0024] 作為實(shí)例，藥物物質(zhì)選自：
[0025] -鎮(zhèn)痛藥、止痛藥、退熱藥、可治療感冒和咳嗽的分子（特別是鎮(zhèn)咳藥，解充血藥和 /或祛痰藥），可治療過敏癥的分子（抗組胺藥）、解痙藥、止瀉藥、抗炎藥（如非類固醇抗炎 藥（NSAID))、血管擴(kuò)張藥、抗感染藥、抗病毒藥、抗癌藥、抗焦慮藥、抗癲癇藥、增血壓藥、抗 高血壓藥、抗偏頭痛藥、肌肉松弛藥、利尿劑，或其組合。
[0026] 優(yōu)選地，所述藥物物質(zhì)選自：
[0027] -苯海拉明、氯苯那敏、氯雷他定、西替利嗪、偽麻黃堿、愈創(chuàng)甘油醚、右美沙芬、萘 普生、阿司匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、屈他維林、可待因和/或其組合。
[0028] 藥物物質(zhì)還可以選自具有預(yù)防或營養(yǎng)活性的物質(zhì)，例如：
[0029] -維生素（A、K、D、E、C、B1、B12)和多維生素組合物、礦物質(zhì)（如鈣鹽）、雌二醇、不 飽和脂肪酸、類黃酮、植物留醇、植物萃取物，等，及其組合。
[0030] 藥物物質(zhì)可以添加至任選具有藥物賦形劑的組合物中。
[0031] 優(yōu)選地，所述藥物賦形劑選自：
[0032] -可提高藥物物質(zhì)的溶解性的賦形劑。作為實(shí)例，環(huán)糊精可與藥物物質(zhì)復(fù)合并提高 其溶解性；
[0033] -可緩沖藥物物質(zhì)的賦形劑，如pH 6. 2的磷酸鹽緩沖液；
[0034] -可包衣藥物物質(zhì)用于耐腸道的賦形劑。作為實(shí)例，耐腸道的聚合物可以選自聚甲 基丙烯酸酯（例如以商品名Eudragit? L銷售的那些）；纖維素酯，如羥丙甲纖維素醋酸琥 珀酸酯（HPMCAS)和/或纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯（CAP)，和/或聚乙烯衍生物，如聚醋酸乙 烯鄰苯二甲酸酯（PVAP)，等；
[0035] -可包衣藥物物質(zhì)用于遮味的賦形劑。作為實(shí)例，遮味的賦形劑可以選自羥丙基 甲基纖維素（HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、聚乙二醇（PEG)、聚甲基丙烯酸酯、乙烯纖維素 (EC)、硬脂酸，等。
[0036] 當(dāng)本發(fā)明組合物包含至少一種活性物質(zhì)時，所述組合物更具體地為藥物組合物。
[0037] 代糖是指復(fù)制出糖的味道的食品添加劑。優(yōu)選地，所述代糖為人造甜味劑，如三氯 鹿糖、糖精（saccharine)和/或乙酰磺胺酸鉀（potassium acesulfame) 〇
[0038] 調(diào)味劑優(yōu)選選自酸橙（lime)、檸檬、草莓和蘋果。
[0039] 著色劑表示染料、色淀（lakes)和/或遮光劑。這種著色劑的實(shí)例為氧化鐵紅、氧 化鐵黃、TiO2、洋紅E120、食用色素亮藍(lán)錯色淀（FD&C blue no. I Aluminium Lake)，等。
[0040] 為了凝膠化所述組合物，組合物的pH值可以調(diào)節(jié)在約2. 8至約3. 2的范圍內(nèi)，優(yōu) 選地在約2. 9至約3.1。所述調(diào)節(jié)通過將酸添加至組合物中進(jìn)行。優(yōu)選地，酸選自檸檬酸、 酒石酸、磷酸和乳酸，且更優(yōu)選地為檸檬酸。
[0041] 本發(fā)明組合物具有小于0. 61的水活性。
[0042] "水活性"表示水的利用度（即，游離水），其可以被微生物利用，用于它們在樣品 內(nèi)的生長。水活性可以通過本領(lǐng)域已知的方法測量。
[0043] 優(yōu)選地，水活性小于0.60,更優(yōu)選小于0.59和再更優(yōu)選小于0.58。所述低 水活性特別受到關(guān)注，因?yàn)槠涫沟脹]有必要向組合物中添加防腐劑如對羥基苯甲酸酯 (parabens) 〇
[0044] 可以注意到，一旦凝膠化，本發(fā)明組合物形成可咀嚼的固體。此外，對于具有牙齒 很少或沒有牙齒的人來說，還可以吸吮這樣的可咀嚼組合物。
[0045] 這對于藥物組合物是特別受關(guān)注的，可以被所有患者容易地?cái)z取，特別是被老年 人和兒童所攝取。此外，藥物組合物還可以具有可接受的外觀和令人舒服的口味：
[0046] -組合物的口味可以通過添加合適的（一種或多種）代糖和（一種或多種）調(diào)味 劑來調(diào)節(jié)，以及
[0047] _( -種或多種）著色劑可以使可咀嚼組合物更加吸引人。
[0048] 所有這些特征使得治療的順應(yīng)性對于患者而言更容易。
[0049] 取決于其中所含的藥物物質(zhì)，本發(fā)明藥物組合物可用作藥物。
[0050] 本發(fā)明組合物，為固體劑型時，可以分成多個單元。優(yōu)選地，在藥物組合物的情況 下，各單元可以包含一定劑量的藥物物質(zhì)。
[0051] 如上所述，本發(fā)明組合物可以形成可被抓取的多個單元。特別地，I. 5g單元的組合 物的硬度包含在30g至300g、優(yōu)選40g至250g、更優(yōu)選50g至200g的范圍中，通過質(zhì)地分 析儀（texture analyser)測量。通過質(zhì)地分析儀進(jìn)行測量在本領(lǐng)域中是已知的。這種測 量的實(shí)施例在下文實(shí)施例中有更具體的描述。已經(jīng)注意到，單元的硬度取決于組合物中所 含成份的可溶性或懸浮形式。更具體地，懸浮形式的活性物質(zhì)將顆粒引入組合物中，這些顆 粒在凝膠化后使所述凝膠堅(jiān)硬。
[0052] 本發(fā)明還涉及組合物、更具體為本發(fā)明藥物組合物的制備方法，包含以下步驟：
[0053] (i)混合甘油、水，任選與（一種或多種）活性物質(zhì)和/或（一種或多種）表面活 性劑混合，
[0054] (ii)加熱后，加入高（甲基）果膠，
[0055] (iii)加入（一種或多種）代糖、（一種或多種）調(diào)味劑和/或（一種或多種）著 色劑，如果有的話，
[0056] (iv)將步驟（ii)中得到的混合物加熱至約60°C至約90°C的溫度范圍、優(yōu)選約 70 °C的溫度，
[0057] (V)用酸調(diào)節(jié)pH值，
[0058] (Vi)使組合物成型并冷卻直到發(fā)生凝膠化。
[0059] 步驟（ii)中高（甲基）果膠的加入在將步驟⑴的混合物加熱至約35°C至45°C 的范圍內(nèi)、優(yōu)選約40°C之后發(fā)生。
[0060] 優(yōu)選地在步驟（V)中，pH值用檸檬酸、酒石酸、磷酸和/或乳酸調(diào)節(jié)，更優(yōu)選用檸 檬酸調(diào)節(jié)。
[0061] 在第一優(yōu)選的實(shí)施方案中，成型步驟通過將組合物傾倒至模具中進(jìn)行。有利地，所 述模具可以進(jìn)一步排列成行形成泡罩包裝（blister pack)，其可以然后經(jīng)熱封。
[0062] 在第二優(yōu)選的實(shí)施方案中，成型步驟通過將組合物的液滴沉積（deposition)至 冷卻的帶上進(jìn)行。