一種生產(chǎn)(1s,3r) 亞環(huán)己基二氧基庚烯醇的方法
【專利摘要】一種生物催化制備手性醫(yī)藥中間體(1S,3R)-1,2-（亞環(huán)己基二氧基）庚-6-烯-3-醇的方法，反應(yīng)罐中加入磷酸鹽緩沖液，加入白土調(diào)控底物、產(chǎn)物濃度，用 耶氏 解脂假絲酵母細(xì)胞進(jìn)行生物催化反應(yīng)，得到產(chǎn)物，產(chǎn)品收率高，對(duì)映體過量率高，具有很好的應(yīng)用前景。
【專利說明】-種生產(chǎn)（1S, 3R)亞環(huán)己基二氧基庚烯醇的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥工程【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及到耶氏解脂假絲酵母細(xì)胞生物催化制備 手性醫(yī)藥中間體（1S，3R)-1，2-(亞環(huán)己基二氧基）庚-6-烯-3-醇的技術(shù)。

【背景技術(shù)】
[0002] 手性亞環(huán)己基二氧基）庚-6-烯-3-醇是合成手性藥物、精細(xì)化學(xué)品、農(nóng)藥品和其 他特殊材料的重要中間體。生物催化不對(duì)稱合成具有環(huán)境友好、條件溫和、選擇性高等優(yōu) 點(diǎn)，作為綠色高效制備手性化合物的優(yōu)先途徑，被越來越多地應(yīng)用于生產(chǎn)一些高附加值的 手性化合物。生物催化制備手性亞環(huán)己基二氧基）庚-6-烯-3-醇具有很好的應(yīng)用前景。
[0003] 生物催化具有催化效率高、選擇性強(qiáng)、條件溫和、環(huán)境友好等突出優(yōu)點(diǎn)，是可持續(xù) 發(fā)展過程中替代和拓展傳統(tǒng)有機(jī)化學(xué)合成的重要方法。其中手性拆分和不對(duì)稱合成是生物 催化最具吸引力的應(yīng)用領(lǐng)域。在作為生物催化劑的六大類酶中，水解酶能夠催化動(dòng)力學(xué)拆 分外消旋體得到手性產(chǎn)品，在工業(yè)生物催化中一直扮演著重要角色。近幾年來，氧化還原 酶在工業(yè)上的應(yīng)用得到了迅速增長。目前，采用水解酶動(dòng)力學(xué)拆分法、生物還原法和生物 氧化法工業(yè)制備光學(xué)活性手性化合物的比例為4:2:1。
[0004] (IS, 3R) _1，2-(亞環(huán)己基二氧基)庚_6_烯_3_醇是合成手性藥物、精細(xì)化學(xué)品、 農(nóng)藥品的重要手性砌塊，由于有2個(gè)手性中心，使得化學(xué)合成較為困難，成本高。本發(fā)明將 米用生物催化制備（1S，3R) _1，2_ (亞環(huán)己基二氧基）庚_6_烯_3_醇。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明采用耶氏解脂假絲酵母細(xì)胞催化制 備（以31?)-1，2-(亞環(huán)己基二氧基）庚~6-烯-3-醇，反應(yīng)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種耶氏解脂假絲酵母細(xì)胞生物催化制備（1S，3R)-1，2-(亞環(huán)己基二氧基） 庚-6-烯-3-醇的方法，其特征在于反應(yīng)罐中加入磷酸鹽緩沖液，裝料系數(shù)為0. 6-0. 7, pH 為7. 0,加入吸附了底物S-亞環(huán)己基甘油醛與4-溴-1- 丁烯的白土，使底物S-亞環(huán)己基 甘油醛添加量為80-90 g/L，底物S-亞環(huán)己基甘油醛與底物4-溴-1- 丁烯摩爾比為1， 麥芽浸膏22-26 g，葡萄糖18-22 g/L，木糖16-18 g/L，山梨坦單月桂酸酯為20-22g/L， 121°C高壓滅菌30分鐘；冷卻至29-30°C時(shí)，加入濕酵母細(xì)胞使?jié)舛葹?9-32g/L，通氣比為 0. 1-0. 14V/ (V分鐘)，進(jìn)行生物催化反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為88-94小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，分別濾出 細(xì)胞、白土，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液、萃取白土，合并乙酸乙酯萃取液和萃取白土的乙酸乙 酯，蒸出乙酸乙酯，得到產(chǎn)物（1S，3R)-1，2-(亞環(huán)己基二氧基）庚-6-烯-3-醇，反應(yīng)轉(zhuǎn)化 率94-96 %，產(chǎn)品收率92-94 %，對(duì)映體過量率97-98 %。
2. 權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于濕酵母細(xì)胞制備過程如下：耶氏解脂假絲酵母 經(jīng)斜面、搖瓶、種子罐培養(yǎng)得到種子液；發(fā)酵罐加入培養(yǎng)液，裝料系數(shù)為0. 6-0. 7,121°C高 壓滅菌30分鐘，冷卻至28-29°C，將耶氏解脂假絲酵母種子液接種至發(fā)酵罐，接種比例為 6-6. 5%，通氣比為0. 5-1V/ (V分鐘)，28-29°C培養(yǎng)42-48小時(shí)，用過濾式離心機(jī)離心得到 濕酵母細(xì)胞，用作生物催化反應(yīng)催化劑。
3. 權(quán)利要求1所述的方法，其特征在培養(yǎng)液成份為：葡萄糖20-25 g/L，酵母浸膏 10-15 g/L，ΚΗ2Ρ04 4. 4-5. 5 g/L，MgS04 7H20 0· 5-0. 6 g/L，玉米油 5-7 g/L，黃豆粉 16-20 區(qū)凡，？11值為7.8。
4. 權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述吸附了底物的白土制作方法為，將底物 S-亞環(huán)己基甘油醛和4-溴-1- 丁烯混溶，R-亞環(huán)己基甘油醛與4-溴-1- 丁烯摩爾比為1， 用白土吸收此溶液，即得到吸附了底物的白土，調(diào)節(jié)底物與白土用量，使得底物與白土的質(zhì) 量比率為0. 29-0. 33。
【文檔編號(hào)】C12P17/04GK104293848SQ201410537329
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年10月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月13日
【發(fā)明者】張媛媛, 劉雪, 劉均洪 申請人:青島科技大學(xué)