專(zhuān)利名稱(chēng)：化膿鏈球菌抗原的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及分離的核酸分子，它編碼關(guān)于化膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)的抗原，適用于制備藥物以預(yù)防和治療由化膿鏈球菌引起的細(xì)菌感染。
化膿鏈球菌，又稱(chēng)為A族鏈球菌(GAS)，是一種重要的革蘭氏陽(yáng)性細(xì)胞外細(xì)菌病原體且常常感染人。GAS集群于咽喉或皮膚處造成許多化膿性感染和非化膿性后遺癥。它主要是兒童疾病且在人體中引起包括細(xì)菌性咽炎、猩紅熱、膿皰病和膿毒病在內(nèi)的多種感染。數(shù)十年的流行病學(xué)研究產(chǎn)生了顯著不同的咽喉和皮膚菌株的概念，其中某些血清型通常分別與咽喉或皮膚感染有關(guān){Cunningham，M.，2000}。己發(fā)現(xiàn)GAS造成了最近在美國(guó)復(fù)蘇的鏈球菌中毒休克綜合征相關(guān)性壞死性筋膜炎{Cone，L.等，1987；Stevens，D.，1992}并被描述為侵入皮膚和軟組織導(dǎo)致組織或肢體損傷的“食肉”細(xì)菌。
感染后人體中可出現(xiàn)幾種鏈球菌后遺癥，諸如急性風(fēng)濕熱、急性腎小球腎炎和反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎。急性風(fēng)濕熱和風(fēng)濕性心臟病是其中最嚴(yán)重的自身免疫后遺癥并己在世界范圍內(nèi)導(dǎo)致了兒童的殘疾和死亡?；撴溓蚓€可引起諸如猩紅熱和壞死性筋膜炎等嚴(yán)重的急性疾病并且已與Tourette氏綜合征以及運(yùn)動(dòng)和注意力失調(diào)癥相關(guān)。
A族鏈球菌是咽喉疼痛和咽炎的最常見(jiàn)的細(xì)菌誘因且至少占季節(jié)性依賴(lài)的普通門(mén)診的16％{Hope-Simpson，R.，1981}。它主要侵襲5-15周歲的學(xué)齡兒童{Cunningham，M.，2000)。在例如學(xué)校等擁擠條件下所有年齡段都容易受該生物體傳播的侵襲。盡管GAS不被認(rèn)為是正常的菌群，但A族鏈球菌的咽運(yùn)載現(xiàn)象存在時(shí)可以無(wú)臨床癥狀。
A族鏈球菌可用血清學(xué)分類(lèi)的Lancefield分類(lèi)方案基于其碳水化合物進(jìn)行區(qū)分或基于通過(guò)與鹽酸一起煮沸細(xì)菌可提取的表面蛋白劃分成M蛋白血清型。這樣己產(chǎn)生了80個(gè)以上的血清型標(biāo)識(shí)，它還可通過(guò)分子方法進(jìn)行分型(emm基因)。化膿鏈球菌的某些M蛋白血清型主要與咽炎和風(fēng)濕熱相關(guān)，而其它的似乎主要引起了膿皮病和急性腎小球腎炎{Cunningham，M.，2000}。
此外，在引起咽炎及偶爾的中毒性休克中涉及的是C型和G型鏈球菌，它必須在咽喉培養(yǎng)后被識(shí)別出來(lái){Hope-Simpson，R.，1981；Bisno，A.等，1987}。
目前，鏈球菌感染只能用抗生素療法治療。不過(guò)，用抗生素治療的案例中有25-30％顯示出疾病復(fù)發(fā)和/或在粘膜分泌物中流出了所述的生物體。目前尚未有預(yù)防療法(疫苗)可供避免鏈球菌感染。
因此，仍然需要尋找一種有效的療法用于預(yù)防或減輕鏈球菌感染。疫苗不僅能預(yù)防鏈球菌的感染，還可更特異地預(yù)防或改善對(duì)宿主組織的定植，從而降低咽炎和其它化膿性感染的發(fā)生率。諸如風(fēng)濕熱、急性腎小球腎炎、膿毒病、中毒性休克和壞死性筋膜炎等非化膿性后遺癥的消除是降低該生物體急性感染和攜帶發(fā)生率的直接后果。顯示出能起交叉保護(hù)作用以抵抗其它鏈球菌的疫苗也可用于預(yù)防或減輕由所有其它β-溶血性鏈球種引起的感染，即A、B、C和G族。
疫苗可包含全部各種不同抗原。例如，抗原的實(shí)例是被完全殺死或減毒的生物體、這些生物體/組織的亞組分、蛋白質(zhì)，或者，它們最簡(jiǎn)單的形式—肽?？乖€可以糖基化的蛋白質(zhì)或肽的形式被免疫系統(tǒng)所識(shí)別，而且還可是或者包含多糖或脂類(lèi)?？梢允褂枚屉?，因?yàn)槔缂?xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)識(shí)別通常形式短至8-11個(gè)氨基酸長(zhǎng)的肽且與主要組織相容性復(fù)合體(MHC)結(jié)合的抗原。B-細(xì)胞可識(shí)別4-5個(gè)氨基酸短的線(xiàn)性表位以及三維結(jié)構(gòu)(構(gòu)象表位)。為了獲得持續(xù)不變的抗原特異性免疫應(yīng)答，需要用佐劑觸發(fā)涉及所有必需的免疫系統(tǒng)細(xì)胞的免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)。根本上，佐劑是作用于所謂的抗原呈遞細(xì)胞(APCs)，但不局限于其作用形式。這些細(xì)胞通常首先遇到抗原，然后將加工過(guò)或未修飾過(guò)的抗原呈遞于免疫效應(yīng)器細(xì)胞上。還可涉及中間細(xì)胞類(lèi)型。只有具有適當(dāng)特異性的效應(yīng)器細(xì)胞可在生產(chǎn)性免疫應(yīng)答中被激活。佐劑還可局部保留抗原并與其它因子共同注射。此外，佐劑可用作其它免疫細(xì)胞的化學(xué)引誘物或可局部的和/或全身性地用作免疫系統(tǒng)的刺激劑。
開(kāi)發(fā)A族鏈球菌疫苗的方法主要集中于化膿鏈球菌的細(xì)胞表面M蛋白{Bessen，D.等，1988；Bronze，M.等，1988}。由于存在80多種不同的化膿鏈球菌M血清型且新的血清型不斷出現(xiàn){Fischetti，V.，1989}，用有限數(shù)目的血清型特異的M蛋白或M蛋白衍生肽接種將不可能起到有效抵抗所有其它M血清型的保護(hù)作用。此外，已顯示M蛋白包含一段氨基酸序列，它與人的心臟組織具有免疫學(xué)交叉反應(yīng)性，被認(rèn)為是風(fēng)濕熱相關(guān)性心臟瓣膜損傷的起因{Fenderson，P.等，1989}。
疫苗開(kāi)發(fā)還可考慮其它蛋白質(zhì)，諸如紅斑毒素、鏈球菌熱原性外毒素A和鏈球菌熱原性外毒素B{Lee，P.K.，1989}。對(duì)這些毒素的免疫性可能預(yù)防鏈球菌中毒性休克的致命癥狀，但可能不預(yù)防A族鏈球菌的定植。
利用上述蛋白質(zhì)以及許多另外的候選分子作為抗原用于潛在疫苗{Ji，Y.等，1997；Guzman，C.等，1999}主要是通過(guò)基于鑒定的方便性或獲得的機(jī)會(huì)進(jìn)行選擇決定的。需要鑒定針對(duì)化膿鏈球菌的有效和相關(guān)抗原。
本發(fā)明的發(fā)明人研發(fā)了一種方法用于鑒定、分離和產(chǎn)生來(lái)自具體病原體的超免疫血清反應(yīng)性抗原，特別是來(lái)自金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)和表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)(WO 02/059148)。不過(guò)，由于生物學(xué)特性、致病功能和遺傳背景的差異，化膿鏈球菌與葡萄球菌菌株是顯著不同的。重要的是，用于鑒定來(lái)自化膿鏈球菌的抗原的血清選擇是與應(yīng)用于金黃色葡萄球菌篩選的血清選擇不同的。為此目的收集三種主要類(lèi)型的人血清。首先，針對(duì)化膿鏈球菌的鼻咽攜帶，檢測(cè)年齡小于45周歲且優(yōu)選家庭中有幼兒的健康成人。大部分幼兒是化膿鏈球菌的攜帶者，且就其家庭成員而言他們被認(rèn)為是一暴露源。基于相關(guān)資料，保護(hù)性(集群中和)抗體有可能存在于非化膿鏈球菌攜帶者的被暴露的個(gè)體中(在家庭中具有高攜帶率的兒童)。為了選擇相應(yīng)的血清來(lái)源，用細(xì)菌裂解物和培養(yǎng)物上清蛋白質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)抗化膿鏈球菌IgG和IgA抗體水平的一系列ELISA。在基于基因組的抗原鑒定中包括來(lái)自高效價(jià)非攜帶者的血清。用于人血清選擇的這種方法基本上與針對(duì)金黃色葡萄球菌的方法非常不同，其中攜帶和非攜帶狀態(tài)不能與抗體水平聯(lián)系起來(lái)。
其次，以相同方式表征和選擇來(lái)自咽炎患者的血清樣品。獲自患有鏈球菌后遺癥-諸如急性風(fēng)濕熱和腎小球腎炎的個(gè)體的第三組血清樣品主要用于確認(rèn)的目的。此較后的一組幫助排除表位，它在這些患者中誘發(fā)了高水平的抗體，因?yàn)殒溓蚓腥竞蠹膊∈桥cGAS所誘導(dǎo)的抗體有關(guān)的且具有抗諸如心肌等人組織的反應(yīng)性或者涉及腎小球炎中有害的免疫復(fù)合物的形成。兩個(gè)細(xì)菌種屬化膿鏈球菌和金黃色葡萄球菌自身的基因組顯示出了許多重要的差異?；撴溓蚓蠹s1.85Mb，而金黃色葡萄球菌含2.85Mb。它們的平均GC含量分別為38.5和33％且大約30-45％的編碼基因在這兩個(gè)病原體之間不是共有的。此外，這兩個(gè)細(xì)菌種屬繁殖需要不同的生長(zhǎng)條件和培養(yǎng)基。而化膿鏈球菌是嚴(yán)格的人類(lèi)病原體，金黃色葡萄球菌還被發(fā)現(xiàn)可感染一系列溫血?jiǎng)游?。下文中提供了可由所述的兩種病原體造成的一系列重要疾病。金黃色葡萄球菌主要引起醫(yī)院內(nèi)的、條件性病原微生物感染膿皰病、濾泡炎、膿腫、癤子、被感染的傷口、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、肺炎、骨髓炎、皮膚燙傷綜合征(SSS)、中毒性休克綜合征?；撴溓蚓饕鹑郝浍@得性感染鏈球菌咽喉疼痛(發(fā)熱、滲出性扁桃體炎、咽炎)、鏈球菌皮膚感染、猩紅熱、產(chǎn)褥熱、敗血病、丹毒、肛周蜂窩織炎、乳突炎、中耳炎、肺炎、腹膜炎、傷口感染、急性腎小球腎炎、急性風(fēng)濕熱、中毒性休克樣綜合征、壞死性筋膜炎。
關(guān)于本發(fā)明的問(wèn)題是提供用于開(kāi)發(fā)諸如抗化膿鏈球菌感染的疫苗等藥物的方法。更具體而言，此問(wèn)題是提供可用于所述藥物制備的來(lái)自化膿鏈球菌的一套有效、相關(guān)和全面的核酸分子或超免疫血清反應(yīng)性抗原。
因此，本發(fā)明提供了編碼超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的分離的核酸分子，該核酸包含選自由下列各項(xiàng)組成的組的核酸序列a)與選自下列各項(xiàng)的核酸分子具有至少70％序列同一性的核酸分子Seq ID No 1、4-8、10-18、20、22、24-32、34-35、38-40、43-46、49-51、53-54、57-61、63、65-71、73、75-77、81-82、88、91-94和96-150，b)與a)的核酸分子互補(bǔ)的核酸分子，c)包含a)或b)的核酸分子的至少15個(gè)連續(xù)堿基的核酸分子，d)在嚴(yán)謹(jǐn)雜交條件下與a)、b)或c)的核酸分子退火的核酸分子，e)若非遺傳密碼的簡(jiǎn)并性，可與a)、b)、c)或d)中所定義的核酸分子雜交的核酸分子。
依照本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，序列同一性至少是80％，優(yōu)選至少95％，尤其是100％。
此外，本發(fā)明提供了編碼超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的分離的核酸分子，該核酸包含選自由下列各項(xiàng)組成的組的核酸序列a)與選自Seq ID No 64的核酸分子具有至少96％的序列同一性的核酸分子，b)與a)的核酸分子互補(bǔ)的核酸分子，c)包含a)或b)的核酸分子的至少15個(gè)連續(xù)堿基的核酸分子，d)在嚴(yán)謹(jǐn)雜交條件下與a)、b)或c)的核酸分子退火的核酸分子，e)若非遺傳密碼的簡(jiǎn)并性，可與a)、b)、c)或d)中所定義的核酸雜交的核酸分子。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了包含核酸序列的分離的核酸分子，所述核酸序列選自由下列各項(xiàng)組成的組a)選自Seq ID No 3、36、47-48、55、62、72、80、84、95的核酸分子，b)與a)的核酸互補(bǔ)的核酸分子，c)若非遺傳密碼的簡(jiǎn)并性，可與a)、b)、c)或d)中所定義的核酸雜交的核酸分子。
優(yōu)選地，核酸分子是DNA或RNA。
依照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，核酸分子分離自基因組DNA，尤其是來(lái)自化膿鏈球菌的基因組DNA。
依照本發(fā)明提供了含有按照本發(fā)明任一方面的核酸分子的載體。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，改造所述載體使其適用于由按照本發(fā)明的核酸分子編碼的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的重組表達(dá)。
本發(fā)明還提供了含有按照本發(fā)明的所述載體的宿主細(xì)胞。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明進(jìn)一步提供了所含氨基酸序列由按照本發(fā)明的核酸分子編碼的超免疫血清反應(yīng)性抗原。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，氨基酸序列(多肽)選自Seq ID No 151、154-158、160-168、170、172、174-182、184-185、188-190、193-196、199-201、203-204、207-211、213、215-221、223、225-227、231-232、238、241-244和246-300。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，氨基酸序列(多肽)選自SEq ID No 214。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，氨基酸序列(多肽)選自Seq ID No 153、186、197-198、205、212、222、230、234、245。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了超免疫血清反應(yīng)性抗原的片段，其選自包含下列各項(xiàng)的氨基酸的肽表1欄“預(yù)測(cè)免疫原性氨基酸”和“已鑒定的免疫原性區(qū)域的位置”的氨基酸序列、表2血清反應(yīng)性表位，尤其是含以下氨基酸序列的肽Seq ID No 151的第4-44位、57-65位、67-98位、101-107位、109-125位、131-144位、146-159位、168-173位、181-186位、191-200位、206-213位、229-245位、261-269位、288-301位、304-317位、323-328位、350-361位、374-384位、388-407位、416-425和1-114位；Seq ID No 152的第5-17位、49-64位、77-82位、87-98位、118-125位、127-140位、142-150位、153-159位、191-207位、212-218位、226-270位、274-287位、297-306位、325-331位、340-347位、352-369位、377-382位、390-395和29-226位；Seq ID No 153的第4-16位、20-26位、32-74位、76-87位、93-108位、116-141位、148-162位、165-180位、206-219位、221-228位、230-236位、239-245位、257-268位、313-328位、330-335位、353-359位、367-375位、394-403位、414-434位、437-444位、446-453位、456-464位、478-487位、526-535位、541-552位、568-575位、577-584位、589-598位、610-618位、624-643位、653-665位、667-681位、697-718位、730-748位、755-761位、773-794位、806-821位、823-831位、837-845位、862-877位、879-889位、896-919位、924-930位、935-940位、947-955位、959-964位、969-986位、991-1002位、1012-1036位、1047-1056位、1067-1073位、1079-1085位、1088-1111位、1130-1135位、1148-1164位、1166-1173位、1185-1192位、1244-1254和919-929位；Seq ID No 154的第5-44位、62-74位、78-83位、99-105位、107-113位、124-134位、161-174位、176-194位、203-211位、216-237位、241-247位、253-266位、272-299位、323-349位、353-360和145-305位；Seq ID No 155的第15-39位、52-61位、72-81位、92-97和71-81位；Seq ID No 156的第13-19位、21-31位、40-108位、115-122位、125-140位、158-180位、187-203位、210-223位、235-245和173-186位；Seq ID No 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168的第20-26位、54-61位、80-88位、94-101位、113-119位、128-136位、138-144位、156-188位、193-201位、209-217位、221-229位、239-244位、25I-257位、270-278位、281-290位、308-315位、319-332位、339-352位、370-381位、388-400位、411-417位、426-435位、468-482位、488-497位、499-506位、512-521和261-273位；Seq ID No 169的第6-12位、16-36位、50-56位、86-92位、115-125位、143-152位、163-172位、193-203位、235-244位、280-289位、302-315位、325-348位、370-379位、399-405位、411-417位、419-429位、441-449位、463-472位、482-490位、500-516位、536-543位、561-569位、587-594位、620-636位、647-653位、659-664位、677-685位、687-693位、713-719位、733-740位、746-754位、756-779位、792-799位、808-817位、822-828位、851-865位、902-908位、920-938位、946-952位、969-976位、988-1005位、1018-1027位、1045-1057位、1063-1069位、1071-1078位、1090-1099位、1101-1109位、1113-1127位、1130-1137位、1162-1174位、1211-1221位、1234-1242位、1261-1268位、1278-1284位、1312-1317位、1319-1326位、1345-1353位、1366-1378位、1382-1394位、1396-1413位、1415-1424位、1442-1457位、1467-1474位、1482-1490位、1492-1530位、1537-1549位、1559-1576位、1611-1616位、1624-1641和1-414位、443-614位、997-1392位；Seq ID No 170的第14-42位、70-75位、90-100位、158-181和1-164位；Seq ID No 171的第4-21位、30-36位、54-82位、89-97位、105-118位、138-147和126-207位；Seq IDNo 172的第4-21位、31-66位、96-104位、106-113位、131-142和180-204位；Seq ID No 173的第5-23位、31-36位、38-55位、65-74位、79-88位、101-129位、131-154位、156-165位、183-194位、225-237位、245-261位、264-271位、279-284位、287-297位、313-319位、327-336位、343-363位、380-386和11-197位、204-219位、258-372位；Seq ID No 174的第4-20位、34-41位、71-86位、100-110位、113-124位、133-143位、150-158位、160-166位、175-182位、191-197位、213-223位、233-239位、259-278位、298-322和195-289位；Seq ID No175的第4-10位、21-35位、44-52位、54-62位、67-73位、87-103位、106-135位、161-174位、177-192位、200-209位、216-223位、249-298位、304-312位、315-329和12-130位；Seq ID No 176的第10-27位、33-38位、48-55位、70-76位、96-107位、119-133位、141-147位、151-165位、183-190位、197-210位、228-236位、245-250位、266-272位、289-295位、297-306位、308-315位、323-352位、357-371位、381-390位、394-401位、404-415位、417-425位、427-462位、466-483位、485-496位、502-507位、520-529位、531-541位、553-570位、577-588位、591-596位、600-610位、619-632位、642-665位、671-692位、694-707和434-444位；Seq ID No 177的第6-14位、16-25位、36-46位、52-70位、83-111位、129-138位、140-149位、153-166位、169-181位、188-206位、212-220位、223-259位、261-269位、274-282位、286-293位、297-306位、313-319位、329-341位、343-359位、377-390位、409-415位、425-430和360-375位；Seq ID No 178的第4-26位、28-48位、54-62位、88-121位、147-162位、164-201位、203-237位、245-251和254-260位；Seq ID No 179的第12-21位、26-32位、66-72位、87-93位、98-112位、125-149位、179-203位、209-226位、233-242位、249-261位、266-271位、273-289位、293-318位、346-354位、360-371位、391-400和369-382位；Seq ID No 180的第11-38位、44-65位、70-87位、129-135位、140-163位、171-177位、225-232位、238-249位、258-266位、271-280位、284-291位、295-300位、329-337位、344-352位、405-412位、416-424位、426-434位、436-455位、462-475位、478-487和270-312位；Seq ID No 181的第5-17位、34-45位、59-69位、82-88位、117-129位、137-142位、158-165位、180-195位、201-206位、219-226位、241-260位、269-279位、292-305位、312-321位、341-347位、362-381位、396-410位、413-432位、434-445位、447-453位、482-487位、492-499位、507-516位、546-552位、556-565位、587-604和486-598位；Seq ID No182的第4-15位、17-32位、40-47位、67-78位、90-98位、101-107位、111-136位、161-171位、184-198位、208-214位、234-245位、247-254位、272-279位、288-298位、303-310位、315-320位、327-333位、338-349位、364-374和378-396位；Seq ID No 183的第5-27位、33-49位、51-57位、74-81位、95-107位、130-137位、148-157位、173-184和75-235位；Seq ID No 184的第6-23位、47-53位、57-63位、75-82位、97-105位、113-122位、124-134位、142-153位、159-164位、169-179位、181-187位、192-208位、215-243位、247-257位、285-290位、303-310和30-51位；Seq ID No 185的第17-29位、44-52位、59-73位、77-83位、86-92位、97-110位、118-153位、156-166位、173-179位、192-209位、225-231位、234-240位、245-251位、260-268位、274-279位、297-306位、328-340位、353-360位、369-382位、384-397位、414-423位、431-436位、452-465位、492-498位、500-508位、516-552位、554-560位、568-574位、580-586位、609-617位、620-626位、641-647和208-219位；Seq ID No 186的第4-26位、32-45位、58-72位、111-119位、137-143位、146-159位、187-193位、221-231位、235-242位、250-273位、290-304位、311-321位、326-339位、341-347位、354-368位、397-403位、412-419位、426-432位、487-506位、580-592位、619-628位、663-685位、707-716位、743-751位、770-776位、787-792位、850-859位、866-873位、882-888位、922-931位、957-963位、975-981位、983-989位、1000-1008位、1023-1029位、1058-1064位、1089-1099位、1107-1114位、1139-1145位、1147-1156位、1217-1226位、1276-1281位、1329-1335位、1355-1366位、1382-1394位、1410-1416位、1418-1424位、1443-1451位、1461-1469位、1483-1489位、1491-1501位、1515-1522位、1538-1544位、1549-1561位、1587-1593位、1603-1613位、1625-1630位、1636-16411位、1684-1690位、1706-1723位、1765-1771位、1787-1804位、1850-1g57位、1863-1894位、1897-1910位、1926-1935位、1937-1943位、1960-1983位、1991-2005位、2008-2014位、2018-2039和396-533位、1342-1502位、1672-1920位；Seq ID No 187的第4-25位、45-50位、53-65位、79-85位、87-92位、99-109位、126-137位、141-148位、156-183位、190-203位、212-217位、221-228位、235-242位、247-277位、287-293位、300-319位、321-330位、341-361位、378-389位、394-406位、437-449位、455-461位、472-478位、482-491位、507-522位、544-554位、576-582位、587-593位、611-621位、626-632位、649-661位、679-685位、696-704位、706-716位、726-736位、740-751位、759-766位、786-792位、797-802位、810-822位、824-832位、843-852位、863-869位、874-879位、882-905和1-113位、210-232位、250-423位、536-564位；Seq ID No 188的第4-16位、33-39位、43-49位、54-85位、107-123位、131-147位、157-169位、177-187位、198-209位、220-230位、238-248位、277-286位、293-301位、303-315位、319-379位、383-393位、402-414位、426-432位、439-449位、470-478位、483-497位、502-535位、552-566位、571-582位、596-601位、608-620位、631-643位、651-656位、663-678位、680-699位、705-717位、724-732位、738-748位、756-763位、766-772位、776-791位、796-810位、819-827位、829-841位、847-861位、866-871位、876-882位、887-894位、909-934位、941-947位、957-969位、986-994位、998-1028位、1033-1070位、1073-1080位、1090-1096位、1098-1132位、1134-1159位、1164-1172位、1174-1201和617-635位；Seq ID No 189的第7-25位、30-40位、42-64位、70-77位、85-118位、120-166位、169-199位、202-213位、222-244和190-203位；SeqID No 190的第4-11位、15-53位、55-93位、95-113位、120-159位、164-200位、210-243位、250-258位、261-283位、298-319位、327-340位、356-366位、369-376位、380-386位、394-406位、409-421位、425-435位、442-454位、461-472位、480-490位、494-505位、507-514位、521-527位、533-544位、566-574和385-398位；Seq ID No 191的第5-36位、66-72位、120-127位、146-152位、159-168位、172-184位、205-210位、221-232位、234-243位、251-275位、295-305位、325-332位、367-373位、470-479位、482-487位、520-548位、592-600位、605-615位、627-642位、655-662位、664-698位、718-725位、734-763位、776-784位、798-809位、811-842位、845-852位、867-872位、879-888位、900-928位、933-940位、972-977位、982-1003和12-190位、276-283位、666-806位；Seq ID No 192的第4-38位、63-68位、100-114位、160-173位、183-192位、195-210位、212-219位、221-238位、240-256位、258-266位、274-290位、301-311位、313-319位、332-341位、357-363位、395-401位、405-410位、420-426位、435-450位、453-461位、468-475位、491-498位、510-518位、529-537位、545-552位、585-592位、602-611位、634-639位、650-664和30-80位、89-105位、111-151位；Seq ID No 193的第7-29位、31-39位、47-54位、63-74位、81-94位、97-117位、122-127位、146-157位、168-192位、195-204位、216-240位、251-259和195-203位；SeqID No 194的第5-16位、28-34位、46-65位、79-94位、98-105位、107-113位、120-134位、147-158位、163-172位、180-186位、226-233位、237-251位、253-259位、275-285位、287-294位、302-308位、315-321位、334-344位、360-371位、399-412位、420-426和32-50位；Seq ID No 195的第8-20位、30-36位、71-79位、90-96位、106-117位、125-138位、141-147位、166-174和75-90位；Seq ID No 196的第4-13位、15-33位、43-52位、63-85位、98-114位、131-139位、146-174位、186-192位、198-206位、227-233和69-88位；Seq ID No197的第4-22位、29-35位、59-68位、153-170位、213-219位、224-238位、240-246位、263-270位、285-292位、301-321位、327-346位、356-371位、389-405位、411-418位、421-427位、430-437位、450-467位、472-477位、482-487位、513-518位、531-538位、569-576位、606-614位、637-657位、662-667位、673-690位、743-753位、760-767位、770-777位、786-802和96-230位、361-491位、572-585位；SeqID No 198的第4-12位、21-36位、48-55位、74-82位、121-127位、195-203位、207-228位、247-262位、269-278位、280-289和102-210位；Seq ID No 199的第13-20位、23-31位、38-44位、78-107位、110-118位、122-144位、151-164位、176-182位、190-198位、209-216位、219-243位、251-256位、289-304位、306-313和240-248位；Seq ID No200的第5-26位、34-48位、57-77位、84-102位、116-132位、139-145位、150-162位、165-173位、176-187位、192-205位、216-221位、234-248位、250-260和182-198位；Seq ID No 201的第10-19位、26-44位、53-62位、69-87位、90-96位、121-127位、141-146位、148-158位、175-193位、204-259位、307-313位、334-348位、360-365位、370-401位、411-439位、441-450位、455-462位、467-472位、488-504和41-56位；Seq ID No 202的第5-21位、36-42位、96-116位、123-130位、138-144位、146-157位、184-201位、213-228位、252-259位、277-297位、308-313位、318-323位、327-333和202-217位；Seq ID No203的第6-26位、33-51位、72-90位、97-131位、147-154位、164-171位、187-216位、231-236位、260-269位、275-283和1-127位；Seq IDNo 204的第4-22位、24-38位、44-58位、72-88位、99-108位、110-117位、123-129位、131-137位、142-147位、167-178位、181-190位、206-214位、217-223位、271-282位、290-305位、320-327位、329-336位、343-352位、354-364位、396-402位、425-434位、451-456位、471-477位、485-491位、515-541位、544-583位、595-609位、611-626位、644-656位、660-681位、683-691位、695-718和297-458位；SeqID No 205的第5-43位、92-102位、107-116位、120-130位、137-144位、155-163位、169-174位、193-213和24-135位；Seq ID No 206的第4-25位、61-69位、73-85位、88-95位、97-109位、111-130位、135-147位、150-157位、159-179位、182-201位、206-212位、224-248位、253-260位、287-295位、314-331位、338-344位、365-376位、396-405位、413-422位、424-430位、432-449位、478-485位、487-494位、503-517位、522-536位、544-560位、564-578位、585-590位、597-613位、615-623位、629-636位、640-649位、662-671位、713-721和176-330位；Seq ID No 207的第31-37位、41-52位、58-79位、82-105位、133-179位、184-193位、199-205位、209-226位、256-277位、281-295位、297-314位、322-328位、331-337位、359-367位、379-395位、403-409位、417-432位、442-447位、451-460位、466-472和46-62位、296-341位；Seq ID No 208的第23-29位、56-63位、67-74位、96-108位、122-132位、139-146位、152-159位、167-178位、189-196位、214-231位、247-265位、274-293位、301-309位、326-332位、356-363位、378-395位、406-412位、436-442位、445-451位、465-479位、487-501位、528-555位、567-581位、583-599位、610-617位、622-629位、638-662位、681-686位、694-700位、711-716和667-684位；Seq ID No 209的第20-51位、53-59位、109-115位、140-154位、185-191位、201-209位、212-218位、234-243位、253-263位、277-290位、303-313位、327-337位、342-349位、374-382位、394-410位、436-442位、464-477位、486-499位、521-530位、536-550位、560-566位、569-583位、652-672位、680-686位、698-704位、718-746位、758-770位、774-788位、802-827位、835-842位、861-869和258-416位；Seq ID No 210的第7-25位、39-45位、59-70位、92-108位、116-127位、161-168位、202-211位、217-227位、229-239位、254-262位、271-278位、291-300和278-295位；Seq ID No 211的第4-20位、27-33位、45-51位、53-62位、66-74位、81-88位、98-111位、124-130位、136-144位、156-179位、183-191和183-195位；SeqID No 212的第12-24位、27-33位、43-49位、55-71位、77-85位、122-131位、168-177位、179-203位、209-214位、226-241和63-238位；Seq ID No 213的第4-19位、37-50位、120-126位、131-137位、139-162位、177-195位、200-209位、211-218位、233-256位、260-268位、271-283位、288-308和1-141位；Seq ID No 214的第11-17位、40-47位、57-63位、96-124位、141-162位、170-207位、223-235位、241-265位、271-277位、281-300位、312-318位、327-333位、373-379和231-368位；Seq ID No 215的第9-33位、41-48位、57-79位、97-103位、113-138位、146-157位、165-186位、195-201位、209-215位、223-229位、237-247位、277-286位、290-297位、328-342和247-260位；Seq ID No 216的第7-15位、39-45位、58-64位、79-84位、97-127位、130-141位、163-176位、195-203位、216-225位、235-247位、254-264位、271-279和64-72位；Seq ID No 217的第4-12位、26-42位、46-65位、73-80位、82-94位、116-125位、135-146位、167-173位、183-190位、232-271位、274-282位、300-306位、320-343位、351-362位、373-383位、385-391位、402-409位、414-426位、434-455位、460-466位、473-481位、485-503位、519-525位、533-542位、554-565位、599-624位、645-651位、675-693位、717-725位、751-758位、767-785位、792-797位、801-809位、819-825位、831-836位、859-869位、890-897和222-362位、756-896位；Seq ID No 218的第11-17位、22-28位、52-69位、73-83位、86-97位、123-148位、150-164位、166-177位、179-186位、188-199位、219-225位、229-243位、250-255和153-170位；Seq ID No 219的第4-61位、71-80位、83-90位、92-128位、133-153位、167-182位、184-192位、198-212和56-73位；Seq ID No 220的第4-19位、26-37位、45-52位、58-66位、71-77位、84-92位、94-101位、107-118位、120-133位、156-168位、170-179位、208-216位、228-238位、253-273位、280-296位、303-317位、326-334和298-312位；Seq ID No 221的第7-13位、27-35位、38-56位、85-108位、113-121位、123-160位、163-169位、172-183位、188-200位、206-211位、219-238位、247-254和141-157位；Seq ID No222的第23-39位、45-73位、86-103位、107-115位、125-132位、137-146位、148-158位、160-168位、172-179位、185-192位、200-207位、210-224位、233-239位、246-255位、285-334位、338-352位、355-379位、383-389位、408-417位、423-429位、446-456位、460-473位、478-503位、522-540位、553-562位、568-577位、596-602位、620-636位、640-649位、655-663和433-440位、572-593位；Seq ID No 223的第4-42位、46-58位、64-76位、118-124位、130-137位、148-156位、164-169位、175-182位、187-194位、203-218位、220-227位、241-246位、254-259位、264-270位、275-289位、296-305位、309-314位、322-334位、342-354位、398-405位、419-426位、432-443位、462-475位、522-530位、552-567位、593-607位、618-634位、636-647位、653-658位、662-670位、681-695位、698-707位、709-720位、732-742位、767-792位、794-822位、828-842位、851-866位、881-890位、895-903位、928-934位、940-963位、978-986位、1003-1025位、1027-1043位、1058-1075位、1080-1087位、1095-1109位、1116-1122位、1133-1138位、1168-1174位、1179-1186位、1207-1214位、1248-1267和17-319位、417-563位；Seq ID No 224的第6-19位、23-33位、129-138位、140-150位、153-184位、190-198位、206-219位、235-245位、267-275位、284-289位、303-310位、322-328位、354-404位、407-413位、423-446位、453-462位、467-481位、491-500和46-187位；Seq ID No 225的第4-34位、39-57位、78-86位、106-116位、141-151位、156-162位、165-172位、213-237位、252-260位、262-268位、272-279位、296-307位、332-338位、397-403位、406-416位、431-446位、448-453位、464-470位、503-515位、519-525位、534-540位、551-563位、578-593位、646-668位、693-699位、703-719位、738-744位、748-759位、771-777位、807-813位、840-847位、870-876位、897-903位、910-925位、967-976位、979-992和21-244位、381-499位、818-959位；Seq ID No 226的第19-29位、65-75位、90-109位、111-137位、155-165位、169-175和118-136位；Seq ID No227的第15-20位、30-36位、55-63位、73-79位、90-117位、120-127位、136-149位、166-188位、195-203位、211-223位、242-255位、264-269位、281-287位、325-330位、334-341位、348-366位、395-408位、423-429位、436-444位、452-465和147-155位；Seq ID No 228的第11-18位、21-53位、77-83位、91-98位、109-119位、142-163位、173-181位、193-208位、216-227位、238-255位、261-268位、274-286位、290-297位、308-315位、326-332位、352-359位、377-395位、399-406位、418-426位、428-438位、442-448位、458-465位、473-482位、488-499位、514-524位、543-553位、564-600位、623-632位、647-654位、660-669位、672-678位、710-723位、739-749位、787-793位、820-828位、838-860位、889-895位、901-907位、924-939位、956-962位、969-976位、991-999位、1012-1018位、1024-1029位、1035-1072位、1078-1091位、1142-1161和74-438位；Seq ID No229的第4-31位、41-52位、58-63位、65-73位、83-88位、102-117位、123-130位、150-172位、177-195位、207-217位、222-235位、247-253位、295-305位、315-328位、335-342位、359-365位、389-394位、404-413和156-420位；Seq ID No 230的第4-42位、56-69位、98-108位、120-125位、210-216位、225-231位、276-285位、304-310位、313-318位、322-343和79-348位；Seq ID No 231的第12-21位、24-30位、42-50位、61-67位、69-85位、90-97位、110-143位、155-168和53-70位；Seq ID No 232的第4-26位、41-54位、71-78位、88-96位、116-127位、140-149位、151-158位、161-175位、190-196位、201-208位、220-226位、240-247位、266-281位、298-305位、308-318位、321-329位、344-353位、370-378位、384-405位、418-426位、429-442位、457-463位、494-505位、514-522和183-341位；Seq ID No233的第4-27位、69-77位、79-101位、117-123位、126-142位、155-161位、171-186位、200-206位、213-231位、233-244位、258-263位、269-275位、315-331位、337-346位、349-372位、376-381位、401-410位、424-445位、447-455位、463-470位、478-484位、520-536位、546-555位、558-569位、580-597位、603-618位、628-638位、648-660位、668-683位、717-723位、765-771位、781-788位、792-806位、812-822和92-231位、618-757位；Seq ID No 234的第11-47位、63-75位、108-117位、119-128位、133-143位、171-185位、190-196位、226-232位、257-264位、278-283位、297-309位、332-338位、341-346位、351-358位、362-372和41-170位；Seq ID No 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245的第9-30位、38-53位、63-70位、74-97位、103-150位、158-175位、183-217位、225-253位、260-268位、272-286位、290-341位、352-428位、434-450位、453-460位、469-478位、513-525位、527-534位、554-563位、586-600位、602-610位、624-640位、656-684位、707-729位、735-749位、757-763位、766-772位、779-788位、799-805位、807-815位、819-826位、831-855和568-580位；Seq ID No 246的第11-21位、29-38和5-17位；Seq ID No 247的第2-9位；Seq ID No 248的第4-10位、16-28和7-18位、26-34位；Seq ID No 249的第10-16和1-15位；Seq ID No 250的第4-11位；Seq ID No 251的第4-40位、42-51和37-53位；Seq ID No252的第4-21和22-29位；Seq ID No 253的第2-11位；9-17位、Seq IDNo 254的第32-44和1-22位；Seq ID No 255的第19-25位、27-32和15-34位；Seq ID No 256的第4-12位、15-22和11-33位；Seq ID No 257的第10-17位、24-30位、39-46位、51-70和51-61位；Seq ID No 258的第6-19位；Seq ID No 259的第6-11位、21-27位、31-54和11-29位；Seq ID No 260的第4-10位、13-45和11-35位；Seq ID No 261的第4-14位、23-32和11-35位；Seq ID No 262的第14-39位、45-51和15-29位；Seq ID No 263的第4-11位、14-28和4-17位；Seq ID No 264的第4-16和2-16位；Seq ID No 265的第4-10位、12-19位、39-50和6-22位；SeqID No 266的第2-13位；Seq ID No 267的第4-11位、22-65和3-19位；Seq ID No 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No223的第84-108位；Seq ID No 223的第122-151位；Seq ID No 224的第123-142位；Seq ID No 225的第903-921位；Seq ID No 226的第119-136位；Seq ID No 227的第142-161位；Seq ID No 228的第258-277位；SeqID No 228的第272-300位；Seq ID No 228的第295-322位；Seq ID No 229的第311-343位；Seq ID No 229的第278-304位；Seq ID No 230的第131-150位；Seq ID No 230的第195-218位；Seq ID No 231的第53-70位；Seq ID No 232的第184-208位；Seq ID No 232的第222-246位；Seq ID No232的第241-265位；Seq ID No 232的第260-284位；Seq ID No 232的第279-303位；Seq ID No 232的第317-341位；Seq ID No 233的第678-696位；Seq ID No 235的第88-114位；Seq ID No 235的第464-481位；Seq IDNo 236的第153-172位；Seq ID No 236的第137-155位、166-184位；Seq ID No 236的第215-228位；Seq ID No 237的第37-51位；Seq ID No 237的第53-75位；Seq ID No 237的第232-251位；Seq ID No 237的第318-336位；Seq ID No 238的第305-315位；Seq ID No 238的第131-156位；SeqID No 241的第258-275位；Seq D No 243的第107-137位；Seq ID No 243的第138-162位；Seq ID No 243的第157-181位；Seq ID No 243的第195-227位；Seq ID No 244的第62-78位；Seq ID No 245的第567-584位。
本發(fā)明還提供了產(chǎn)生按照本發(fā)明的化膿鏈球菌超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的方法，包括在適當(dāng)?shù)谋磉_(dá)系統(tǒng)中表達(dá)按照本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)核酸分子。
此外，本發(fā)明提供了用于產(chǎn)生表達(dá)按照本發(fā)明的化膿鏈球菌超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的細(xì)胞的方法，包括用按照本發(fā)明的載體轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)染適當(dāng)?shù)乃拗骷?xì)胞。
依照本發(fā)明提供了含有本發(fā)明中所定義的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段或本發(fā)明中所定義的核酸分子的藥物組合物，尤其是疫苗。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物進(jìn)一步包含免疫刺激物質(zhì)，優(yōu)選選自包含下列各項(xiàng)的組聚陽(yáng)離子聚合體，尤其是聚陽(yáng)離子肽；免疫刺激性脫氧核苷酸(ODNs)；含至少兩個(gè)賴(lài)氨酸-亮氨酸-賴(lài)氨酸基序的肽，尤其是KLKL5KLK；刺激神經(jīng)組織的化合物，尤其是人生長(zhǎng)激素；清蛋白，弗氏完全或不完全佐劑或它們的組合。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，免疫刺激物質(zhì)是聚陽(yáng)離子聚合體與免疫刺激性脫氧核苷酸的組合或含至少兩個(gè)賴(lài)氨酸-亮氨酸-賴(lài)氨酸基序的肽和免疫刺激性脫氧核苷酸的組合。
在還更優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚陽(yáng)離子聚合體是聚陽(yáng)離子肽，尤其是多精氨酸。
依照本發(fā)明提供了按照本發(fā)明的核酸分子或按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段在制備藥物制劑，尤其是制備抗化膿鏈球菌感染的疫苗中的應(yīng)用。
同此還提供了至少與按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的選擇性部分結(jié)合的抗體或至少其有效部分。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述抗體是單克隆抗體。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述抗體的有效部分包含F(xiàn)ab片段。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述抗體是嵌合抗體。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述抗體是人源化抗體。
本發(fā)明還提供了生產(chǎn)按照本發(fā)明的抗體的雜交瘤細(xì)胞系。
此外，本發(fā)明提供了生產(chǎn)按照本發(fā)明的抗體的方法，其特征在于以下步驟·按照本發(fā)明中所定義的，通過(guò)對(duì)所述動(dòng)物施用超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段在非人動(dòng)物體內(nèi)引發(fā)免疫應(yīng)答，·從所述動(dòng)物中取出含抗體的體液，并·通過(guò)將所述含抗體的體液進(jìn)行進(jìn)一步的純化步驟生產(chǎn)該抗體。
此外，本發(fā)明還提供了生產(chǎn)按照本發(fā)明的抗體的方法，其特征在于以下步驟·按照本發(fā)明中所定義的，通過(guò)對(duì)所述動(dòng)物施用超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段在非人動(dòng)物體內(nèi)引發(fā)免疫應(yīng)答，·從所述動(dòng)物體內(nèi)取出脾臟或脾細(xì)胞，·產(chǎn)生所述脾臟或脾細(xì)胞的雜交瘤細(xì)胞，·選擇并克隆對(duì)所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段特異的雜交瘤細(xì)胞，·通過(guò)培養(yǎng)所述被克隆的雜交瘤細(xì)胞和任選進(jìn)一步的純化步驟生產(chǎn)抗體。
依照以上方法提供或生產(chǎn)的抗體可用于制備治療或預(yù)防化膿鏈球菌感染的藥物。
依照另一方面，本發(fā)明提供了與按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段結(jié)合的拮抗劑。
這樣的能與按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段結(jié)合的拮抗劑可用包含以下步驟的方法進(jìn)行鑒定a)在能提供響應(yīng)候選拮抗劑與所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的結(jié)合的可檢測(cè)信號(hào)的組分的存在下，將按照本發(fā)明的分離的或固定的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段與候選的拮抗劑在允許所述候選拮抗劑結(jié)合所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的條件下結(jié)合，并b)檢測(cè)響應(yīng)拮抗劑與超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段結(jié)合所產(chǎn)生的信號(hào)的存在或不存在。
能降低或抑制按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段與其相互作用配體之間的相互作用活性的拮抗劑可通過(guò)包含以下步驟的方法進(jìn)行鑒定a)提供按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其超免疫片段，b)提供針對(duì)所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的相互作用配體，尤其是按照本發(fā)明的抗體，c)使所述的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段與所述的相互作用配體相互作用形成相互作用復(fù)合物，d)提供候選拮抗劑，e)允許候選拮抗劑和所述的相互作用復(fù)合物之間發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)，f)確定候選拮抗劑是否抑制或降低了超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段與相互作用配體之間的相互作用活性。
按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段可用于分離和/或純化和/或鑒定所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的相互作用配體。
本發(fā)明還提供了在體外診斷涉及按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的疾病的方法，包括測(cè)定編碼所述的按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或片段的核酸序列的存在或按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的存在。
本發(fā)明還提供了在體外診斷細(xì)菌感染，尤其是化膿鏈球菌感染的方法，包括分析編碼所述的按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或片段的核酸序列的存在或按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的存在。
此外，本發(fā)明提供了按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段在生產(chǎn)結(jié)合所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的肽中的應(yīng)用，其中的肽是抗促成素(anticaline)。
本發(fā)明還提供了按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段在制備功能性核酸中的應(yīng)用，其中的功能性核酸選自包含適體(aptamer)和spiegelmer的組。
按照本發(fā)明的核酸分子也可用于制備功能性核糖核酸，其中的功能性核糖核酸選自核酶、反義核酸和siRNA。
本發(fā)明有利地提供了一套有效、相關(guān)且全面的分離的核酸分子以及它們編碼的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段，它們可利用來(lái)自多個(gè)人血漿庫(kù)的抗體制劑和來(lái)自化膿鏈球菌基因組的表面表達(dá)文庫(kù)從化膿鏈球菌中鑒定而來(lái)。因此，本發(fā)明滿(mǎn)足了對(duì)用于制備抗體和用于鑒定有效抗化膿鏈球菌感染的化合物的化膿鏈球菌抗原、疫苗、診斷劑和產(chǎn)品的廣泛需求。
有效的疫苗應(yīng)由蛋白質(zhì)或多肽組成，它們可由所有菌株表達(dá)并能誘導(dǎo)高親和力的、豐富的抗化膿鏈球菌細(xì)胞表面組分的抗體。所述的抗體應(yīng)是用于調(diào)理作用的IgG1和/或IgG3，以及用于中和粘附和毒素作用的任何IgG亞型和IgA?；瘜W(xué)定義的疫苗必定確實(shí)優(yōu)于全細(xì)胞疫苗(減毒的或滅活的)，因?yàn)榭沙ヅc人組織交叉反應(yīng)或抑制調(diào)理作用的化膿鏈球菌組分{Whitnack，E.等，1985}，而且可選擇誘發(fā)保護(hù)性抗體和/或保護(hù)性免疫反應(yīng)的個(gè)別蛋白質(zhì)。
已應(yīng)用于本發(fā)明的方法是以A族鏈球菌蛋白質(zhì)或肽與人血清中存在抗體之間的相互作用為基礎(chǔ)的。由人免疫系統(tǒng)產(chǎn)生且存在于人血清中的抗化膿鏈球菌抗體是抗原性蛋白質(zhì)體內(nèi)表達(dá)以及它們的免疫原性的指征。此外，用預(yù)選擇的血清庫(kù)通過(guò)細(xì)菌表面展示表達(dá)文庫(kù)鑒定的抗原性蛋白質(zhì)在用單獨(dú)選擇或產(chǎn)生的血清進(jìn)行的第二輪和第三輪篩選中被加工。由此本發(fā)明提供了一套有效的、相關(guān)的、全面的A族鏈球菌抗原作為藥物組合物，尤其是預(yù)防化膿鏈球菌感染的疫苗。
在用于鑒定按照本發(fā)明的一組全面的抗原的抗原鑒定程序中，用數(shù)個(gè)血清庫(kù)或血漿組分或含其它集合抗體的體液(抗體庫(kù))篩選了至少兩個(gè)不同的細(xì)菌表面表達(dá)文庫(kù)?？贵w庫(kù)來(lái)自血清樣品集合，已針對(duì)化膿鏈球菌的抗原性化合物對(duì)所述集合進(jìn)行了檢測(cè)，諸如全細(xì)胞提取物和培養(yǎng)物上清蛋白質(zhì)等。優(yōu)選地，使用兩種不同的血清集合1.用非常穩(wěn)定的抗體所有組分(repertoire)正常成人，臨床健康人群，他們是非攜帶者且克服了先前的遭遇或目前正攜帶化膿鏈球菌但無(wú)急性疾病和癥狀的人群，2.由于致病生物體的存在而具有急性誘發(fā)抗體的血清集合具不同表現(xiàn)的急性疾病患者(如化膿鏈球菌咽炎、傷口感染和菌血癥)。血清必須與多個(gè)A族鏈球菌特異抗原反應(yīng)反應(yīng)，以便被認(rèn)為是超免疫和因此與用于本發(fā)明的篩選方法相關(guān)。由人免疫系統(tǒng)產(chǎn)生并存在于人血清中的抗鏈球菌抗體是抗原性蛋白質(zhì)體外表達(dá)及其免疫原性的指征。
表達(dá)文庫(kù)用于本發(fā)明中時(shí)應(yīng)可以表達(dá)所有潛在的抗原，例如，來(lái)自化膿鏈球菌所有表面蛋白質(zhì)的抗原。細(xì)菌表面展示文庫(kù)用于在細(xì)菌宿主膜上許多選定的外膜蛋白上展示一組(全部)A族鏈球菌所表達(dá)肽序列的細(xì)菌宿主重組文庫(kù)代表{Georgiou，G，1997；Etz，H.等，2001}。使用重組表達(dá)文庫(kù)的優(yōu)勢(shì)之一在于確定的超免疫血清反應(yīng)性抗原可通過(guò)表達(dá)被篩選和選擇且表達(dá)超免疫血清反應(yīng)性抗原的克隆的編碼序列即刻產(chǎn)生，而無(wú)需另外的重組DNA技術(shù)或克隆步驟。
用一輪或多輪另外的篩選進(jìn)一步分析根據(jù)本發(fā)明所述程序鑒定的一組全面的抗原。因此利用了抗選定的具免疫原性的肽的單個(gè)抗體制劑或抗體。依照優(yōu)選的實(shí)施方案，用于第二輪篩選的單獨(dú)抗體制劑來(lái)自A族鏈球菌急性感染患者，尤其是顯示出抗體效價(jià)高于一定最低水平的患者，例如抗體效價(jià)高于被測(cè)試人(患者或健康個(gè)體)血清的80個(gè)百分點(diǎn)，優(yōu)選高于90個(gè)百分點(diǎn)，尤其是高于95個(gè)百分點(diǎn)。在第二輪篩選中應(yīng)用所述的高效價(jià)單獨(dú)抗體制劑可以高選擇性的鑒定來(lái)自化膿鏈球菌的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段。
在高通量的篩選步驟之后，如果不能表達(dá)于原核表達(dá)系統(tǒng)中則可表達(dá)為重組蛋白或體外翻譯產(chǎn)物的選定抗原性蛋白或者已被鑒定的抗原性肽(合成產(chǎn)生)在第二輪篩選中用巨大的人血清集合(＞100名未感染者，＞50名患者血清)通過(guò)一系列ELISA和蛋白質(zhì)印跡測(cè)定進(jìn)行檢測(cè)評(píng)估其免疫原性。
重要的是單獨(dú)的抗體制劑(也可以是選定的血清)可以從來(lái)自第一輪篩選的所有有希望候選者中選擇性的鑒定超免疫血清反應(yīng)性抗原。因此，在第二輪篩選中應(yīng)優(yōu)選至少10種單獨(dú)的抗體制劑(即，來(lái)自感染選定病原體的至少10名不同個(gè)體的抗體制劑(如血清))用于鑒定這些抗原。當(dāng)然，還有可能利用少于10種的單獨(dú)制劑，不過(guò)，利用少數(shù)單獨(dú)抗體制劑得到的步驟的選擇性可能不是最佳的。另一方面，如果給定的超免疫血清反應(yīng)性抗原(或其抗原性片段)被至少10種單獨(dú)的抗體制劑所識(shí)別，優(yōu)選至少30種，尤其是至少50種單獨(dú)的抗體制劑識(shí)別，超免疫血清反應(yīng)性抗原鑒定的選擇性對(duì)于進(jìn)行正確的鑒定而言也已足夠。當(dāng)然，超免疫血清反應(yīng)性可用盡可能多的單獨(dú)制劑進(jìn)行檢測(cè)(如，多于100或甚至多于1000)。
因此，按照本發(fā)明方法的超免疫血清反應(yīng)性抗體制劑的相關(guān)部分應(yīng)優(yōu)選至少10種，更優(yōu)選至少30種，尤其是至少50種單獨(dú)的抗體制劑。備選地(或聯(lián)合的)超免疫血清反應(yīng)性抗原還可用第二輪篩選中所用所有單獨(dú)抗體制劑的至少20％、優(yōu)選至少30％、尤其是至少40％進(jìn)行鑒定。
依照本發(fā)明某一優(yōu)選的實(shí)施方案，從其中制備出用于第二輪篩選的單獨(dú)抗體制劑的血清(或自身被用作抗體制劑)是根據(jù)其抗化膿鏈球菌的效價(jià)(如，抗此病原體的制劑，諸如裂解物、細(xì)胞壁組分和重組蛋白)進(jìn)行選擇的。優(yōu)選地，當(dāng)整個(gè)生物體(總裂解物或全細(xì)胞)被用作ELISA中的抗原時(shí)，選擇總IgA效價(jià)高于4000U的、尤其是高于6000U的以及/或IgG效價(jià)高于10000U、尤其是高于12000U的那些生物體(U＝單位，在給定稀釋度下的OD405nm讀數(shù)計(jì)算而得)。
人免疫系統(tǒng)所產(chǎn)生且存在于人血清中的抗鏈球菌抗體是抗原性蛋白質(zhì)體內(nèi)表達(dá)及其免疫原性的指征?？贵w對(duì)線(xiàn)性表位的識(shí)別可能是以短到4-5個(gè)氨基酸長(zhǎng)的序列為基礎(chǔ)的。當(dāng)然這并不一定意味著這些短肽能在體內(nèi)產(chǎn)生所述的給定抗體。為此進(jìn)一步在動(dòng)物內(nèi)(主要是在小鼠內(nèi))檢測(cè)所限定表位、多肽和蛋白質(zhì)在體內(nèi)誘發(fā)抗選定蛋白質(zhì)的抗體的能力。
優(yōu)選的抗原定位于細(xì)胞表面或被分泌且因而易于到達(dá)細(xì)胞外?？辜?xì)胞壁蛋白質(zhì)抗體預(yù)計(jì)用于兩個(gè)目的抑制粘附并促進(jìn)胞噬作用?？贡环置诘鞍踪|(zhì)的抗體在對(duì)其毒素或毒性組分功能的中和作用中是有利的。還已知的是細(xì)菌通過(guò)分泌蛋白質(zhì)相互交流。中和抗這些蛋白質(zhì)的抗體可阻斷鏈球菌種屬之間或之內(nèi)的生長(zhǎng)促進(jìn)交流對(duì)話(huà)。生物信息分析(信號(hào)序列、細(xì)胞壁定位信號(hào)、跨膜結(jié)構(gòu)域)被證實(shí)對(duì)評(píng)估細(xì)胞表面定位或分泌作用非常有用。實(shí)驗(yàn)方法包括分離具相應(yīng)表位的抗體和來(lái)自人血清的蛋白質(zhì)，并在小鼠中產(chǎn)生針對(duì)通過(guò)細(xì)菌表面展示篩選所選定的(多)肽的免疫血清。然后將這些血清作為以下檢測(cè)的試劑用于第三輪篩選中在不同條件下生長(zhǎng)的A族鏈球菌的細(xì)胞表面染色(FACS，顯微鏡觀察)，測(cè)定中和能力(毒素、粘附)以及促進(jìn)調(diào)理作用和胞噬作用(體外胞噬作用檢測(cè))。
為此目的，細(xì)菌中的大腸桿菌克隆被直接注射入小鼠中，采集免疫血清并在相應(yīng)的體外試驗(yàn)中檢測(cè)功能性的調(diào)理或中和抗體?；蛘撸禺惖目贵w可以肽或蛋白質(zhì)作為底物純化自人或小鼠血清。
宿主抗化膿鏈球菌的防衛(wèi)性主要依賴(lài)于先天的免疫機(jī)制。通過(guò)接種疫苗誘發(fā)調(diào)理型和中和型的高親和力抗體可幫助先天的免疫系統(tǒng)清除細(xì)菌和毒素。這使得按照本發(fā)明的方法成為鑒定A族鏈球菌抗原性蛋白質(zhì)的最適工具。
皮膚和黏膜是抗鏈球菌入侵的強(qiáng)大屏障。不過(guò)，一旦皮膚或黏膜破裂，非適應(yīng)性的細(xì)胞防衛(wèi)第一道防線(xiàn)通過(guò)補(bǔ)體和巨噬細(xì)胞、尤其是多形核白細(xì)胞(PMNs)開(kāi)始聯(lián)合作用。這些細(xì)胞可被認(rèn)為是清除入侵細(xì)菌的基石。由于A族鏈球菌起初是胞外病原體，所以主要的抗鏈球菌適應(yīng)性反應(yīng)來(lái)自免疫系統(tǒng)的體液防衛(wèi)裝備且通過(guò)三種主要的機(jī)制介導(dǎo)調(diào)理作用的促進(jìn)、毒素中和作用和粘附的抑制。現(xiàn)認(rèn)為調(diào)理作用尤為重要，因?yàn)樗怯行У陌勺饔盟枰摹榱诉M(jìn)行有效的調(diào)理，微生物的表面必須用抗體和補(bǔ)體因子包被以便PMNs通過(guò)受體識(shí)別IgG分子的Fc片段或被活化的C3b。經(jīng)調(diào)理作用后，鏈球菌被胞噬并處死。結(jié)合細(xì)菌細(xì)胞表面特異抗原的抗體作為配體用于附著PMNs并促進(jìn)胞噬作用。與粘附素和其它細(xì)胞表面蛋白結(jié)合的非常相似的抗體被預(yù)期可中和粘附作用并預(yù)防定植。本發(fā)明所提供的抗原的選擇因此非常適于鑒定在動(dòng)物模型或人中導(dǎo)致抗感染防衛(wèi)作用的那些抗原。
依照本文所用的抗原鑒定方法，如下所述，特別是，本發(fā)明可令人驚訝的提供化膿鏈球菌的一套全面的新核酸和新的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段。根據(jù)某一方面，本發(fā)明特別涉及編碼超免疫血清反應(yīng)性抗原且具有序列表Seq ID No1-150中所列出序列的核苷酸序列以及序列表SeqID No 151-300所列出的代表超免疫血清反應(yīng)性抗原的相應(yīng)編碼氨基酸序列。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，提供的核酸分子其全長(zhǎng)展示出與Seq IDNo 1，4-8，10-18，20，22，24-32，34-35，38-40，43-46，49-51，53-54，57-61，63，65-71，73，75-77，81-82，88，91-94和96-150所列核苷酸序列具有70％的同一性。最優(yōu)選的核酸包含了全長(zhǎng)與Seq ID No 1，4-8，10-18，20，22，24-32，34-35，38-40，43-46，49-51，53-54，57-61，63，65-71，73，75-77，81-82，88，91-94和96-150所列的核酸分子具有至少80％或至少85％同一性的區(qū)域。在這點(diǎn)上，特別優(yōu)選全長(zhǎng)與上述序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％或96％同一性的核酸分子。而且，特別優(yōu)選至少具有97％同一性的那些核酸分子，尤其優(yōu)選至少98％和至少99％的同一性，更優(yōu)選至少99％或99.5％，特別優(yōu)選100％的同一性。此外，在這方面優(yōu)選的實(shí)施方案是編碼超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段(多肽)的核酸，所述的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段保持與由序列Seq ID No 1，4-8，10-18，20，22，24-32，34-35，38-40，43-46，49-51，53-54，57-61，63，65-71，73，75-77，81-82，88，91-94和96-150所列的所述核酸編碼的成熟多肽基本上具有相同的生物學(xué)功能或活性。
正如本領(lǐng)域已知且此處所用的，同一性是兩個(gè)或多個(gè)多肽序列或者兩個(gè)或多個(gè)多核苷酸序列之間的關(guān)系，這是通過(guò)比較這些序列確定的。在本領(lǐng)域內(nèi)，同一性也意味著多肽或多核苷酸序列之間的序列相關(guān)程度，情形可能是通過(guò)在所述序列行與行之間進(jìn)行比對(duì)確定的。同一性可方便的計(jì)算。雖然存在許多方法可以檢測(cè)兩個(gè)多核苷酸或兩個(gè)多肽序列之間的同一性，但此術(shù)語(yǔ)對(duì)技術(shù)熟煉人員而言是眾所周知的(如，分子生物學(xué)中的序列分析Sequence Analysis in Molecular Biology，von Heinje，G.，AcademicPress，1987)。優(yōu)選的測(cè)定同一性的方法是設(shè)計(jì)成能給出待測(cè)序列之間最大的匹配程度。確定同一性的方法被編成了計(jì)算機(jī)程序。測(cè)定兩個(gè)序列之間同一性的優(yōu)選計(jì)算機(jī)程序法包括，但不局限于，GCG軟件包{Devereux，J.等，1984}、BLASTP、BLASTN和FASTA{Altschul，S.等，1990}。
依照本發(fā)明的另一方面，提供了展示出與Seq ID No 64所列出的核酸序列具有至少96％同一性的核酸分子。
依照本發(fā)明的另一方面，提出了與Seq ID No 3，36，47-48，55，62，72，80，84，95所列出的核酸序列相同的核酸分子。
按照本發(fā)明的核酸分子可作為與上文所述第一個(gè)備選核酸至少基本上互補(bǔ)的第二個(gè)備選的核酸分子。用于此處時(shí)，互補(bǔ)意味著核酸鏈通過(guò)Watson-Crick堿基配對(duì)原則與第二條核酸鏈的堿基配對(duì)?；旧匣パa(bǔ)用于此處時(shí)意味著堿基配對(duì)并非存在于各自鏈的所有堿基之間，而是剩余一定數(shù)目或百分比的不配對(duì)堿基或錯(cuò)配堿基。正確配對(duì)的堿基百分率優(yōu)選至少70％，更優(yōu)選至少80％，還更優(yōu)選至少90％，最優(yōu)選高于90％的任一百分率。應(yīng)提及的是70％比例的堿基匹配時(shí)被認(rèn)為是同源的且具此程度匹配堿基的雜交被認(rèn)為是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?。此?lèi)嚴(yán)謹(jǐn)雜交的雜交條件參閱分子生物學(xué)通用方法Current Protocols in Molecular Biology(John Wiley and Sons，Inc.，1987)。更具體而言，雜交條件如下·例如，在5xSSPE、5xDenhardt氏試劑、0.1％SDS、100g/mL剪切DNA中于68℃進(jìn)行雜交·在0.2xSSC、O.1％SDS中于42℃進(jìn)行中度嚴(yán)謹(jǐn)洗滌·在0.1xSSC、0.1％SDS于68℃進(jìn)行高嚴(yán)謹(jǐn)性洗滌。
GC含量為50％的基因組DNA的TM近似96℃。相對(duì)于1％的錯(cuò)配而言，TM下降約1℃。
此外，本文所述的任何別的雜交條件原則上也是適用的。
當(dāng)然，編碼與本發(fā)明所鑒定分子相同的多肽分子的所有核酸序列分子都可包含在給定編碼序列的任何部分內(nèi)，因?yàn)檫z傳密碼的簡(jiǎn)并性是直接可應(yīng)用于明確測(cè)定的且編碼給定多肽分子的所有可能性核酸分子，即使所述的簡(jiǎn)并核酸分子的數(shù)目可能是高的也是如此。這還可適用于給定多肽的片段，只要該片段編碼多肽適用于疫苗接種即可，如作為主動(dòng)或被動(dòng)疫苗。
按照本發(fā)明的核酸分子可作為第三個(gè)備選的核酸分子，它包含核酸分子的一段至少15個(gè)堿基與上述按照本發(fā)明的第一個(gè)和第二個(gè)備選核酸分子一致。優(yōu)選的所述堿基形成鄰近的堿基伸展段(stretch)。不過(guò)，由許多堿基分隔開(kāi)的兩個(gè)或多個(gè)部分組成的伸展段也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
按照本發(fā)明的核酸分子也可用作第四個(gè)備選的核酸分子，它在嚴(yán)謹(jǐn)雜交條件下與符合上述第一、第二和第三備選方案的任一本發(fā)明核酸分子退火。嚴(yán)謹(jǐn)雜交條件通常是本文所述的條件。
最后，按照本發(fā)明的核酸分子可用作第五個(gè)備選的核酸分子，若非遺傳密碼的簡(jiǎn)并性，可與符合上述第一、第二和第三備選方案的任一本發(fā)明核酸分子的任一核酸分子雜交。此類(lèi)核酸分子是指事實(shí)，即優(yōu)選按照本發(fā)明的核酸編碼按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段。此類(lèi)核酸分子可特別用于檢測(cè)按照本發(fā)明的核酸分子并從而診斷諸如化膿鏈球菌等相應(yīng)的微生物以及涉及此類(lèi)微生物的任何疾病或發(fā)病狀況。優(yōu)選地，雜交可在與上述第四個(gè)備選方案相關(guān)的所述嚴(yán)謹(jǐn)條件下發(fā)生或完成。
本文所用的核酸分子通常指任何核糖核酸分子或脫氧核糖核酸分子，它們可以是未修飾的RNA或DNA或修飾過(guò)的RNA或DNA。因此，例如，尤其是，本文所用的核酸分子指單鏈和雙鏈DNA、作為單鏈和雙鏈RNA混合物的DNA以及作為單鏈和雙鏈區(qū)域混合物的RNA，含有DNA或RNA的可能是單鏈或更通常是雙鏈或三鏈的雜合分子或單鏈和雙鏈區(qū)域的混合物。此外，用于此處時(shí)核酸分子涉及包含RNA或DNA或兼有RNA和DNA二者的三鏈區(qū)域。在所述區(qū)域內(nèi)的鏈可能來(lái)自同一分子或來(lái)自不同的分子。這些區(qū)域可包含所有的一個(gè)或多個(gè)分子，但更通常是只涉及某些分子的一個(gè)區(qū)域。三螺旋區(qū)域的分子之一常常是寡核苷酸。用于此處時(shí)，術(shù)語(yǔ)核酸分子包括含有一個(gè)或多個(gè)修飾堿基的上述DNA或RNA。因此，由于穩(wěn)定性或其它原因而其骨干被修飾的DNA或RNA是本文提及術(shù)語(yǔ)時(shí)所指的“核酸分子”。此外，含諸如肌苷等稀有堿基或諸如三苯甲基化堿基等修飾堿基(只是其中的兩個(gè)例子)的DNA或RNA是該術(shù)語(yǔ)用于此處時(shí)所指的核酸分子。還應(yīng)理解的是為了達(dá)到許多本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的有益的目的而對(duì)DNA和RNA進(jìn)行了多種類(lèi)型的修飾。術(shù)語(yǔ)核酸分子用于此處時(shí)包含化學(xué)、酶促或代謝修飾形式的核酸分子以及病毒和細(xì)胞的化學(xué)形式DNA和RNA特性，其中包括簡(jiǎn)單和復(fù)雜細(xì)胞。術(shù)語(yǔ)核酸分子還包含常常被稱(chēng)為寡核苷酸的短核酸分子?！肮押塑账帷焙汀昂怂帷被颉昂怂岱肿印痹诖顺３＝粨Q使用。
本發(fā)明中所提供的核酸分子還包括許多單獨(dú)的片段，長(zhǎng)于和短于化膿鏈球菌編碼區(qū)序列表中所列出的核酸分子序列都可，它們可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的克隆方法產(chǎn)生。為了達(dá)到唯一性，片段必須有足夠長(zhǎng)度以將其與其它已知的核酸序列區(qū)分開(kāi)來(lái)，通過(guò)將任何選定的化膿鏈球菌片段與諸如GenBank等計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫(kù)中的核苷酸序列進(jìn)行比較可最方便的確定。
此外，可以對(duì)本發(fā)明所包含的核酸分子和多肽進(jìn)行修飾。例如，可以進(jìn)行不會(huì)影響核酸所編碼多肽的核苷酸替代，因此編碼超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的任何核酸分子都包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
而且，可以利用諸如標(biāo)準(zhǔn)的克隆技術(shù)等標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將編碼本發(fā)明所提供超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的任一核酸分子與預(yù)期的調(diào)控序列(無(wú)論是化膿鏈球菌調(diào)控序列或異源的調(diào)控序列都可)、異源前導(dǎo)序列、異源標(biāo)記序列或異源編碼序列進(jìn)行功能型連接以產(chǎn)生融合蛋白。
本發(fā)明的核酸分子可以是通過(guò)克隆獲得或通過(guò)化學(xué)合成技術(shù)產(chǎn)生或二者聯(lián)合方法獲得的諸如mRNA或cRNA等RNA形式或包括例如cDNA和基因組DNA在內(nèi)的DNA形式。所述DNA可以是三鏈、雙鏈或單鏈的。單鏈DNA可以是編碼鏈，也已知為有義鏈，或者可以是非編碼鏈，也稱(chēng)為反義鏈。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及本文上述核酸分子的變體，它們編碼具有序列表中所列出的推斷化膿鏈球菌的氨基酸序列的超免疫血清反應(yīng)性抗原和其片段的片段、類(lèi)似物及衍生物。核酸分子變體可以是天然存在的變體，諸如天然存在的等位基因變體，或者可以是未知天然存在的變體。所述的核酸分子非天然存在變體可以通過(guò)誘變技術(shù)制備，包括應(yīng)用于核酸分子、細(xì)胞或生物體的那些誘變技術(shù)。
在變體中這方面的變體是通過(guò)核苷酸替代、缺失或添加而不同于上述核酸分子的變體。替代、缺失或添加可涉及一個(gè)或多個(gè)核苷酸。所述變體可以改變于編碼區(qū)內(nèi)或非編碼區(qū)內(nèi)或二者都有所改變。編碼區(qū)的改造可能產(chǎn)生保守或非保守性氨基酸替代、缺失或添加。優(yōu)選的是編碼具有序列表中所提化膿鏈球菌序列的變體、類(lèi)似物、衍生物或片段或者片段的變體、類(lèi)似物或衍生物的核酸分子，其中數(shù)個(gè)、一些、5-10個(gè)、1-5個(gè)、1-3個(gè)、2個(gè)、1個(gè)或無(wú)氨基酸以任一組合形式被替代、缺失或插入。其中尤其優(yōu)選沉默替代、添加和缺失，它們不改變序列表中所列化膿鏈球菌多肽的特征和活性。在這點(diǎn)上還特別優(yōu)選保守性替代。
按照本發(fā)明的肽和片段還包括修飾的表位以及編碼所述修飾表位的核酸序列，其中優(yōu)選給定表位的一個(gè)或多個(gè)氨基酸根據(jù)上述例子中的原則被修飾或置換。
同時(shí)還清楚的是，通過(guò)提高、保留或至少不顯著阻礙所述表位的T細(xì)胞活化能力的氨基酸調(diào)換來(lái)自本發(fā)明表位的表位也在按照本發(fā)明的表位范圍內(nèi)。因此本發(fā)明的表位還覆蓋了不包含化膿鏈球菌來(lái)源的原始序列但觸發(fā)相同的或優(yōu)選提高了的T細(xì)胞應(yīng)答的表位。這些表位被稱(chēng)為“不規(guī)則變化的”，它們需要具有對(duì)MHC/HLA分子相似的或優(yōu)選更大的親合力，還需要具有以相似或優(yōu)選更強(qiáng)的方式將T細(xì)胞受體(TCR)定向于原始表位的能力。
不規(guī)則變化表位可通過(guò)合理的設(shè)計(jì)獲得，即，如{Rammensee，H.等，1999}所述，考慮各個(gè)殘基對(duì)結(jié)合MHC/HLA的貢獻(xiàn)，聯(lián)合與TCR潛在相互作用的殘基的系統(tǒng)性交換并用被定向針對(duì)原始表位的T細(xì)胞檢測(cè)所產(chǎn)生序列。這樣的設(shè)計(jì)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是可能的而無(wú)需過(guò)多的實(shí)驗(yàn)。
另一可能性包括用定向針對(duì)原始表位的T細(xì)胞篩選肽庫(kù)。優(yōu)選的方式是合成肽庫(kù)的定位掃描。所述方法已詳述于{Hemmer，B.等，1999}和本文所給定文獻(xiàn)中。
除了由本發(fā)明來(lái)源氨基酸序列表示的表位或不規(guī)則變化表位之外，還可應(yīng)用模擬這些表位的物質(zhì)，如“肽模擬物”或“反-逆-肽(retro-inverso-peptides)”。
改良表位設(shè)計(jì)的另一方面是用增加其刺激T細(xì)胞能力的物質(zhì)進(jìn)行它們的配制或修飾。這些包括T輔助細(xì)胞表位、脂類(lèi)或脂質(zhì)體或WO 01/78767中所述的優(yōu)選修飾。
增加表位的T細(xì)胞刺激能力的另一方式將它們與免疫刺激物質(zhì)配制在一起，例如細(xì)胞因子或趨化因子樣白介素-2、-7、-12、-18，I類(lèi)和II類(lèi)干擾素(IFN)，尤其是γ-IFN、GM-CSF、α-TNF、flt3配體及其他。
正如本文關(guān)于本發(fā)明核酸分子檢測(cè)所另外論及的，例如，上述本發(fā)明核酸分子可用作針對(duì)RNA、cDNA和基因組DNA的雜交探針用于分離編碼本發(fā)明多肽的全長(zhǎng)cDNAs和基因組克隆，以及用于分離與本發(fā)明核酸分子具有高度序列相似性的其它基因的cDNA和基因組克隆。所述的探針通常包含至少15個(gè)堿基。優(yōu)選地，所述探針具有至少20個(gè)、至少25個(gè)或至少30個(gè)堿基，還可能具有至少50個(gè)堿基。尤其優(yōu)選的探針具有至少30個(gè)堿基，和具有50個(gè)或少于50個(gè)的堿基，諸如30、35、40、45或50個(gè)堿基。
例如，本發(fā)明核酸分子的編碼區(qū)可通過(guò)用已知的DNA序列合成寡核苷酸探針篩選有關(guān)的文庫(kù)而被分離。具有與本發(fā)明基因序列互補(bǔ)的序列的已標(biāo)記寡核苷酸然后被用于篩選cDNA、基因組DNA或mRNA文庫(kù)以確定探針與文庫(kù)中的哪一個(gè)成員雜交。
正如本文關(guān)于核酸分子試驗(yàn)所進(jìn)一步討論的，其中，本發(fā)明的核酸分子和多肽可用作試劑和材料用于研發(fā)疾病，尤其是人的疾病的治療和診斷。
寡核苷酸形式的本發(fā)明核酸分子可用于本文所述方法中，但優(yōu)選用于PCR，以確定此處鑒定的化膿鏈球菌基因是否全部或部分存在于和/或轉(zhuǎn)錄于諸如血液等受感染組織中。公認(rèn)的，所述序列還可用于診斷病原體已達(dá)到的感染階段和感染類(lèi)型。為此目的和其它目的，可使用至少包含按照本發(fā)明的核酸之一的陣列。
按照本發(fā)明的核酸分子可用于檢測(cè)核酸分子和含這些核酸分子的生物體或樣品。優(yōu)選所述檢測(cè)是用于診斷的，更優(yōu)選用于診斷涉及或與化膿鏈球菌的存在或富集有關(guān)的疾病。
可用各種技術(shù)在DNA水平檢測(cè)感染了化膿鏈球菌的真核細(xì)胞(此處也稱(chēng)“個(gè)體”)，特別是哺乳動(dòng)物，尤其是人。用于將化膿鏈球菌從其它生物體中辨別出來(lái)的優(yōu)選候選物是可以獲得的。
本發(fā)明提供了診斷化膿鏈球菌感染所引起疾病的方法，包括從分離或來(lái)自某一個(gè)體的樣品中測(cè)定具有序列表中所列出的核酸分子序列的核酸分子表達(dá)水平的增加。核酸分子的表達(dá)可以用任何本領(lǐng)域已知的核酸分子定量方法進(jìn)行檢測(cè)，例如，PCR、RT-PCR、核糖核酸酶保護(hù)、RNA印跡、其它的雜交方法以及本文所述的陣列。
分離的用于此處是指“人為的”將其從自身的天然狀態(tài)中隔離出來(lái)，即，如果它存在于自然界中，那么它已被改變或從其最初的環(huán)境中取走，或二者兼具。當(dāng)該術(shù)語(yǔ)用于此處時(shí)，例如，在其天然狀態(tài)下天然存在于活的生物體內(nèi)的天然存在核酸分子或多肽不是“分離的”，但從其天然狀態(tài)共存物質(zhì)中隔離出來(lái)的同一核酸分子或多肽就是“分離的”。作為分離的一部分或分離后，所述核酸分子可與諸如DNA等其它核酸分子結(jié)合，例如，為了誘變形成融合蛋白，以及為了繁殖或表達(dá)于宿主中。分離的核酸分子，獨(dú)自或與諸如載體等其它核酸分子結(jié)合，可引入培養(yǎng)物或完整生物體的宿主細(xì)胞內(nèi)。該術(shù)語(yǔ)用于此處時(shí)，當(dāng)引入培養(yǎng)物中或完整生物體的宿主細(xì)胞中時(shí)，所述DNA仍然是分離的，因?yàn)樗鼈儾粫?huì)是處于其天然存在形式或環(huán)境中。同樣的，核酸分子和多肽可存在于組合物中，諸如培養(yǎng)基制劑、將核酸分子或多肽引入例如細(xì)胞中的溶液、化學(xué)或酶促反應(yīng)的組合物或溶液，它們不是天然存在的組合物且其中保留了該術(shù)語(yǔ)用于此處時(shí)所具涵義的分離的核酸分子或多肽。
按照本發(fā)明的核酸可化學(xué)合成?；蛘?，所述核酸可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離自化膿鏈球菌。
依照本發(fā)明的另一方面，用此處所述的抗原鑒定方法提供了一套全面的、新的超免疫血清反應(yīng)性抗原和其片段。在優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方案中，提供了含有此處所述任一核酸分子編碼的氨基酸序列的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，提供了所含氨基酸序列選自Seq ID No 151，154-158，160-168，170，172，174-182，184-185，188-190，193-196，199-201，203-204，207-211，213，215-221，223，225-227，231-232，238，241-244和246-300所表示多肽序列的一組新的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了所含氨基酸序列選自Seq ID No 214中所示多肽序列的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段。在本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了所含氨基酸序列選自SeqID No 153，186，197-198，205，212，222，230，234，245中所示多肽序列的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段。
本發(fā)明中所提供的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段包括序列表中所列出的任何多肽以及與序列表中所提出多肽具有至少70％同一性的多肽，優(yōu)選與序列表中所提出多肽具有至少80％或85％的同一性、更優(yōu)選與序列表中所提出多肽具有至少90％的相似性(更優(yōu)選至少90％的同一性)、還更優(yōu)選與序列表中所提出多肽具有至少95％、96％、97％、98％、99％或99.5％的相似性(更優(yōu)選至少95％、96％、97％、98％、99％或99.5％的同一性)的多肽，還包括具有該多肽所述部分的所述多肽部分，該多肽的所述部分通常含至少4個(gè)氨基酸，更優(yōu)選至少8個(gè)，還更優(yōu)選至少30個(gè)，更優(yōu)選至少50個(gè)氨基酸，諸如4、8、10、20、30、35、40、45或50個(gè)氨基酸。
本發(fā)明還涉及這些超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的片段、類(lèi)似物和衍生物。術(shù)語(yǔ)“片段”、“衍生物”和“類(lèi)似物”在涉及其氨基酸序列列于序列表中的抗原時(shí)，指基本上保持與所述超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段相同的生物學(xué)功能或活性的多肽。
超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的片段、衍生物或類(lèi)似物可能是1)其中一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基被保守或不保守氨基酸殘基替代(優(yōu)選保守的氨基酸殘基)且所述的替代的氨基酸殘基可能是或可能不是由該遺傳密碼編碼的，或2)其中一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基包含一替代基團(tuán)，或3)其中成熟的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段與另一化合物融合，諸如延長(zhǎng)超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段半壽期的化合物(例如，聚乙二醇)，或4)其中附加的氨基酸殘基與成熟的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段融合，諸如前導(dǎo)序列或分泌序列或用于純化成熟的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的序列或前蛋白質(zhì)序列。所述片段、衍生物和類(lèi)似物被認(rèn)為對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明還涉及不同化膿鏈球菌分離株的抗原。所述的同源物可以此處公開(kāi)的核酸和氨基酸序列為基礎(chǔ)方便的分離。迄今為止已分清的有80種以上的M蛋白血清型，且此分型是以emm基因5’端的可變區(qū)為基礎(chǔ)進(jìn)行的(參閱，例如Vitali等2002)。因此任一抗原的存在都可針對(duì)每一種M血清型來(lái)確定。此外還可能按照針對(duì)sic基因所述的確定各種M血清型中特殊抗原的可變性(Hoe等，2001)。各種M血清型對(duì)其引起疾病種類(lèi)的影響總結(jié)于最近的綜述中(Cunningham，2000)。具體而言，兩組血清型可被區(qū)分1)引起咽炎和猩紅熱的血清型(如，M型1，3，5，6，14，18，19，24)2)引起膿皮病和鏈球菌導(dǎo)致的皮膚感染的血清型(如，M型2，49，57，59，60，61)這可作為鑒定用作疫苗或通常用作靶向特定疾病的藥物的適合性的基礎(chǔ)。
來(lái)自例如CDC(http//www.cdc.gov/ncidod/biotech/strep/emmtypes.htm)主頁(yè)的信息給出了顯示各種M血清型關(guān)系的系統(tǒng)樹(shù)圖。另外的相關(guān)文獻(xiàn)有Vitali等，Journal of Clinical Microbiology 40679-681.(2002)(分子emm分型方法)，Enright等，Infection and Immunity 692416-2427.(2001)(可供選擇的分子分型方法alternative molecular typing method(MLST))，Hoe等，The Journal of Infectious Diseases 183633-639.(2001)(在許多不同的血清型中某一抗原(sic)變化的例子example for the variation of oneantigen(sic)in many different serotypes)以及Cunningham，CLINICALMICROBIOLOGY REVIEWS 13470-511.(2000)(關(guān)于GAS發(fā)病機(jī)理的綜述review on GAS pathogenesis)。所有的emm型都完整列出并可下載自上述網(wǎng)址。
系統(tǒng)樹(shù)圖是通過(guò)以下軟件的順序使用構(gòu)建的Wisconsin PackageVersion 10.1、Genetics Computer Group(GCG)、Madison programs Pileup，Distances和Growtree?；旧?，信號(hào)序列的22個(gè)殘基加83個(gè)附加N末端殘基被用于包括來(lái)自數(shù)據(jù)庫(kù)的選定序列在內(nèi)的序列比對(duì)。選定的序列包括編號(hào)103-124的新的emm(如下表中所述)以及它們的最接近的“傳統(tǒng)的”M蛋白匹配序列。盡管此分析局限于C末端是被任意截短的，這在將不透明因子陽(yáng)性株系M序列的分支與不透明因子陰性株系M序列分隔開(kāi)的系統(tǒng)樹(shù)圖中仍是一種典型的結(jié)果。
emm型/先前的命名-GenBank登錄號(hào)-在哪一國(guó)家被分離-最接近的N末端M蛋白序列匹配程度(％同一性)enm103/st2034 U74320 PNG，Bra，Egy，Mal，Nep，NZ，US M87(66％)emm104/st2034 AF056300 PNG，Egy，Mal，Nep，NZ，US M66(72％)emm105/st4529 AF060227 Mal，Nep，NZ，US M5(45％)emm106/st4532 AF077666 Mal，Egy，Iran，Nep M27G(71％)emm107/st4264 AF163686 Mal，NZ M25(52％)emm108/st4547 AF052426 Mal，Bra，Egy，Ira，NZ M70(84％)emm109/st3018 AF077667 Mal，Egy，NZ M28(74％)
emm110/st4935 U92492 Ind，Bul，NZ，Rus，US M13(60％)emm111/st4973 AF128960 Ind，Bra，Nep，US M80(40％)emm112/stCmuk16 AF091806 Thi，Bra，Rus，US M27L/77(59％)emm113/st2267 AF078068 NZ，Thai，Chi M13(50％)emm114/st2967 U50338 US，Can，Gam，NZ，PNG M73(80％)emm115/st2980 AF028712 US，Bra，Rus M36(64％)emm116/st2370 AF156180 US，Nep，NZ M52(60％)emm117/st436 AF058801 US M13(59％)emm118/st448 AF058802 US，Bra，Egy，Nep，NZ M49(79％)emm119/st3365 AF083874 US，Br，Nep M52(59％)emm120/st1135 AF296181 Egy M56(78％)emm121/st1161 AF296182 Egy M64(64％)emm122/st1432 AF222860 Egy，Rus，Nep M18(40％)emm123/st6949 AF213451 Arg，US，NZM80(68％)st1160/emm124 AF149048 and AF018178Egy，Mal，NZM2(82％)縮寫(xiě)Arg，阿根廷；Bra，巴西；Bul，保加利亞；Can，加拿大；Chi，智利；Egy，埃及；Gam，岡比亞；Ind，印度；Ira，伊朗；Mal，馬來(lái)西亞；Nep，尼泊爾；NZ，新西蘭；PNG，巴布亞新幾內(nèi)亞；Thi，泰國(guó)；Rus，俄羅斯；US，美國(guó)。％最接近的成熟M蛋白序列與來(lái)自血清學(xué)表征Lancefield類(lèi)型的預(yù)測(cè)50個(gè)成熟N末端殘基相比。
emm類(lèi)型和序列類(lèi)型在許多情形中emm序列參照株系直接來(lái)自Rebecca Lancefield博士的M類(lèi)型保藏中心。所述的株系被命名為RCL。
以“emm”開(kāi)始的序列表明用此類(lèi)型代表的分離株已經(jīng)過(guò)除CDC鏈球菌實(shí)驗(yàn)室之外的數(shù)個(gè)對(duì)照實(shí)驗(yàn)室分析。emm94至emm124中每一“新的”emm型都是由回收自嚴(yán)重發(fā)病狀態(tài)的多個(gè)獨(dú)立分離株代表的，是用國(guó)際GAS對(duì)照實(shí)驗(yàn)室可獲得的所有分型血清貯液都不可分型的M蛋白，并且通過(guò)在正常人血液中的繁殖證實(shí)了其體外抗噬菌細(xì)胞的特性。具有以“st”(序列類(lèi)型)開(kāi)始的emm序列的株系還未被所有參照實(shí)驗(yàn)室完全確認(rèn)。
GAS遺傳學(xué)
長(zhǎng)期以來(lái)已知針對(duì)血清不透明因子陽(yáng)性(SOF+)株系的抗血清以株系特異的方式抑制OF活性。因此，從GAS不透明因子陽(yáng)性株系中分析出代表至少60種單獨(dú)sof基因的500-2700個(gè)堿基的sof(血清不透明因子)基因可變區(qū)(有趣的是，通常在OF陰性emm12分離株和emm/M類(lèi)型12對(duì)照株中找到類(lèi)似物)。已發(fā)現(xiàn)sof基因序列也在不同GAS株系中顯著可變，盡管它們?cè)趀mm類(lèi)型中通常是非常保守的。因此重要的株系包括emm1，emm100，emm101，emm102，emm103，emm104，emm105，emm106，emm107，emm108，emm109，emm11，emm110，emm111，emm112，emm113，emm114，emm115，emm116，emm117，emm118，emm119，emm12，emm120，emm121，emm122，emm123，emm124，emm13L，emm14，emm15，emm17，emm18，emm19，emm2，emm22，emm23，emm24，emm25，emm26，emm27G，emm28，emm29，emm3，emm30，emm31，emm32，emm33，emm34，emm36，emm37，emm38，emm39，emm4，emm40，emm41，emm42，emm43，emm44，emm46，emm47，emm48，emm49，emm5，emm50，emm51，emm52，emm53，emm54，emm55，emm56，emm57，emm58，emm59，emm6，emm60，emm61，emm62，emm63，emm64，emm65，emm66，emm67，emm68，mm69，emm70，emm71，emm72，emm73，emm74，emm75，emm76，emm77，emm78，emm79，emm8，emm80，emm81，emm82，emm83，emm84，emm85，emm86，emm87，emm88，emm89，emm9，emm90，emm91，emm92，emm93，emm94，emm95，emm96，emm97，emm98，emm99，st1389，st1731，st1759，st1815，st1967，st1969，st1rp31，st11014，st2037，st204，st211，st213，st2147，st1207，st245，st2460，st2461，st2463，st2904，st2911，st2917，st2926，st2940，st369，st3757，st3765，st3850，st5282，st6735，st7700，st809，st833，st854，st980584，stck249，stck401，std432，std631，std633，stIL103，stIL62，stns292，stns554，sts104，stc1400，stc1741，stc36，stc3852，stc5344，stc5345，stc57，stc6979，stc74a，stc839，stg10，stg11，stg1389，stg166b，stg1750，stg2078，stg3390，stg4222，stg4545，stg480，stg4831，stg485，stg4974，stg5063，stg6，stg62647，stg643，stg652，stg653，stg663，stg840，stg93464，stg97，stL1376，stL1929和stL2764。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中有關(guān)這方面的是序列表中列舉的超免疫血清反應(yīng)性抗原，其變體、類(lèi)似物、衍生物和片段，以及片段的變體、類(lèi)似物和衍生物。此外，含有所述超免疫血清反應(yīng)性抗原、其變體、類(lèi)似物、衍生物和片段以及片段的變體、類(lèi)似物和衍生物的融合多肽也包括在本發(fā)明中。所述的融合多肽和蛋白質(zhì)以及編碼它們的核酸分子可用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)方便的制備，包括用于產(chǎn)生和表達(dá)編碼融合蛋白的重組多核苷酸的標(biāo)準(zhǔn)重組技術(shù)。
優(yōu)選的變體是那些通過(guò)保守氨基酸替換從參照株系改變而來(lái)的變體。所述替代是用相似特性的另一氨基酸替代多肽中給定的氨基酸。通常被看做保守替代的是脂肪族氨基酸丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸相互間的置換，羥基殘基絲氨酸和蘇氨酸之間的交換，酸性殘基天冬氨酸和谷氨酸之間的調(diào)換，氨基殘基天冬酰胺和谷氨酰胺之間的替代，堿性殘基賴(lài)氨酸和精氨酸之間的交換和芳香族殘基苯丙氨酸和酪氨酸之間的置換。
在這方面更特別優(yōu)選的是具有序列表中列舉的任一多肽的氨基酸序列的變體、類(lèi)似物、衍生物和片段以及片段的變體、類(lèi)似物和衍生物，其中數(shù)個(gè)、一些、5-10個(gè)、1-5個(gè)、1-3個(gè)、2個(gè)、1個(gè)或無(wú)氨基酸殘基以任何組合方式被替代、缺失或插入。其中特別優(yōu)選的不改變本發(fā)明多肽特征和活性的沉默替代、插入和缺失。在這點(diǎn)上還特別優(yōu)選的是保守性替代。最優(yōu)選的是具有序列表中所列舉氨基酸序列而且無(wú)替代的多肽。特別適合的氨基酸替代是按照本申請(qǐng)書(shū)的序列表中所公開(kāi)序列的同源物中所包含的那些替代。因此本文所公開(kāi)的抗原或表位的適當(dāng)序列衍生物包括存在于一個(gè)或多個(gè)化膿鏈球菌株系或血清型中的一種或多種變異(優(yōu)選以所述同源變異為基礎(chǔ)的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)氨基酸交換)。所述抗原包含序列可能是天然存在序列或新產(chǎn)生的人造序列。這些優(yōu)選的抗原變體是以所述的天然存在序列變異為基礎(chǔ)的，例如，形成針對(duì)按照本發(fā)明的多肽抗原區(qū)的“掌控序列”。所述同源變異或交換的適當(dāng)例子參閱實(shí)施例部分的表5。例如，某一給定的化膿鏈球菌序列可通過(guò)涉及所述的一種或多種變異被改進(jìn)從而產(chǎn)生此給定(天然存在)抗原或表位序列的人造(即，非天然存在)的變體。
本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段優(yōu)選以分離的形式提供，且優(yōu)選純化至均一。
也屬于本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案的是含有具有序列表中所列舉氨基酸序列的多肽片段以及序列表中所列舉多肽的變體和衍生物片段的多肽。
在這方面所述片段是具有與部分而非所有上述超免疫血清反應(yīng)性抗原和它的片段以及變體或衍生物、類(lèi)似物及其片段完全相同的氨基酸序列的多肽。所述片段可能是“獨(dú)立的”，即，并非其它氨基酸或多肽的一部分或與它們相融合，或者它們可包含于較大的多肽中形成其中的一部分或區(qū)域。在本發(fā)明的這方面還優(yōu)選的是通過(guò)本發(fā)明多肽的結(jié)構(gòu)或功能特性表征的片段，即，含有本發(fā)明多肽的α-螺旋和α-螺旋形成區(qū)、β-折疊和β-折疊形成區(qū)、轉(zhuǎn)角和轉(zhuǎn)角形成區(qū)、卷曲和卷曲形成區(qū)、親水區(qū)、疏水區(qū)、α兩性分子區(qū)、β兩性分子區(qū)、可變區(qū)、表面形成區(qū)、底物結(jié)合區(qū)和高抗原性指示區(qū)的片段以及所述片段的組合。優(yōu)選的區(qū)域是介導(dǎo)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段活性的那些區(qū)域。在這點(diǎn)上最優(yōu)選的是具有本發(fā)明超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的化學(xué)、生物學(xué)或其它活性的片段，包括那些具有相似的活性或改良的活性或不合需要的活性有所降低的片段。尤其優(yōu)選的是含酶受體或結(jié)構(gòu)域的片段，所述酶具有化膿鏈球菌生存或在人體內(nèi)引發(fā)疾病所必需的功能。更優(yōu)選的多肽片段是包括或含有動(dòng)物(尤其是人)中的抗原性或免疫原性決定簇的那些多肽片段。
抗原性片段被定義為經(jīng)鑒定本身可作為抗原或當(dāng)作為半抗原時(shí)可制備抗原的抗原片段。因此，顯示出一個(gè)或(對(duì)于較長(zhǎng)片段而言)只有一些氨基酸交換的抗原或抗原片段也能用本發(fā)明激活，條件是具有氨基酸交換的所述片段的抗原能力并未因該交換而嚴(yán)重受損即可，即，適于在以此抗原進(jìn)行免疫接種的個(gè)體中引起恰當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)并用來(lái)自個(gè)體血清的個(gè)體抗體制劑進(jìn)行鑒定。
所述超免疫血清反應(yīng)性抗原片段的優(yōu)選例子選自含有表1欄“預(yù)測(cè)免疫原性氨基酸”和“已鑒定的免疫原性區(qū)域的位置”的氨基酸序列、表2血清反應(yīng)性表位的肽，尤其是含以下區(qū)段氨基酸序列的肽Seq ID No 151的第4-44位、57-65位、67-98位、101-107位、109-125位、131-144位、146-159位、168-173位、181-186位、191-200位、206-213位、229-245位、261-269位、288-301位、304-317位、323-328位、350-361位、374-384位、388-407位、416-425和1-114位；Seq ID No 152的第5-17位、49-64位、77-82位、87-98位、118-125位、127-140位、142-150位、153-159位、191-207位、212-218位、226-270位、274-287位、297-306位、325-331位、340-347位、352-369位、377-382位、390-395和29-226位；Seq ID No 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170的第14-42位、70-75位、90-100位、158-181和1-164位；Seq ID No 171的第4-21位、30-36位、54-82位、89-97位、105-118位、138-147和126-207位；Seq ID No 172的第4-21位、31-66位、96-104位、106-113位、131-142和180-204位；Seq ID No 173的第5-23位、31-36位、38-55位、65-74位、79-88位、101-129位、131-154位、156-165位、183-194位、225-237位、245-261位、264-271位、279-284位、287-297位、313-319位、327-336位、343-363位、380-386和11-197位、204-219位、258-372位；Seq ID No 174的第4-20位、34-41位、71-86位、100-110位、113-124位、133-143位、150-158位、160-166位、175-182位、191-197位、213-223位、233-239位、259-278位、298-322和195-289位；Seq ID No 175的第4-10位、21-35位、44-52位、54-62位、67-73位、87-103位、106-135位、161-174位、177-192位、200-209位、216-223位、249-298位、304-312位、315-329和12-130位；Seq ID No 176的第10-27位、33-38位、48-55位、70-76位、96-107位、119-133位、141-147位、151-165位、183-190位、197-210位、228-236位、245-250位、266-272位、289-295位、297-306位、308-315位、323-352位、357-371位、381-390位、394-401位、404-415位、417-425位、427-462位、466-483位、485-496位、502-507位、520-529位、531-541位、553-570位、577-588位、591-596位、600-610位、619-632位、642-665位、671-692位、694-707和434-444位；Seq ID No 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182的第4-15位、17-32位、40-47位、67-78位、90-98位、101-107位、111-136位、161-171位、184-198位、208-214位、234-245位、247-254位、272-279位、288-298位、303-310位、315-320位、327-333位、338-349位、364-374和378-396位；Seq ID No 183的第5-27位、33-49位、51-57位、74-81位、95-107位、130-137位、148-157位、173-184和75-235位；Seq ID No 184的第6-23位、47-53位、57-63位、75-82位、97-105位、113-122位、124-134位、142-153位、159-164位、169-179位、181-187位、192-208位、215-243位、247-257位、285-290位、303-310和30-51位；Seq IDNo 185的第17-29位、44-52位、59-73位、77-83位、86-92位、97-110位、118-153位、156-166位、173-179位、192-209位、225-231位、234-240位、245-251位、260-268位、274-279位、297-306位、328-340位、353-360位、369-382位、384-397位、414-423位、431-436位、452-465位、492-498位、500-508位、516-552位、554-560位、568-574位、580-586位、609-617位、620-626位、641-647和208-219位；SeqID No 186的第4-26位、32-45位、58-72位、111-119位、137-143位、146-159位、187-193位、221-231位、235-242位、250-273位、290-304位、311-321位、326-339位、341-347位、354-368位、397-403位、412-419位、426-432位、487-506位、580-592位、619-628位、663-685位、707-716位、743-751位、770-776位、787-792位、850-859位、866-873位、882-888位、922-931位、957-963位、975-981位、983-989位、1000-1008位、1023-1029位、1058-1064位、1089-1099位、1107-1114位、1139-1145位、1147-1156位、1217-1226位、1276-1281位、1329-1335位、1355-1366位、1382-1394位、1410-1416位、1418-1424位、1443-1451位、1461-1469位、1483-1489位、1491-1501位、1515-1522位、1538-1544位、1549-1561位、1587-1593位、1603-1613位、1625-1630位、1636-1641位、1684-1690位、1706-1723位、1765-1771位、1787-1804位、1850-1857位、1863-1894位、1897-1910位、1926-1935位、1937-1943位、1960-1983位、1991-2005位、2008-2014位、2018-2039和396-533位、1342-1502位、1672-1920位；Seq ID No 187的第4-25位、45-50位、53-65位、79-85位、87-92位、99-109位、126-137位、141-148位、156-183位、190-203位、212-217位、221-228位、235-242位、247-277位、287-293位、300-319位、321-330位、341-361位、378-389位、394-406位、437-449位、455-461位、472-478位、482-491位、507-522位、544-554位、576-582位、587-593位、611-621位、626-632位、649-661位、679-685位、696-704位、706-716位、726-736位、740-751位、759-766位、786-792位、797-802位、810-822位、824-832位、843-852位、863-869位、874-879位、882-905和1-113位、210-232位、250-423位、536-564位；Seq ID No 188的第4-16位、33-39位、43-49位、54-85位、107-123位、131-147位、157-169位、177-187位、198-209位、220-230位、238-248位、277-286位、293-301位、303-315位、319-379位、383-393位、402-414位、426-432位、439-449位、470-478位、483-497位、502-535位、552-566位、571-582位、596-601位、608-620位、631-643位、651-656位、663-678位、680-699位、705-717位、724-732位、738-748位、756-763位、766-772位、776-791位、796-810位、819-827位、829-841位、847-861位、866-871位、876-882位、887-894位、909-934位、941-947位、957-969位、986-994位、998-1028位、1033-1070位、1073-1080位、1090-1096位、1098-1132位、1134-1159位、1164-1172位、1174-1201和617-635位；Seq ID No 189的第7-25位、30-40位、42-64位、70-77位、85-118位、120-166位、169-199位、202-213位、222-244和190-203位；Seq ID No 190的第4-11位、15-53位、55-93位、95-113位、120-159位、164-200位、210-243位、250-258位、261-283位、298-319位、327-340位、356-366位、369-376位、380-386位、394-406位、409-421位、425-435位、442-454位、461-472位、480-490位、494-505位、507-514位、521-527位、533-544位、566-574和385-398位；Seq ID No 191的第5-36位、66-72位、120-127位、146-152位、159-168位、172-184位、205-210位、221-232位、234-243位、251-275位、295-305位、325-332位、367-373位、470-479位、482-487位、520-548位、592-600位、605-615位、627-642位、655-662位、664-698位、718-725位、734-763位、776-784位、798-809位、811-842位、845-852位、867-872位、879-888位、900-928位、933-940位、972-977位、982-1003和12-190位、276-283位、666-806位；Seq ID No 192的第4-38位、63-68位、100-114位、160-173位、183-192位、195-210位、212-219位、221-238位、240-256位、258-266位、274-290位、301-311位、313-319位、332-341位、357-363位、395-401位、405-410位、420-426位、435-450位、453-461位、468-475位、491-498位、510-518位、529-537位、545-552位、585-592位、602-611位、634-639位、650-664和30-80位、89-105位、111-151位；Seq ID No 193的第7-29位、31-39位、47-54位、63-74位、81-94位、97-117位、122-127位、146-157位、168-192位、195-204位、216-240位、251-259和195-203位；Seq ID No 194的第5-16位、28-34位、46-65位、79-94位、98-105位、107-113位、120-134位、147-158位、163-172位、180-186位、226-233位、237-251位、253-259位、275-285位、287-294位、302-308位、315-321位、334-344位、360-371位、399-412位、420-426和32-50位；Seq ID No 195的第8-20位、30-36位、71-79位、90-96位、106-117位、125-138位、141-147位、166-174和75-90位；Seq ID No 196的第4-13位、15-33位、43-52位、63-85位、98-114位、131-139位、146-174位、186-192位、198-206位、227-233和69-88位；Seq ID No 197的第4-22位、29-35位、59-68位、153-170位、213-219位、224-238位、240-246位、263-270位、285-292位、301-321位、327-346位、356-371位、389-405位、411-418位、421-427位、430-437位、450-467位、472-477位、482-487位、513-518位、531-538位、569-576位、606-614位、637-657位、662-667位、673-690位、743-753位、760-767位、770-777位、786-802和96-230位、361-491位、572-585位；Seq ID No 198的第4-12位、21-36位、48-55位、74-82位、121-127位、195-203位、207-228位、247-262位、269-278位、280-289和102-210位；Seq ID No 199的第13-20位、23-31位、38-44位、78-107位、110-118位、122-144位、151-164位、176-182位、190-198位、209-216位、219-243位、251-256位、289-304位、306-313和240-248位；Seq ID No 200的第5-26位、34-48位、57-77位、84-102位、116-132位、139-145位、150-162位、165-173位、176-187位、192-205位、216-221位、234-248位、250-260和182-198位；Seq ID No 201的第10-19位、26-44位、53-62位、69-87位、90-96位、121-127位、141-146位、148-158位、175-193位、204-259位、307-313位、334-348位、360-365位、370-401位、411-439位、441-450位、455-462位、467-472位、488-504和41-56位；Seq ID No202的第5-21位、36-42位、96-116位、123-130位、138-144位、146-157位、184-201位、213-228位、252-259位、277-297位、308-313位、318-323位、327-333和202-217位；Seq ID No 203的第6-26位、33-51位、72-90位、97-131位、147-154位、164-171位、187-216位、231-236位、260-269位、275-283和1-127位；Seq ID No 204的第4-22位、24-38位、44-58位、72-88位、99-108位、110-117位、123-129位、131-137位、142-147位、167-178位、181-190位、206-214位、217-223位、271-282位、290-305位、320-327位、329-336位、343-352位、354-364位、396-402位、425-434位、451-456位、471-477位、485-491位、515-541位、544-583位、595-609位、611-626位、644-656位、660-681位、683-691位、695-718和297-458位；Seq ID No 205的第5-43位、92-102位、107-116位、120-130位、137-144位、155-163位、169-174位、193-213和24-135位；Seq ID No 206的第4-25位、61-69位、73-85位、88-95位、97-109位、111-130位、135-147位、150-157位、159-179位、182-201位、206-212位、224-248位、253-260位、287-295位、314-331位、338-344位、365-376位、396-405位、413-422位、424-430位、432-449位、478-485位、487-494位、503-517位、522-536位、544-560位、564-578位、585-590位、597-613位、615-623位、629-636位、640-649位、662-671位、713-721和176-330位；Seq ID No 207的第31-37位、41-52位、58-79位、82-105位、133-179位、184-193位、199-205位、209-226位、256-277位、281-295位、297-314位、322-328位、331-337位、359-367位、379-395位、403-409位、417-432位、442-447位、451-460位、466-472和46-62位、296-341位；SeqID No 208的第23-29位、56-63位、67-74位、96-108位、122-132位、139-146位、152-159位、167-178位、189-196位、214-231位、247-265位、274-293位、301-309位、326-332位、356-363位、378-395位、406-412位、436-442位、445-451位、465-479位、487-501位、528-555位、567-581位、583-599位、610-617位、622-629位、638-662位、681-686位、694-700位、711-716和667-684位；Seq ID No 209的第20-51位、53-59位、109-115位、140-154位、185-191位、201-209位、212-218位、234-243位、253-263位、277-290位、303-313位、327-337位、342-349位、374-382位、394-410位、436-442位、464-477位、486-499位、521-530位、536-550位、560-566位、569-583位、652-672位、680-686位、698-704位、718-746位、758-770位、774-788位、802-827位、835-842位、861-869和258-416位；Seq ID No 210的第7-25位、39-45位、59-70位、92-108位、116-127位、161-168位、202-211位、217-227位、229-239位、254-262位、271-278位、291-300和278-295位；Seq ID No 211的第4-20位、27-33位、45-51位、53-62位、66-74位、81-88位、98-111位、124-130位、136-144位、156-179位、183-191和183-195位；Seq ID No 212的第12-24位、27-33位、43-49位、55-71位、77-85位、122-131位、168-177位、179-203位、209-214位、226-241和63-238位；Seq ID No 213的第4-19位、37-50位、120-126位、131-137位、139-162位、177-195位、200-209位、211-218位、233-256位、260-268位、271-283位、288-308和1-141位；Seq ID No 214的第11-17位、40-47位、57-63位、96-124位、141-162位、170-207位、223-235位、241-265位、271-277位、281-300位、312-318位、327-333位、373-379和231-368位；Seq ID No215的第9-33位、41-48位、57-79位、97-103位、113-138位、146-157位、165-186位、195-201位、209-215位、223-229位、237-247位、277-286位、290-297位、328-342和247-260位；Seq ID No 216的第7-15位、39-45位、58-64位、79-84位、97-127位、130-141位、163-176位、195-203位、216-225位、235-247位、254-264位、271-279和64-72位；Seq ID No 217的第4-12位、26-42位、46-65位、73-80位、82-94位、116-125位、135-146位、167-173位、183-190位、232-271位、274-282位、300-306位、320-343位、351-362位、373-383位、385-391位、402-409位、414-426位、434-455位、460-466位、473-481位、485-503位、519-525位、533-542位、554-565位、599-624位、645-651位、675-693位、717-725位、751-758位、767-785位、792-797位、801-809位、819-825位、831-836位、859-869位、890-897和222-362位、756-896位；Seq ID No 218的第11-17位、22-28位、52-69位、73-83位、86-97位、123-148位、150-164位、166-177位、179-186位、188-199位、219-225位、229-243位、250-255和153-170位；SeqID No 219的第4-61位、71-80位、83-90位、92-128位、133-153位、167-182位、184-192位、198-212和56-73位；Seq ID No 220的第4-19位、26-37位、45-52位、58-66位、71-77位、84-92位、94-101位、107-118位、120-133位、156-168位、170-179位、208-216位、228-238位、253-273位、280-296位、303-317位、326-334和298-312位；SeqID No 221的第7-13位、27-35位、38-56位、85-108位、113-121位、123-160位、163-169位、172-183位、188-200位、206-211位、219-238位、247-254和141-157位；Seq ID No 222的第23-39位、45-73位、86-103位、107-115位、125-132位、137-146位、148-158位、160-168位、172-179位、185-192位、200-207位、210-224位、233-239位、246-255位、285-334位、338-352位、355-379位、383-389位、408-417位、423-429位、446-456位、460-473位、478-503位、522-540位、553-562位、568-577位、596-602位、620-636位、640-649位、655-663和433-440位、572-593位；Seq ID No 223的第4-42位、46-58位、64-76位、118-124位、130-137位、148-156位、164-169位、175-182位、187-194位、203-218位、220-227位、241-246位、254-259位、264-270位、275-289位、296-305位、309-314位、322-334位、342-354位、398-405位、419-426位、432-443位、462-475位、522-530位、552-567位、593-607位、618-634位、636-647位、653-658位、662-670位、681-695位、698-707位、709-720位、732-742位、767-792位、794-822位、828-842位、851-866位、881-890位、895-903位、928-934位、940-963位、978-986位、1003-1025位、1027-1043位、1058-1075位、1080-1087位、1095-1109位、1116-1122位、1133-1138位、1168-1174位、1179-1186位、1207-1214位、1248-1267和17-319位、417-563位；Seq ID No 224的第6-19位、23-33位、129-138位、140-150位、153-184位、190-198位、206-219位、235-245位、267-275位、284-289位、303-310位、322-328位、354-404位、407-413位、423-446位、453-462位、467-481位、491-500和46-187位；Seq ID No 225的第4-34位、39-57位、78-86位、106-116位、141-151位、156-162位、165-172位、213-237位、252-260位、262-268位、272-279位、296-307位、332-338位、397-403位、406-416位、431-446位、448-453位、464-470位、503-515位、519-525位、534-540位、551-563位、578-593位、646-668位、693-699位、703-719位、738-744位、748-759位、771-777位、807-813位、840-847位、870-876位、897-903位、910-925位、967-976位、979-992和21-244位、381-499位、818-959位；Seq ID No226的第19-29位、65-75位、90-109位、111-137位、155-165位、169-175和118-136位；Seq ID No 227的第15-20位、30-36位、55-63位、73-79位、90-117位、120-127位、136-149位、166-188位、195-203位、211-223位、242-255位、264-269位、281-287位、325-330位、334-341位、348-366位、395-408位、423-429位、436-444位、452-465和147-155位；Seq ID No 228的第11-18位、21-53位、77-83位、91-98位、109-119位、142-163位、173-181位、193-208位、216-227位、238-255位、261-268位、274-286位、290-297位、308-315位、326-332位、352-359位、377-395位、399-406位、418-426位、428-438位、442-448位、458-465位、473-482位、488-499位、514-524位、543-553位、564-600位、623-632位、647-654位、660-669位、672-678位、710-723位、739-749位、787-793位、820-828位、838-860位、889-895位、901-907位、924-939位、956-962位、969-976位、991-999位、1012-1018位、1024-1029位、1035-1072位、1078-1091位、1142-1161和74-438位；Seq ID No 229的第4-31位、41-52位、58-63位、65-73位、83-88位、102-117位、123-130位、150-172位、177-195位、207-217位、222-235位、247-253位、295-305位、315-328位、335-342位、359-365位、389-394位、404-413和156-420位；Seq ID No 230的第4-42位、56-69位、98-108位、120-125位、210-216位、225-231位、276-285位、304-310位、313-318位、322-343和79-348位；Seq ID No 231的第12-21位、24-30位、42-50位、61-67位、69-85位、90-97位、110-143位、155-168和53-70位；Seq ID No 232的第4-26位、41-54位、71-78位、88-96位、116-127位、140-149位、151-158位、161-175位、190-196位、201-208位、220-226位、240-247位、266-281位、298-305位、308-318位、321-329位、344-353位、370-378位、384-405位、418-426位、429-442位、457-463位、494-505位、514-522和183-341位；SeqID No 233的第4-27位、69-77位、79-101位、117-123位、126-142位、155-161位、171-186位、200-206位、213-231位、233-244位、258-263位、269-275位、315-331位、337-346位、349-372位、376-381位、401-410位、424-445位、447-455位、463-470位、478-484位、520-536位、546-555位、558-569位、580-597位、603-618位、628-638位、648-660位、668-683位、717-723位、765-771位、781-788位、792-806位、812-822和92-231位、618-757位；Seq ID No 234的第11-47位、63-75位、108-117位、119-128位、133-143位、171-185位、190-196位、226-232位、257-264位、278-283位、297-309位、332-338位、341-346位、351-358位、362-372和41-170位；Seq ID No 235的第6-26位、50-56位、83-89位、108-114位、123-131位、172-181位、194-200位、221-238位、241-259位、263-271位、284-292位、304-319位、321-335位、353-358位、384-391位、408-417位、424-430位、442-448位、459-466位、487-500位、514-528位、541-556位、572-578位、595-601位、605-613位、620-631位、634-648位、660-679位、686-693位、702-708位、716-725位、730-735位、749-755位、770-777位、805-811位、831-837位、843-851位、854-860位、863-869位、895-901位、904-914位、922-929位、933-938位、947-952位、956-963位、1000-1005位、1008-1014位、1021-1030位、1131-1137位、1154-1164位、1166-1174和20-487位、757-1153位；Seq ID No 236的第10-34位、67-78位、131-146位、160-175位、189-194位、201-214位、239-250位、265-271位、296-305和26-74位、91-100位、105-303位；Seq IDNo 237的第9-15位、19-32位、109-122位、143-150位、171-180位、186-191位、209-217位、223-229位、260-273位、302-315位、340-346位、353-359位、377-383位、389-406位、420-426位、460-480和10-223位、231-251位、264-297位、312-336位；Seq ID No 238的第5-28位、76-81位、180-195位、203-209位、211-219位、227-234位、242-252位、271-282位、317-325位、350-356位、358-364位、394-400位、405-413位、417-424位、430-436位、443-449位、462-482位、488-498位、503-509位、525-537和22-344位；Seq ID No 239的第5-28位、42-54位、77-83位、86-93位、98-104位、120-127位、145-159位、166-176位、181-187位、189-197位、213-218位、230-237位、263-271位、285-291位、299-305位、326-346位、368-375位、390-395和1-151位；Seq ID No 240的第6-34位、48-55位、58-64位、84-101位、121-127位、143-149位、153-159位、163-170位、173-181位、216-225位、227-240位、248-254位、275-290位、349-364位、375-410位、412-418位、432-438位、445-451位、465-475位、488-496位、505-515位、558-564位、571-579位、585-595位、604-613位、626-643位、652-659位、677-686位、688-696位、702-709位、731-747位、777-795位、820-828位、836-842位、845-856位、863-868位、874-882位、900-909位、926-943位、961-976位、980-986位、992-998位、1022-1034位、1044-1074位、1085-1096位、1101-1112位、1117-1123位、1130-1147位、1181-1187位、1204-1211位、1213-1223位、1226-1239位、1242-1249位、1265-1271位、1273-1293位、1300-1308位、1361-1367位、1378-1384位、1395-1406位、1420-1428位、1439-1446位、1454-1460位、1477-1487位、1509-1520位、1526-1536位、1557-1574位、1585-1596位、1605-1617位、1621-1627位、1631-1637位、1648-1654位、1675-1689位、1692-1698位、1700-1706位、1712-1719位、1743-1756和91-263位；Seq ID 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No245的第9-30位、38-53位、63-70位、74-97位、103-150位、158-175位、183-217位、225-253位、260-268位、272-286位、290-341位、352-428位、434-450位、453-460位、469-478位、513-525位、527-534位、554-563位、586-600位、602-610位、624-640位、656-684位、707-729位、735-749位、757-763位、766-772位、779-788位、799-805位、807-815位、819-826位、831-855和568-580位；Seq ID No 246的第11-21位、29-38和5-17位；Seq ID No 247的第2-9位；Seq ID No248的第4-10位、16-28和7-18位、26-34位；Seq ID No 249的第10-16和1-15位；Seq ID No 250的第4-11位；Seq ID No 251的第4-40位、42-51和37-53位；Seq ID No 252的第4-21和22-29位；Seq ID No 253的第2-11位；9-17位、Seq ID No 254的第32-44和1-22位；Seq ID No 255的第19-25位、27-32和15-34位；Seq ID No 256的第4-12位、15-22和11-33位；Seq ID No 257的第10-17位、24-30位、39-46位、51-70和51-61位；Seq ID No 258的第6-19位；Seq ID No 259的第6-11位、21-27位、31-54和11-29位；Seq ID No 260的第4-10位、13-45和11-35位；Seq ID No 261的第4-14位、23-32和11-35位；Seq ID No 262的第14-39位、45-51和15-29位；Seq ID No 263的第4-11位、14-28和4-17位；Seq ID No 264的第4-16和2-16位；Seq ID No 265的第4-10位、12-19位、39-50和6-22位；Seq ID No 266的第2-13位；Seq ID No 267的第4-11位、22-65和3-19位；Seq ID No 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223的第84-108位；Seq ID No 223的第122-151位；Seq ID No 224的第123-142位；Seq ID No 225的第903-921位；Seq ID No 226的第119-136位；Seq ID No 227的第142-161位；Seq ID No 228的第258-277位；Seq ID No 228的第272-300位；SeqID No 228的第295-322位；Seq ID No 229的第311-343位；Seq ID No 229的第278-304位；Seq ID No 230的第131-150位；Seq ID No 230的第195-218位；Seq ID No 231的第53-70位；Seq ID No 232的第184-208位；Seq ID No 232的第222-246位；Seq ID No 232的第241-265位；Seq ID No232的第260-284位；Seq ID No 232的第279-303位；Seq ID No 232的第317-341位；Seq ID No 233的第678-696位；Seq ID No 235的第88-114位；Seq ID No 235的第464-481位；Seq ID No 236的第153-172位；SeqID No 236的第137-155位、166-184位；Seq ID No 236的第215-228位；Seq ID No 237的第37-51位；Seq ID No 237的第53-75位；Seq ID No 237的第232-251位；Seq ID No 237的第318-336位；Seq ID No 238的第305-315位；Seq ID No 238的第131-156位；Seq ID No 241的第258-275位；Seq ID No 243的第107-137位；Seq ID No 243的第138-162位；SeqID No 243的第157-181位；Seq ID No 243的第195-227位；Seq ID No 244的第62-78位；Seq ID No 245的第567-584位，以及含所述序列的至少6個(gè)、優(yōu)選8個(gè)以上、尤其優(yōu)選10個(gè)以上氨基酸的片段。所有這些片段個(gè)別的且各自獨(dú)立的形成本發(fā)明的優(yōu)選方面。
用一組具有至少10個(gè)氨基酸長(zhǎng)且有1個(gè)氨基酸重疊的肽通過(guò)分析蛋白質(zhì)抗原的完整序列可鑒定某一具體抗原的所有線(xiàn)性超免疫血清反應(yīng)性片段。隨后，用已表達(dá)的全長(zhǎng)蛋白質(zhì)或其結(jié)構(gòu)域多肽通過(guò)分析與超免疫血清在一起的蛋白質(zhì)抗原可鑒定非線(xiàn)性表位。假如某一蛋白質(zhì)的單獨(dú)結(jié)構(gòu)域足以形成不依賴(lài)于其天然蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)，分析與超免疫血清在一起的相應(yīng)重組或合成產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)域多肽可鑒定多結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)個(gè)別結(jié)構(gòu)域內(nèi)的構(gòu)象表位。對(duì)于那些其中的結(jié)構(gòu)域具有線(xiàn)性表位以及構(gòu)象表位的抗原而言，利用對(duì)應(yīng)于線(xiàn)性表位的肽進(jìn)行的競(jìng)爭(zhēng)性實(shí)驗(yàn)可用于確認(rèn)構(gòu)象表位的存在。
其中，應(yīng)理解本發(fā)明還尤其涉及編碼上述片段的核酸分子、與編碼所述片段的核酸分子雜交的核酸分子、尤其是那些在嚴(yán)謹(jǐn)條件下雜交的核酸分子以及用于擴(kuò)增編碼所述片段的核酸分子的核酸分子，諸如PCR引物。在這些方面，如上所述，優(yōu)選的核酸分子是與優(yōu)選片段相應(yīng)的那些核酸分子。
本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明的一種或多種核酸分子的載體、含本發(fā)明載體的遺傳改造過(guò)的宿主細(xì)胞和用重組技術(shù)生產(chǎn)超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段。
多種表達(dá)載體可用于表達(dá)按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段。通常，在宿主中適于維持、繁殖或表達(dá)核酸從而表達(dá)多肽的任何載體都可用于這方面的表達(dá)。依照本方面的這一方面，載體可以是，例如，質(zhì)粒載體、單鏈或雙鏈?zhǔn)删w載體、單鏈或雙鏈RNA或DNA病毒載體。本文所公開(kāi)的起始質(zhì)?？少?gòu)買(mǎi)獲得、公開(kāi)獲得或可通過(guò)眾所周知的已發(fā)表方法的常規(guī)應(yīng)用構(gòu)建自有用的質(zhì)粒。在某些方面，載體中優(yōu)選的是用于表達(dá)本發(fā)明的核酸分子和超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的那些載體。宿主細(xì)胞中的核酸構(gòu)建體可以常規(guī)方式用于生產(chǎn)由所述重組序列編碼的基因產(chǎn)物?；蛘?，本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段可通過(guò)傳統(tǒng)的肽合成儀合成產(chǎn)生。成熟蛋白質(zhì)可在適當(dāng)啟動(dòng)子的調(diào)控下表達(dá)于哺乳動(dòng)物細(xì)胞、酵母、細(xì)菌或其它細(xì)胞中。無(wú)細(xì)胞翻譯體系還可通過(guò)來(lái)自本發(fā)明DNA構(gòu)建體的RNA應(yīng)用于生產(chǎn)所述蛋白質(zhì)。
宿主細(xì)胞可遺傳改造以引入核酸分子并表達(dá)本發(fā)明的核酸分子。適當(dāng)宿主的代表性例子包括細(xì)菌細(xì)胞，諸如鏈球菌、葡萄球菌、大腸桿菌、鏈霉菌和枯草芽孢桿菌細(xì)胞；真菌細(xì)胞，諸如酵母細(xì)胞和曲霉菌細(xì)胞；昆蟲(chóng)細(xì)胞，諸如果蠅S2和Spodoptera Sf9細(xì)胞；動(dòng)物細(xì)胞，諸如CHO、COS、Hela、C127、3T3、BHK、293和Bowes黑素瘤細(xì)胞；和植物細(xì)胞。
本發(fā)明還提供了生產(chǎn)化膿鏈球菌超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的方法，包括從宿主細(xì)胞表達(dá)由本發(fā)明所提供核酸分子編碼的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段。本發(fā)明另外提供了生產(chǎn)能表達(dá)化膿鏈球菌超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的細(xì)胞，包括用按照本發(fā)明的載體轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)染合適的宿主細(xì)胞從而使被轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)染的細(xì)胞表達(dá)由該載體中所含核酸編碼的多肽。
多肽可以修飾過(guò)的形式表達(dá)，諸如融合蛋白，而且不僅可包含分泌信號(hào)，還可包含附加的異源功能區(qū)。這樣，例如，某一區(qū)段的附加氨基酸，尤其是帶電荷氨基酸，可加入多肽的N-或C-末端以便在純化期間或隨后的操作和儲(chǔ)存期間提高其在宿主細(xì)胞中的穩(wěn)定性和持久性。此外，某些區(qū)段可加入多肽中以方便純化。所述的區(qū)域可在該多肽最終制備步驟前去除。其中，在多肽中添加某部分肽產(chǎn)生分泌物或排泄物以提高穩(wěn)定性或方便純化是本領(lǐng)域中熟知和常規(guī)的技術(shù)。優(yōu)選的融合蛋白包含來(lái)自免疫球蛋白且對(duì)穩(wěn)定或純化多肽有效的異源區(qū)段。例如，EP-A-O 464 533(加拿大副本2045869)公開(kāi)了含免疫球蛋白分子恒定區(qū)多個(gè)部分以及另一蛋白質(zhì)或其部分的融合蛋白。在藥物開(kāi)發(fā)中，例如，為了高通量篩選檢測(cè)的目的將蛋白質(zhì)與抗體Fc部分融合以鑒定拮抗劑。參閱，例如，{Bennett，D.等，1995}和{Johanson，K.等，1995}。
化膿鏈球菌超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段可通過(guò)眾所周知的方法回收和純化自重組細(xì)胞培養(yǎng)物，包括硫酸銨或乙醇沉淀、酸提取、陰離子或陽(yáng)離子交換層析、磷酸纖維素層析、疏水相互作用層析、羥磷灰石層析和外源凝集素層析。
按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段可通過(guò)化學(xué)合成以及生物技術(shù)手段產(chǎn)生。后者包括用含有按照本發(fā)明的核酸的載體轉(zhuǎn)染或轉(zhuǎn)化宿主細(xì)胞并在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下培養(yǎng)已被轉(zhuǎn)染或已被轉(zhuǎn)化的宿主細(xì)胞。生產(chǎn)方法還可包括純化步驟以純化或分離待制備的多肽。在優(yōu)選實(shí)施方案中的載體是按照本發(fā)明的載體。
按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段可用于檢測(cè)樣品中的某種或幾種生物體，所述樣品含這些生物體或其來(lái)源多肽。優(yōu)選這樣的檢測(cè)是用于診斷的，更優(yōu)選用于疾病的診斷，最優(yōu)選用于診斷與革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的存在或富集相關(guān)或有聯(lián)系的疾病，尤其是包括鏈球菌、葡萄球菌和乳酸菌在內(nèi)的細(xì)菌類(lèi)型。更優(yōu)選地，微生物可選自無(wú)乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)、肺炎鏈球菌和變異鏈球菌(Streptococcus mutans)類(lèi)型，尤其是所述微生物為化膿鏈球菌。
本發(fā)明還涉及諸如定量測(cè)定等診斷檢測(cè)法和用于檢測(cè)細(xì)胞和組織中本發(fā)明超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段水平的診斷檢測(cè)中，包括正常和異常水平的測(cè)定。因而，例如，依照本發(fā)明用于檢測(cè)較正常對(duì)照組織樣品而言過(guò)表達(dá)的多肽的診斷檢測(cè)法可用于檢測(cè)感染的存在，并識(shí)別正被感染的生物體?？捎糜诖_定宿主來(lái)源樣品中多肽水平的檢測(cè)技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。這樣的檢測(cè)方法包括放射免疫檢測(cè)法、競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合檢測(cè)法、蛋白質(zhì)印跡分析和ELISA檢測(cè)法。其中，ELISA是常常優(yōu)選的。ELISA檢測(cè)最初包括制備特異于所述多肽的抗體，優(yōu)選單克隆抗體。此外，通常制備與所述單克隆抗體結(jié)合的報(bào)道抗體。該報(bào)道抗體與可檢測(cè)試劑附著，諸如放射性試劑、熒光試劑或酶促試劑，諸如辣根過(guò)氧化物酶。
按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段還可用于陣列的目的或與連同陣列使用。更具體而言，可將至少一個(gè)按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段固定于支持物上。所述支持物通常包含各種超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段，憑此通過(guò)使用一種或數(shù)種按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段和/或不同的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段可建立多樣性。所述陣列的特征性質(zhì)，也是一般而言任何陣列的特征性質(zhì)，是單獨(dú)的多肽固定于所述支持物或其表面的單獨(dú)的或預(yù)定區(qū)域或位置。因此，陣列的單獨(dú)位置或區(qū)域的任一活性可能都與某一特殊的多肽相關(guān)。固定于支持物上的不同超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的數(shù)目可以從少到10個(gè)多到數(shù)千個(gè)不同的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段之間變化。在優(yōu)選的實(shí)施方案中每cm2的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的密度少到每cm210個(gè)肽/多肽至每cm2至少400個(gè)不同的肽/多肽且更單獨(dú)的是每cm2至少1000個(gè)不同的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段。
所述陣列的制備是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如，參閱美國(guó)專(zhuān)利5,744,309。陣列優(yōu)選包含一個(gè)平坦、多孔或非多孔且具有至少第一個(gè)表面的固體支持物。如本文所公開(kāi)的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段被固定于所述的表面上。其中，優(yōu)選的支持物材料是玻璃或纖維素。用于本文所述任一診斷應(yīng)用中的陣列也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除了按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段之外，按照本發(fā)明的核酸分子也可用于上述陣列的產(chǎn)生中。本申請(qǐng)也適用于抗體構(gòu)成的陣列，其中抗體優(yōu)選此處所述的單克隆抗體。
另一方面，本發(fā)明涉及針對(duì)按照本發(fā)明的任一超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段、衍生物或其片段的抗體。本發(fā)明包括，例如，單克隆和多克隆抗體，嵌合的、單鏈的和人源化的抗體，以及Fab片段或Fab表達(dá)文庫(kù)的產(chǎn)物。也屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的是抗體可能是嵌合的，即，其不同部分來(lái)源自不同物種或至少各自的序列取自不同的物種。
針對(duì)相應(yīng)于本發(fā)明序列的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段產(chǎn)生的抗體可通過(guò)將超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段直接注射入動(dòng)物中或通過(guò)將超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段施用于動(dòng)物，優(yōu)選非人動(dòng)物而獲得。由此獲得的抗體然后與超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段自身結(jié)合。如此，即使只編碼超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的片段的序列也可用于產(chǎn)生結(jié)合完整天然超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的抗體。所述的抗體然后可用于從表達(dá)那些超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的組織中分離超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段。
為了制備單克隆抗體，本領(lǐng)域已知提供連續(xù)細(xì)胞系培養(yǎng)所產(chǎn)生抗體的任何技術(shù)都可使用。(如，最初在{Kohler，G.等，1975}中所述的。)用于單鏈抗體產(chǎn)生所述的技術(shù)(美國(guó)專(zhuān)利文件4,946,778)可適用于生產(chǎn)針對(duì)按照本發(fā)明超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的單鏈抗體。此外，轉(zhuǎn)基因小鼠，或諸如其它哺乳動(dòng)物等其它生物體可用于表達(dá)針對(duì)按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的人源化抗體。
或者，噬菌體展示技術(shù)或核糖體展示可應(yīng)用于選擇對(duì)超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段具結(jié)合活性的抗體基因，它們可來(lái)自為具有相應(yīng)靶抗原而篩選的人淋巴細(xì)胞PCR擴(kuò)增v-基因的全部組分或來(lái)自天然的文庫(kù){McCafferty，J.等，1990}；{Marks，J.等，1992}。這些抗體的親合力也可通過(guò)鏈的改組得到提高{Clackson，T.等，1991}。
如果存在兩個(gè)抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，各結(jié)構(gòu)域可直接針對(duì)不同表位-被稱(chēng)為“雙特異性的”抗體。
上述抗體可應(yīng)用于分離或鑒定表達(dá)超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的克隆或通過(guò)將抗體附著于固體支持物上進(jìn)行親和層析分離和/或純化而純化本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段。
因此，特別地，針對(duì)本發(fā)明超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的抗體可應(yīng)用于抑制和/或治療感染，尤其是細(xì)菌感染，更尤其是由化膿鏈球菌引起的感染。
超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段包括形成本領(lǐng)域特殊的一個(gè)方面的抗原性、表位性或免疫學(xué)等價(jià)衍生物。術(shù)語(yǔ)“抗原等價(jià)衍生物”用于此處時(shí)包含被確定抗體特異識(shí)別的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段或其同等物，在用按照本發(fā)明的蛋白質(zhì)或超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段接種免疫后，所述抗體干擾了病原體和哺乳動(dòng)物宿主之間的相互作用。術(shù)語(yǔ)“免疫學(xué)等價(jià)衍生物”用于此處時(shí)包含肽或其等價(jià)物，當(dāng)將它們用于適當(dāng)制劑中以在脊椎動(dòng)物中產(chǎn)生抗體時(shí)，所述抗體發(fā)揮了干擾病原體和哺乳動(dòng)物宿主之間相互作用的功能。
超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段，諸如抗原性或免疫學(xué)等價(jià)衍生物或它們的融合蛋白可用作抗原來(lái)免疫小鼠或諸如大鼠或小雞等其它動(dòng)物。融合蛋白可使超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段具有穩(wěn)定性?？乖梢酝ㄟ^(guò)例如偶聯(lián)與例如牛血清白蛋白(BSA)或匙孔血藍(lán)蛋白(KLH)等免疫原性載體蛋白聯(lián)合?；蛘?，包含多拷貝所述蛋白質(zhì)或超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段或抗原性或免疫學(xué)等價(jià)的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的抗原性肽對(duì)于提高免疫原性而言可能已具有足夠的抗原性，從而避免了載體的使用。
優(yōu)選的對(duì)抗體或其衍生物進(jìn)行修飾使其在個(gè)體中的免疫原性降低。例如，如果所述個(gè)體是人，則抗體可能最好被人源化，其中雜交瘤衍生抗體的互補(bǔ)性決定區(qū)被移植入人的單克隆抗體內(nèi)，參閱{Jones，P.等，1986}或{Tempest，P.等，1991}。
本發(fā)明多核苷酸在遺傳免疫中的應(yīng)用優(yōu)選采用合適的運(yùn)送方法，諸如將質(zhì)粒DNA直接注射入肌肉中、運(yùn)送具特異蛋白質(zhì)載體的DNA復(fù)合物、DNA與磷酸鈣共沉淀、將DNA封裝入各種形式的脂質(zhì)體中、微粒轟擊{Tang，D.等，1992}，{Eisenbraun，M.等，1993}以及用克隆的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體進(jìn)行體內(nèi)感染{Seeger，C.等，1984}。
另一方面，本發(fā)明涉及與按照本發(fā)明的任一超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段結(jié)合的肽，以及制備所述肽的方法，由此該方法的特征在于按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的應(yīng)用，而基本的步驟則是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的。
所述肽可依照本領(lǐng)域不同情形下利用不同的方法產(chǎn)生，諸如噬菌體展示或核糖體展示。假使用噬菌體展示，基本上肽庫(kù)是以噬菌體的形式產(chǎn)生的，且將此類(lèi)文庫(kù)與靶分子(在本情形中按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段)接觸。隨后從各自的反應(yīng)液中洗下與靶分子結(jié)合的肽，優(yōu)選作為與靶分子在一起的復(fù)合物被洗下。結(jié)合特征，至少一定程度上，取決于具體實(shí)行的實(shí)驗(yàn)安排，諸如鹽濃度等等，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的。在將以較高的親和力或較大的勢(shì)能與靶分子結(jié)合的那些肽從文庫(kù)中未結(jié)合的成員中分隔出來(lái)后，以及任選的同樣在將靶分子從靶分子和肽的復(fù)合物中取出后，可隨后對(duì)相應(yīng)的肽進(jìn)行定性。4在定性前可任選的進(jìn)行擴(kuò)增，諸如，通過(guò)培養(yǎng)肽編碼噬菌體。所述定性?xún)?yōu)選包括對(duì)靶結(jié)合肽進(jìn)行測(cè)序?；旧希龅碾牟痪窒抻谄溟L(zhǎng)度，不過(guò)，優(yōu)選以相應(yīng)的方法獲得長(zhǎng)度為大約8-20個(gè)氨基酸的肽。文庫(kù)的大小可能在大約102-1018種不同的肽，優(yōu)選108-1015種不同的肽，不過(guò)，并不局限于此。
結(jié)合超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的具體形式靶分子是德國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)DE 197 42 706中所述的所謂“抗促成素”。
另一方面，本發(fā)明涉及與按照本發(fā)明的任一超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段相互作用的的功能性核酸，以及制備所述功能性核酸的方法，因此該方法的特征在于按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的應(yīng)用，而基本的步驟則是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的。功能性核酸優(yōu)選為適體和spiegelmers。
適體是單鏈或雙鏈且特異與靶分子相互作用的D-核酸。適體的制備和選擇參閱，例如歐洲專(zhuān)利EP 0 533 838?；旧喜捎昧艘韵虏襟E。首先，提供核酸的混合物，即，可能的適體，因此各核酸通常包含一區(qū)段數(shù)個(gè)、優(yōu)選至少8個(gè)連續(xù)的隨機(jī)核苷酸。此混合物隨后與靶分子接觸從而使所述核酸與靶分子結(jié)合，這是基于與候選混合物相比，該混合物對(duì)靶分子的親和力有所增加或?qū)ζ渚哂懈蟮膭?shì)能。結(jié)合的核酸(一個(gè)或多個(gè)分子)隨后從留下的混合物中分離出來(lái)。任選的，用例如聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)擴(kuò)增由此獲得的核酸。這些步驟可重復(fù)數(shù)次得到具有特異結(jié)合靶分子的較高比率核酸的混合物，然后任選的從中選擇最終結(jié)合的核酸。這些特異結(jié)合的核酸被稱(chēng)為適體。顯而易見(jiàn)在產(chǎn)生或鑒定單個(gè)核酸混合物的適體樣品的方法的任一階段都可用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)測(cè)定其序列?？赏ㄟ^(guò)例如引入本領(lǐng)域技術(shù)人員已知產(chǎn)生適體的預(yù)定化學(xué)基團(tuán)使適體穩(wěn)定，這也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這樣的修飾可能，例如，位于核苷酸的糖基部分2’位置處引入一氨基。適體目前被用作治療劑。不過(guò)，由此選擇或產(chǎn)生的適體可用于靶分子的確認(rèn)和/或用于先導(dǎo)物質(zhì)被開(kāi)發(fā)成藥物，優(yōu)選以小分子為基礎(chǔ)的藥物開(kāi)發(fā)，這也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這事實(shí)上是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性試驗(yàn)完成的，其中靶分子和適體之間的相互作用被候選藥物通過(guò)從靶分子和適體的復(fù)合物中置換出適體而被抑制，假設(shè)各個(gè)候選藥物可特異的抑制靶分子和適體之間的相互作用，且如果相互作用是特異的，所述的候選藥物就，至少在原則上，適于封閉靶分子并因此降低其在含所述靶分子的相應(yīng)體系中的生物利用度或活性。由此獲得的小分子可然后被進(jìn)一步的衍生和修飾以使它物理、化學(xué)、生物學(xué)和/或醫(yī)學(xué)特性，諸如毒性、特異性、生物降解性和生物利用度最優(yōu)化。
Spiegelmer及其產(chǎn)生或制備是基于相似的原理。spiegelmer的制備參閱國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 98/08856。Spiegelmer是L型核酸，這意味著它們是由L型核苷酸而非象適體那樣由D型核苷酸組成的。Spiegelmer實(shí)際上的特征在于與適體相比，它們?cè)谏飳W(xué)體系中具有非常高的穩(wěn)定性，特異地與它們所針對(duì)的靶分子相互作用。在spiegelmer產(chǎn)生過(guò)程中，建立了一組異源D-核酸，將所述的那組異源D核酸與靶分子的旋光對(duì)映體接觸，在本情形中例如按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的天然存在L型對(duì)映體的D對(duì)映體。隨后，分隔開(kāi)不與靶分子的旋光對(duì)映體相互作用的那些D核酸。而那些與靶分子旋光對(duì)映體相互作用的那些D核酸被分離、任選的測(cè)定和/或測(cè)序并隨后基于獲自D核酸的核酸信息合成相應(yīng)的L核酸。這些L核酸在序列形式上與跟靶分子的旋光對(duì)映體相互作用的上述D核酸相同，將特異的與天然存在的靶分子而非其旋光對(duì)映體相互作用。與適體產(chǎn)生方法類(lèi)似，也可能數(shù)次重復(fù)多個(gè)步驟并因此富集與靶分子的旋光對(duì)映體特異相互作用的那些核酸。
另一方面，本發(fā)明涉及與按照本發(fā)明的核酸分子相互作用的功能性核酸，以及用于制備所述功能性核酸的方法，其中該方法的特征在于使用了按照本發(fā)明的核酸分子及其相應(yīng)序列且基本步驟是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的。功能性核酸優(yōu)選是核酶、反義寡核苷酸和siRNA。
核酶是優(yōu)選由RNA組成且基本上包含兩部分的催化活性核酸。第一部分顯示出催化活性，而第二部分負(fù)責(zé)與靶核酸的特異相互作用，在本情形中靶核酸是編碼按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的核酸。基于靶核酸與核酶第二部分之間的相互作用，通常是通過(guò)雜交和在兩條雜交鏈上基本上互補(bǔ)的堿基伸展段的Watson-Crick堿基配對(duì)，催化活性部分可被活化，即，如果所述核酶的催化活性是磷酸二酯酶活性，那么它在分子內(nèi)或分子間催化靶核酸。隨后，靶核酸可能進(jìn)一步降解，這最后導(dǎo)致了靶核酸以及來(lái)源與所述靶核酸的蛋白質(zhì)的降解。核酶、其用途和設(shè)計(jì)原則是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的，可參閱{Doherty，E.等，2001}和{Lewin，A.等，2001}。
用于藥物制備及作為診斷劑的反義寡核苷酸的活性和設(shè)計(jì)分別基于相似的作用模式?；旧希戳x寡核苷酸基于堿基互補(bǔ)與靶RNA雜交，優(yōu)選與mRNA雜交，從而激活RNase H。RNase H被磷酸二酯和硫代磷酸酯二者偶聯(lián)的DNA激活。不過(guò)，磷酸二酯偶聯(lián)的DNA被細(xì)胞核酸酶快速降解，而硫代磷酸酯偶聯(lián)的DNA則不會(huì)。這些抗性、非天然存在DNA衍生物通過(guò)與RNA雜交而不抑制RNase H。換而言之，反義多核苷酸只作為DNA RNA雜交復(fù)合物有效。其中，這類(lèi)反義寡核苷酸的例子參閱美國(guó)專(zhuān)利5,849,902和US 5,989,912。換言之，基于靶分子的核酸序列，即，在本案例中是針對(duì)按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的核酸分子，或來(lái)自相應(yīng)核酸序列原則上可從中推導(dǎo)出來(lái)的靶蛋白，或通過(guò)同樣的了解所述核酸序列，尤其是mRNA，可基于堿基互補(bǔ)的原則設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)姆戳x寡核苷酸。
尤其優(yōu)選的是具有硫代磷酸酯的短伸展段的反義寡核苷酸(3-6個(gè)堿基)。最短3個(gè)DNA堿基是細(xì)菌RNase H活化所需要的，而最短5個(gè)堿基是哺乳動(dòng)物RNase H活化所需要的。在這些嵌合寡核苷酸中存在形成RNase H底物的中心區(qū)，兩側(cè)是由不會(huì)形成RNase H底物的修飾過(guò)的核苷酸組成的雜交“臂”。嵌合寡核苷酸可被諸如2′-O-甲基或2′-氟代等修飾。備選的方案是在所述的臂中使用磷酸甲酯或氨基磷酸酯鍵。在本發(fā)明實(shí)踐中有效的反義寡核苷酸的別的實(shí)施方案是P-甲氧基寡核苷酸、部分的P-甲氧基寡脫氧核糖核苷酸或P-甲氧基寡核苷酸。
對(duì)于本發(fā)明而言特別相關(guān)和有效的是如以上提及的兩個(gè)美國(guó)專(zhuān)利中所更具體描述的那些反義寡核苷酸。這些寡核苷酸包含非天然存在的5′→3′-連接核苷酸。更確切的說(shuō)，寡核苷酸具有兩種類(lèi)型的核苷酸2′-脫氧硫代磷酸酯，它激活RNase H，以及2′-修飾的核苷酸，它不激活RNase H。2′-已修飾的核苷酸之間的鍵可以是磷酸二酯、硫代磷酸酯或P-乙氧基磷酸二酯。RNase H的活化是通過(guò)含3-5個(gè)2’脫氧硫代磷酸酯核苷酸的鄰近RNaseH-活化區(qū)激活細(xì)菌的RNase H以及含5-10個(gè)2′-脫氧硫代磷酸酯核苷酸的鄰近RNase H-活化區(qū)激活真核的、尤其是哺乳動(dòng)物的RNase H而完成的。防止降解的保護(hù)作用是通過(guò)形成5′和3′末端堿基高度核酸酶抗性以及任選的通過(guò)安置3′末端封閉基團(tuán)而完成。
更具體而言，所述的反義寡核苷酸包含-5′末端和-3′末端；和11-59個(gè)獨(dú)立選擇自2’-修飾磷酸二酯核苷酸和2’-修飾P-烷氧基磷酸三酯核苷酸的5′→3′-連接核苷酸；且其中5′-末端核苷附著于3-10個(gè)毗連硫代磷酸酯連接脫氧核糖核苷酸的RNase H-活化區(qū)，且其中所述寡核苷酸的3′-末端選自反向的脫氧核糖核苷酸、1-3個(gè)硫代磷酸酯2’-修飾核糖核苷酸的毗連伸展段、生物素基團(tuán)和P-烷氧基磷酸三酯核苷酸。
還可使用其中不是5′末端核苷附著于RNase H-活化區(qū)而是3′末端核苷如上所述附著于RNase H-活化區(qū)的反義寡核苷酸。此外，5′末端選自不同于所述寡核苷酸3′末端的特殊基團(tuán)。
按照本發(fā)明的核酸以及超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段可用作或用于制備藥物組合物，尤其是疫苗。優(yōu)選所述的藥物組合物、優(yōu)選疫苗是用于預(yù)防或治療化膿鏈球菌引起、涉及或相關(guān)的疾病。在此范圍內(nèi)，本發(fā)明的另一方面涉及在個(gè)體、尤其是哺乳動(dòng)物內(nèi)引起免疫應(yīng)答的方法，它包括用按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段或其片段或變體接種個(gè)體，足以產(chǎn)生抗體以保護(hù)所述個(gè)體不受感染，尤其是鏈球菌感染，最具體而言是化膿鏈球菌感染。
本發(fā)明的另一方面涉及在個(gè)體中誘發(fā)免疫應(yīng)答的方法，它包括，通過(guò)基因治療或其它方法運(yùn)送功能性編碼超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段或其片段或變體的核酸，以便在體內(nèi)表達(dá)超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段或其片段或變體，從而誘導(dǎo)免疫應(yīng)答產(chǎn)生抗體或細(xì)胞介導(dǎo)的T細(xì)胞應(yīng)答(產(chǎn)生細(xì)胞因子的T細(xì)胞或細(xì)胞毒性T細(xì)胞)，以保護(hù)所述的個(gè)體免受疾病的侵襲，無(wú)論該疾病是已存在于個(gè)體內(nèi)的或未存在其中的。施加基因的一個(gè)方式是將其包被在顆?；蚱渌镔|(zhì)上加速進(jìn)入預(yù)定細(xì)胞中。
本發(fā)明的另一方面涉及免疫學(xué)組合物，所述組合物在引入能在其中誘發(fā)免疫應(yīng)答的宿主時(shí)在該宿主中誘發(fā)免疫應(yīng)答，其中的組合物包含編碼和表達(dá)按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的抗原的重組DNA。免疫學(xué)應(yīng)答可用于治療或預(yù)防，且可采用抗體免疫性或細(xì)胞免疫性的形式，諸如由CTL或CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生的免疫性。
本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段或其片段可與輔助蛋白質(zhì)融合，所述輔助蛋白質(zhì)可能自身不產(chǎn)生抗體，但能穩(wěn)定上述第一種蛋白質(zhì)并產(chǎn)生具有免疫原性和保護(hù)特性的融合蛋白。這種融合的重組蛋白質(zhì)優(yōu)選進(jìn)一步包含抗原性輔助蛋白，諸如谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)或β-半乳糖苷酶，穩(wěn)定蛋白質(zhì)并方便其產(chǎn)生和純化的相對(duì)大的輔助蛋白。此外，輔助蛋白在提供免疫系統(tǒng)全身性刺激的意義上可用作佐劑。輔助蛋白可附著于第一種蛋白質(zhì)的氨基或羧基末端。
此外，本發(fā)明提供了在化膿鏈球菌感染的動(dòng)物模型的所述遺傳免疫接種實(shí)驗(yàn)中使用所述的核酸分子或其特殊片段的方法。所述片段對(duì)于鑒定能引起預(yù)防或治療免疫應(yīng)答的蛋白質(zhì)表位是特別有效的。此方法可隨后從成功抵抗或清除感染所必需的器官內(nèi)產(chǎn)生特殊意義的單克隆抗體，用于哺乳動(dòng)物、尤其是人體內(nèi)化膿鏈球菌預(yù)防劑或治療方法的研發(fā)。
超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段可作為抗原用于宿主的疫苗接種從而產(chǎn)生特異抗體保護(hù)宿主抵抗細(xì)菌入侵，例如，通過(guò)阻斷細(xì)菌在受損傷組織的粘附。組織損傷的例子包括由例如機(jī)械、化學(xué)或熱損傷或留置裝置的植入造成的皮膚或結(jié)締組織傷口，或諸如口腔、乳腺、尿道或陰道等黏膜中的傷口。
本發(fā)明還包括含與適當(dāng)載體在一起的免疫原性重組蛋白質(zhì)的疫苗制劑。由于蛋白質(zhì)在胃中可分解，因此優(yōu)選非腸道施用，包括，例如，皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮內(nèi)施用。適于非腸道施用的制劑包括以下各項(xiàng)的水性和非水性無(wú)菌注射液抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑和使制劑與個(gè)體的體液(優(yōu)選血液)等滲的溶質(zhì)，以及可包含懸浮劑或增稠劑在內(nèi)的水性和非水性無(wú)菌懸浮液。制劑可以單位劑量或多劑量包裝出現(xiàn)，例如，封裝在安瓿和小瓶中，且可以?xún)龈蔂顟B(tài)儲(chǔ)存，只需在臨用前加入無(wú)菌液態(tài)載體即可。疫苗制品還可包括用于增強(qiáng)制品免疫原性的佐劑體系，諸如水包油體系和本領(lǐng)域已知的其它體系。劑量取決于疫苗的特異活性且可用常規(guī)實(shí)驗(yàn)方便的測(cè)定。
另一方面，本發(fā)明涉及包含了本發(fā)明所提供針對(duì)化膿鏈球菌而言的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的藥物組合物。所述藥物組合物可包含抗化膿鏈球菌的一個(gè)或多個(gè)超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段。任選的，所述的化膿鏈球菌超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段還可與抗其它病原體的抗原組合于聯(lián)合藥物組合物中。優(yōu)選地，所述的藥物組合物是用于預(yù)防或治療化膿鏈球菌和/或其它病原體引起的感染的疫苗，針對(duì)所述病原體的抗原已包含于該疫苗中。
依照另一方面，本發(fā)明涉及包含如上所鑒定針對(duì)化膿鏈球菌的編碼超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的核酸分子的藥物組合物。所述的藥物組合物可包含編碼針對(duì)化膿鏈球菌的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的一個(gè)或多個(gè)核酸分子。任選的，所述編碼超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的化膿鏈球菌核酸分子還可與編碼針對(duì)其它病原體的抗原的核酸分子組合于聯(lián)合型藥物組合物中。優(yōu)選地，所述的藥物組合物是用于預(yù)防或治療化膿鏈球菌和/或其它病原體引起的感染的疫苗，針對(duì)所述病原體的抗原已包含于該疫苗中。
藥物組合物可包含任何適當(dāng)?shù)妮o助物質(zhì)，諸如緩沖物質(zhì)、穩(wěn)定劑或更進(jìn)一步的活性成分，尤其是已知與藥物組合物和/或疫苗產(chǎn)生有聯(lián)系的成分。
對(duì)于按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原、其片段或其編碼核酸分子而言?xún)?yōu)選的載體和/或賦形劑是用于進(jìn)一步刺激免疫應(yīng)答產(chǎn)生超免疫血清反應(yīng)性抗原、其片段或其編碼核酸分子的免疫刺激化合物。優(yōu)選的在按照本發(fā)明的藥用制劑中的免疫刺激化合物選自聚陽(yáng)離子物質(zhì)，尤其是聚陽(yáng)離子肽、免疫刺激核酸分子，優(yōu)選免疫刺激脫氧核苷酸、明礬、弗氏完全佐劑、弗氏不完全佐劑、神經(jīng)刺激化合物，尤其是人生長(zhǎng)激素，或它們的組合。
也在本發(fā)明范圍內(nèi)的是，藥物組合物、尤其是疫苗除了按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原、其片段和/或其編碼核酸分子之外還包含生物學(xué)或制藥學(xué)活性的其它化合物。優(yōu)選地，所述組合物包含至少一種聚陽(yáng)離子肽。依照本發(fā)明使用的聚陽(yáng)離子化合物可能是顯示出符合WO 97/30721的特征性作用的任何聚陽(yáng)離子化合物。優(yōu)選的聚陽(yáng)離子化合物選自堿性多肽、有機(jī)聚陽(yáng)離子、堿性聚氨基酸或它們的混合物。這些聚氨基酸應(yīng)具有至少4個(gè)氨基酸殘基的鏈長(zhǎng)(WO 97/30721)。尤其優(yōu)選的是類(lèi)似聚賴(lài)氨酸、聚精氨酸和多肽的物質(zhì)或它們的混合物，其中在8個(gè)以上氨基酸的范圍內(nèi)、尤其是20個(gè)以上氨基酸殘基的范圍內(nèi)含20％以上、尤其是50％以上堿性氨基酸。其它優(yōu)選的聚陽(yáng)離子和它們的藥物組合物參閱WO 97/30721(例如，聚乙烯亞胺)和WO 99/38528。優(yōu)選這些多肽包含20-500個(gè)之間的氨基酸殘基，尤其是在30-200個(gè)殘基之間。
這些聚陽(yáng)離子化合物可化學(xué)或重組產(chǎn)生或可來(lái)自天然來(lái)源。
陽(yáng)離子(多)肽還可以是具有如綜述{Ganz，T.，1999}中所述的抗微生物特性。這些(多)肽可能是原核的或動(dòng)物的或植物來(lái)源的或可化學(xué)或重組產(chǎn)生(WO 02/13857)。肽還可以屬于防衛(wèi)素類(lèi)型(WO 02/13857)。所述肽的序列可發(fā)現(xiàn)于，例如，以下網(wǎng)址的抗微生物序列數(shù)據(jù)庫(kù)
http//www.bbcm.univ.trieste.it/～tossi/pag2.html所述宿主防御肽或防御工具也是優(yōu)選形式的按照本發(fā)明的聚陽(yáng)離子聚合體。通常，允許作為優(yōu)選由APC(包括樹(shù)狀細(xì)胞)介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)活化(或下調(diào))終產(chǎn)物的化合物被用作聚陽(yáng)離子聚合體。
在本發(fā)明中尤其優(yōu)選用作聚陽(yáng)離子物質(zhì)的是cathelicidin來(lái)源抗微生物肽或其衍生物(在此收編作為參考的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 02/13857)，尤其是來(lái)源于哺乳類(lèi)cathelicidin、優(yōu)選來(lái)自人、?；蛐∈蟮目刮⑸镫?。
天然來(lái)源的聚陽(yáng)離子化合物包括HIV-REV或HIV-TAT(來(lái)自陽(yáng)離子肽、觸角(antennapedia)肽、殼聚糖或幾丁質(zhì)的其它衍生物)或通過(guò)生化或重組產(chǎn)生的來(lái)源于這些肽或蛋白質(zhì)的其它肽。其它優(yōu)選的聚陽(yáng)離子化合物是cathelin或cathelin的相關(guān)或衍生物質(zhì)。例如，小鼠的cathelin是具有氨基酸序列NH2-RLAGLLRKGGEKIGEKLKKIGOKIKNFFQKLVPQPE-COOH的肽。相關(guān)或衍生cathelin物質(zhì)包含cathelin的全部或具有至少15-20個(gè)氨基酸殘基的部分。衍生可包括用不在20個(gè)標(biāo)準(zhǔn)氨基酸之內(nèi)的氨基酸進(jìn)行的天然氨基酸替代或修飾。此外，更多的陽(yáng)離子殘基可引入所述cathelin分子中。這些cathelin分子優(yōu)選與抗原組合。這些cathelin分子令人驚訝的顯示出也可有效的作為抗原的佐劑而無(wú)需添加另外的佐劑。因此可能利用所述cathelin分子作為疫苗制品中的有效佐劑，可以有或沒(méi)有另外的免疫活化物質(zhì)。
可依照本發(fā)明使用的另一優(yōu)選的多陽(yáng)離子物質(zhì)是含有由3-7個(gè)疏水氨基酸組成的接頭隔開(kāi)的至少2個(gè)KLK-基序的合成肽(國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO02/32451，結(jié)合于此作為參考)。
本發(fā)明的藥物組合物可進(jìn)一步包含免疫刺激核酸。免疫刺激核酸是，例如，含有核酸的中性或人造CpG，所述核酸是來(lái)自非脊椎動(dòng)物的核酸短伸展段或者是在某一堿基段含非甲基化的胞嘧啶-鳥(niǎo)嘌呤雙核苷(CpG)的短寡核苷酸形式(ODNs)(例如，參閱WO 96/02555)?；蛘?，如WO01/93903中所述基于肌苷和胞苷的核酸或含脫氧肌苷和/或脫氧尿苷殘基的脫氧核酸(參閱WO 01/93905和PCT/EP 02/05448，結(jié)合于此作為參考)也可優(yōu)選用作本發(fā)明的免疫刺激核酸。優(yōu)選地，不同免疫刺激核酸的混合物可依照本發(fā)明使用。
也屬于本發(fā)明范圍的是任一上述聚陽(yáng)離子化合物與任一上述免疫刺激核酸組合。優(yōu)選地，所述的組合是與結(jié)合于此作為參考的以下文獻(xiàn)之一所述的一致的WO 01/93905、WO 02/32451、WO 01/54720、WO 01/93903、WO 02/13857和PCT/EP 02/05448以及奧地利專(zhuān)利申請(qǐng)A 1924/2001。
另外或備選的所述疫苗組合物除了包含按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段以及它們的編碼核酸之外，還可包含刺激神經(jīng)組織的化合物。優(yōu)選地，刺激神經(jīng)組織的化合物是人生長(zhǎng)因子，如WO 01/24822中所述。同樣優(yōu)選的是，刺激神經(jīng)組織的化合物與上述任一聚陽(yáng)離子化合物和/或免疫刺激核酸組合。
本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物。所述的藥物組合物是，例如，本文所述的疫苗。藥物組合物還是包含以下任一種化合物或其組合的藥物組合物按照本發(fā)明的核酸分子、按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段、按照本發(fā)明的載體、按照本發(fā)明的細(xì)胞、按照本發(fā)明的抗體、按照本發(fā)明的功能性核酸以及諸如抗促成素等按照本發(fā)明的結(jié)合肽、本文所述的任何激動(dòng)劑和拮抗劑。與之有關(guān)的是任一這些化合物都可與針對(duì)細(xì)胞、組織或器官的未消毒或消毒載體(一種或多種)組合使用，諸如適于施用于某受試者的藥用載體。所述組合物包括，例如，培養(yǎng)基添加劑或治療有效量的本發(fā)明超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段和藥用可接受載體或賦形劑。所述載體可包括，但不局限于鹽、緩沖鹽、葡萄糖、水、甘油、乙醇及它們的組合。該制劑應(yīng)與施用模式相配。
藥物組合物可以任一有效的、方便的形式施用，其中包括，例如，局部、口、肛門(mén)、陰道、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)或皮內(nèi)途徑施用。
在治療中或作為預(yù)防藥，活性試劑可作為可注射組合物施用于個(gè)體，例如，作為無(wú)菌水分散液，優(yōu)選等滲的。
或者組合物可制備成局部應(yīng)用的，例如以藥膏、霜、洗液、眼膏、滴眼液、滴耳液、漱口水、浸漬敷料和縫合線(xiàn)和氣霧劑形式，且可包含合適的常規(guī)添加劑，包括，例如，防腐劑、幫助藥物滲透的溶劑以及在藥膏和霜中的潤(rùn)膚劑。這樣的局部制劑還可包含兼容的常規(guī)載體，例如霜或軟膏基質(zhì)、以及用于洗液的乙醇或油醇。所述的載體組成可占制劑重量的約1％-98％，更通常的是組成高達(dá)制劑重量的約80％。
除了上述治療之外，本發(fā)明組合物通常還可用作傷口處理劑以防止細(xì)菌粘附于傷口組織中暴露的基質(zhì)蛋白質(zhì)上，且可作為抗生素預(yù)防療法的另一備選方案或與其結(jié)合使用于牙科治療的預(yù)防性應(yīng)用中。
疫苗組合物便利的是以可注射形式。常規(guī)的佐劑可用于增強(qiáng)免疫應(yīng)答。疫苗接種的適當(dāng)單位劑量是0.05-5μg/kg抗原，這樣的劑量?jī)?yōu)選施用1-3次且間隔1-3周。
采用指定的劑量范圍，應(yīng)不會(huì)觀察到本發(fā)明化合物的毒理學(xué)副作用，如果有就將停止它們施用于適當(dāng)個(gè)體。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含了填充有一種或多種本發(fā)明上述組合物成分的一個(gè)或多個(gè)容器的診斷和藥物包裹和試劑盒。所述成分可以有效量、劑量、制劑或組合存在。與所述容器相關(guān)的是管理制藥的政府機(jī)構(gòu)規(guī)定形式的說(shuō)明書(shū)、藥品或生物產(chǎn)品的用途或銷(xiāo)售，反映出制藥機(jī)構(gòu)同意該產(chǎn)品的應(yīng)用或銷(xiāo)售是針對(duì)人進(jìn)行施用的。
與本發(fā)明有關(guān)且涉及本文所述用途(例如，藥物組合物或疫苗的應(yīng)用)的任何疾病具體而言是由鏈球菌、更優(yōu)選化膿鏈球菌引起、連接或相關(guān)的疾病或疾病狀況。與此有關(guān)應(yīng)注意的是化膿鏈球菌包含本文所述那些菌株在內(nèi)的數(shù)個(gè)菌株。涉及依照本發(fā)明待預(yù)防和/或治療的細(xì)菌感染、尤其引起或與其相關(guān)的疾病除了包括細(xì)菌性咽炎之外，還包括人的猩紅熱、膿皰病、風(fēng)濕熱、壞死性筋膜炎和膿毒病。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及利用按照本發(fā)明的任一超免疫血清反應(yīng)性抗原或核酸的篩選方法。篩選方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言同樣是已知的，且可設(shè)計(jì)成篩選激動(dòng)劑或拮抗劑的。優(yōu)選在抑制或阻礙按照本發(fā)明的任一超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段與相互作用配體的結(jié)合的情況下篩選拮抗劑。所述的相互作用配體可以是天然存在的相互作用配體或非天然存在的相互作用配體。
本發(fā)明還提供了篩選方法用于鑒定化合物是否增強(qiáng)(激動(dòng)劑)或阻斷(拮抗劑)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段或核酸分子的功能，諸如它們與結(jié)合分子的相互作用。篩選方法可涉及高通量。
例如，為了篩選激動(dòng)劑或拮抗劑，分別按照本發(fā)明的核酸分子和核酸的相互作用配體可能是合成的反應(yīng)混合物、細(xì)胞區(qū)室(諸如膜、細(xì)胞被膜或細(xì)胞壁)或它們中任一種的制劑，可從表達(dá)結(jié)合本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的分子的細(xì)胞中制備。在可能是激動(dòng)劑或拮抗劑的候選分子缺乏或存在的條件下將所述制劑與標(biāo)記好的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段一起溫育。候選分子與結(jié)合分子結(jié)合的能力反映在被標(biāo)記配體的結(jié)合有所下降。無(wú)償結(jié)合的分子，即，不誘發(fā)超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的功能性作用的分子，最有可能是好的拮抗劑?？珊芎媒Y(jié)合且引起與超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段相同或非常接近的功能作用的分子是良好的激動(dòng)劑。
潛在激動(dòng)劑和拮抗劑功能作用可通過(guò)，例如，在候選分子與細(xì)胞或適當(dāng)細(xì)胞制劑相互作用后測(cè)定報(bào)道體系的活性來(lái)檢測(cè)，且將此效用與本發(fā)明超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段或所引起作用與超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段相同的分子的效用進(jìn)行比較。這方面可用的報(bào)道體系包括但不局限于轉(zhuǎn)換成產(chǎn)物的標(biāo)記底物的比色分析、對(duì)超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段功能活性中的變化作出響應(yīng)的報(bào)道基因以及本領(lǐng)域已知的結(jié)合試驗(yàn)。
檢測(cè)拮抗劑的另一例子是在適于進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性抑制試驗(yàn)的條件下將本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段和具有膜結(jié)合分子、重組結(jié)合分子、天然底物或配體或底物或配體模擬物的可能拮抗劑結(jié)合。超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段可被諸如放射性或比色分析化合物標(biāo)記，從而可準(zhǔn)確測(cè)定與結(jié)合分子結(jié)合或轉(zhuǎn)換成產(chǎn)物的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的分子數(shù)目以評(píng)估可能性拮抗劑的效力。
可能性的拮抗劑包括與本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段結(jié)合并從而抑制或消除其活性的小有機(jī)分子、肽、多肽和抗體?？赡艿霓卓箘┻€可以是結(jié)合于結(jié)合分子的同一位點(diǎn)且不會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的功能活性的小有機(jī)分子、肽、諸如緊密相連的蛋白質(zhì)或抗體等多肽。
可能的拮抗劑包括結(jié)合并占領(lǐng)超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的結(jié)合位點(diǎn)因此阻礙其與細(xì)胞結(jié)合分子結(jié)合從而使正常生物學(xué)活性被抑制的小分子。小分子的例子包括但不局限于小的有機(jī)分子、肽或肽類(lèi)似分子。其它的可能性拮抗劑包括反義分子。
其它的可能性拮抗劑包括反義分子(參閱{Okano，H.等，1991}；作為基因表達(dá)反義抑制物的寡脫氧核苷酸OLIGODEOXYNUCLEOTIDES ASANTISENSE INHIBITORS OF GENE EXPRESSION；CRC出版社，BocaRation，F(xiàn)L(1988)，以描述這些分子)。
優(yōu)選的可能性拮抗劑包括本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的衍生物。
用于此處時(shí)，按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的活性是它們與其任一相互作用配體結(jié)合的性能或與自身的或任何相互作用配體結(jié)合的所述性能的程度。
在某一具體方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段、核酸分子或抑制劑在干預(yù)病原體和被造成感染后遺癥的哺乳動(dòng)物宿主之間最初的物理學(xué)相互作用中的應(yīng)用。具體而言本發(fā)明的分子可用于i)防止化膿鏈球菌對(duì)留置裝置上的哺乳動(dòng)物胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)或傷口處的胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)的粘附；ii)封閉通過(guò)例如啟動(dòng)哺乳動(dòng)物酪氨酸激酶的磷酸化作用而介導(dǎo)哺乳動(dòng)物細(xì)胞侵入的蛋白質(zhì){Rosenshine，I.等，1992}；iii)阻斷哺乳動(dòng)物胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)和介導(dǎo)組織損傷的細(xì)菌蛋白質(zhì)之間的細(xì)菌粘附；iv)阻斷除了通過(guò)留置裝置植入或通過(guò)其它外科技術(shù)之外的方式引起的感染中發(fā)病的進(jìn)程。
本文所提供的各個(gè)DNA編碼序列可用于抗菌化合物的探索和開(kāi)發(fā)中。表達(dá)后的編碼蛋白質(zhì)可用作抗菌藥物篩選的靶目標(biāo)。此外，編碼所述編碼蛋白質(zhì)氨基末端區(qū)域的DNA序列或相應(yīng)mRNA的Shine-Delgarno或其它方便翻譯的序列可用于構(gòu)建反義序列以控制目的編碼序列的表達(dá)。
拮抗劑和激動(dòng)劑可用于，例如，抑制鏈球菌、尤其是化膿鏈球菌引起的疾病，諸如膿毒病。
另一方面，本發(fā)明涉及親和力裝置，所述的親和力裝置包括至少一種支持材料和附著在支持材料上的任一按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段。由于按照本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段對(duì)其靶細(xì)胞或靶分子或其相互作用配體的特異性，如果符合結(jié)合條件，超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段可從加到支持物的任一種樣品中選擇性的除去它們的相互作用配體。樣品可以是生物學(xué)或醫(yī)學(xué)樣品，包括但不局限于，發(fā)酵液、細(xì)胞碎片、細(xì)胞制劑、器官制劑、血液、尿、淋巴液、流體等。
超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段可以共價(jià)或非共價(jià)方式附著于基質(zhì)上。適當(dāng)?shù)闹С植牧鲜潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員所已知的且可選自纖維素、硅、玻璃、鋁、順磁珠、淀粉和右旋糖苷。
通過(guò)以下圖、實(shí)施例和序列表對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了進(jìn)一步的描述，其中可見(jiàn)更多的特征、實(shí)施方案和優(yōu)勢(shì)。應(yīng)理解這些實(shí)施例只是以例證方式給出而不是對(duì)內(nèi)容的局限。
與本發(fā)明有關(guān)

圖1顯示了化膿鏈球菌特異人血清的特性。
圖2顯示了來(lái)自化膿鏈球菌SF370/M1的小片段基因組文庫(kù)LSPy-70的特性。
圖3顯示了用生物素化的人IgGs通過(guò)MACS選擇細(xì)菌細(xì)胞。
圖4顯示了用已確定抗原進(jìn)行基因分布研究的例子。
圖5顯示了用流式細(xì)胞計(jì)著色的細(xì)胞表面。
圖6顯示了已確定的重組化膿鏈球菌抗原的預(yù)防用途。
表1顯示了用基因組化膿鏈球菌文庫(kù)和人血清進(jìn)行的所有篩選的概況。
表2顯示了有關(guān)人血清的表位血清學(xué)。
表3顯示了針對(duì)50個(gè)化膿鏈球菌菌株中已確定抗原的基因分布分析概況。
表4總結(jié)了用于免疫接種實(shí)驗(yàn)中的抗原蛋白的有關(guān)信息。
表5顯示了在6個(gè)不同化膿鏈球菌菌株中抗原蛋白的可變性。
本說(shuō)明書(shū)中可提及的圖詳述如下。
圖1顯示了用ELISA檢測(cè)的人血清對(duì)化膿鏈球菌的鑒定。
圖2顯示了化膿鏈球菌SF370/M1小片段基因組文庫(kù)LSPy-70的片段大小分布。測(cè)序后576個(gè)隨機(jī)選擇克隆序列被修整以消除載體殘基，并對(duì)克隆數(shù)目和多種基因組片段大小作圖。(B)化膿鏈球菌染色體上LSPy-70的同一套隨機(jī)測(cè)序克隆的分布圖解。藍(lán)圈表示在+/+方向上與所注解ORF匹配的序列。紅色矩形代表在+/+方向上與非編碼染色體序列完全匹配的克隆。綠色菱形標(biāo)出了具互補(bǔ)性或嵌合序列的所有克隆的位置。堿基對(duì)中的數(shù)字間隔標(biāo)示于各個(gè)環(huán)形基因組上用于定位。在圖的底部給出了文庫(kù)中多個(gè)克隆組分配的數(shù)目和百分比。
圖3A顯示了用生物素化人IgG進(jìn)行的MACS選擇。在第一輪中用10μg、第二輪中用1μg生物素化的人血清(P4-IgG)篩選pMAL9.1中的LSPy-70文庫(kù)。作為陰性對(duì)照，在用于篩選的文庫(kù)細(xì)胞中不添加血清。針對(duì)各輪選擇均顯示了在第一和第二輪洗脫后選擇的細(xì)胞數(shù)。圖3B顯示了通過(guò)細(xì)菌表面展示根據(jù)用人血清(P4-IgG)進(jìn)行的蛋白質(zhì)印跡分析而分離的特異克隆(1-52)的反應(yīng)性，所述人血清以1∶3,000的稀釋度供MACS選擇。作為負(fù)荷對(duì)照，用1∶5,000稀釋度且直接針對(duì)平臺(tái)蛋白LamB的抗體分析相同的印跡。LB，來(lái)自表達(dá)LamB且無(wú)外源肽插入的克隆的提取物。
圖4A顯示了針對(duì)基因分布研究分析的化膿鏈球菌的emm類(lèi)型。圖4B顯示了用相應(yīng)寡核苷酸對(duì)基因Spy0269的基因分布進(jìn)行的PCR分析。預(yù)計(jì)的PCR片段的大小是1,000bp。1-50，在A下列舉的化膿鏈球菌菌株；N，未加入基因組DNA；P，來(lái)自化膿鏈球菌SF310的基因組DNA，用作文庫(kù)構(gòu)建的模板。
圖5用流式細(xì)胞計(jì)進(jìn)行的結(jié)合于A族鏈球菌細(xì)胞表面的特異抗體的檢測(cè)。在圖5A中將免疫前小鼠血清和針對(duì)化膿鏈球菌裂解物產(chǎn)生的多克隆血清與化膿鏈球菌菌株SF370/M1一起溫育并用流式細(xì)胞計(jì)進(jìn)行分析。對(duì)照代表二抗對(duì)化膿鏈球菌細(xì)胞表面的非特異結(jié)合水平。圖5B和5C的柱狀圖顯示分別針對(duì)兩個(gè)平臺(tái)蛋白LamB和FhuA而言與對(duì)照血清相比，由于抗-Spy0012(B)或抗-Spy1315和抗-Spy1798(C)抗體的特異結(jié)合而使熒光增強(qiáng)。
圖6用3個(gè)連續(xù)劑量的重組蛋白質(zhì)(50μg/劑)間隔兩周分別于0、14和28天免疫NMRI小鼠。作為陰性對(duì)照，在佐劑的存在下用PBS免疫小鼠。M1蛋白(Spy2018)被用作陽(yáng)性對(duì)照用于攻擊實(shí)驗(yàn)。用5×107個(gè)化膿鏈球菌AP1細(xì)胞靜脈注射進(jìn)行細(xì)菌的攻擊并對(duì)小鼠的生存狀況分別觀察A)18天，B)21天和C)19天。
表1用細(xì)菌表面展示鑒定的免疫原性蛋白質(zhì)。
A，用IC3-IgG(1588)鑒定的lamB中的LSPy-7文庫(kù)，B，用IC3-IgA(1539)鑒定的lamB中的LSPy-7文庫(kù)，C，用IC6-IgG(1173)鑒定的lamB中的LSPy-7文庫(kù)，D，用P4-IgG(1138)鑒定的lamB中的LSPy-7文庫(kù)，E，用P4-IgA(981)鑒定的lamB中的LSPy-7文庫(kù)，F(xiàn)，用IC3-IgG(991)鑒定的btuB中的LSPy-150文庫(kù)，G，用IC6-IgG(1036)鑒定的btuB中的LSPy-150文庫(kù)，H，用P4-IgG(681)鑒定的btuB中的LSPy-150文庫(kù)，I，用IC3-IgG(559)鑒定的fhuA中的LSPy-400文庫(kù)，K，用IC6-IgG(543)鑒定的fhuA中的LSPy-400文庫(kù)，L，用P4-IgG(20)鑒定的fhuA中的LSPy-400文庫(kù)，*，長(zhǎng)于5個(gè)氨基酸的抗原序列的預(yù)測(cè)用軟件ANTIGENIC{Kolaskar，A.等，1990}進(jìn)行。
表2關(guān)于人血清的表位血清學(xué)。
顯示了代表用個(gè)別人血清選定表位的個(gè)別合成肽的免疫反應(yīng)性。反應(yīng)性范圍是圖案/灰色編碼；白色-(＜50U)，灰色+(50-119U)，斜線(xiàn)++(120-199U)，對(duì)角交叉線(xiàn)+++(200-1000U)以及垂直交叉++++(＞1000U)。在背景校正后從OD545nm的讀數(shù)和血清稀釋度計(jì)算ELISA單位(U)。得分，所有反應(yīng)性的總和(所有+數(shù)目的相加)；P1至P10血清來(lái)自急性咽炎患者而N1至N10血清來(lái)自健康成人。P和N用作內(nèi)在對(duì)照。
肽名稱(chēng)SPO0012，注釋為ORF Spy0012；SPA0450，Spy0450選擇性讀碼框架中的潛在新ORF；SPC0406，Spy0406互補(bǔ)鏈上的潛在新ORF；SPN0001，非編碼區(qū)中的潛在新ORF。
表3化膿鏈球菌菌株中的基因分布。
用特異于相應(yīng)抗原編碼基因的寡核苷酸通過(guò)PCR檢測(cè)圖4A中所示的50個(gè)化膿鏈球菌菌株。對(duì)某一選定PCR片段的PCR片段進(jìn)行測(cè)序以證實(shí)正確DNA片段的擴(kuò)增。*，與化膿鏈球菌SF370(M1)相比菌株M89中的氨基酸替代的數(shù)目。#，因?yàn)榛虿淮嬖谟贛89中而用于測(cè)序的備選菌株。
表4用于NMRI小鼠中免疫接種實(shí)驗(yàn)的重組蛋白質(zhì)。
如實(shí)驗(yàn)步驟中所述用重組抗原進(jìn)行免疫接種以及用致病的化膿鏈球菌AP1攻擊。A，給出了與全長(zhǎng)蛋白質(zhì)相比的用于動(dòng)物免疫接種實(shí)驗(yàn)的重組蛋白質(zhì)中所含的相應(yīng)抗原的氨基酸。B，生存率的百分比表示為保護(hù)狀態(tài)且圓括號(hào)中插入語(yǔ)描述了陰性對(duì)照(PBS免疫)的保護(hù)狀態(tài)的百分比，隨后是陽(yáng)性對(duì)照(Spy2018)保護(hù)狀態(tài)的百分比。C，由于盡管在觀察結(jié)束時(shí)所有小鼠都死了，但小鼠仍顯示出較好的生存狀態(tài)這一事實(shí)而選擇Spy0269。這通過(guò)檢測(cè)如下的平均生存時(shí)間可以反映出來(lái)14.6(Spy0269)、11.6(PBS)和19.3大(Spy2018)。
表5來(lái)自化膿鏈球菌的抗原蛋白的序列變異。
針對(duì)在實(shí)驗(yàn)步驟下所列舉的6個(gè)不同化膿鏈球菌中的氨基酸交換分析抗原蛋白質(zhì)。殘基編號(hào)指示該氨基酸在全長(zhǎng)蛋白質(zhì)中的位置。以Spy1666為例，列舉了相對(duì)于肺炎鏈球菌TIGR4(SP0334)中同源基因的變化，因?yàn)榛蛟诨撴溓蚓约胺窝祖溓蚓惺歉叨缺Ｊ氐?。A，來(lái)自化膿鏈球菌SF370的蛋白質(zhì)中的氨基酸殘基；B，如果不同于化膿鏈球菌SF370，可能存在于來(lái)自另5個(gè)化膿鏈球菌菌株的任一被分析基因中的氨基酸殘基；C，催化活性中所涉及的Spy0416殘基。預(yù)期這些殘基的變化以使所述酶失活并因此在實(shí)驗(yàn)上用丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸交換甘氨酸以產(chǎn)生酶失活的重組蛋白質(zhì)。
實(shí)施例實(shí)施例1從人血清制備抗體人免疫體系產(chǎn)生且存在人血清中的抗A族鏈球菌抗體是抗原蛋白質(zhì)體內(nèi)表達(dá)及其免疫原性的的指征。這些分子是在本發(fā)明所述方法中個(gè)別抗原的鑒定所必需的，它是以特異的抗鏈球菌抗體及其相應(yīng)的化膿鏈球菌肽或蛋白質(zhì)之間的相互作用為基礎(chǔ)的。為了得到相應(yīng)的抗體全部組分，從以下來(lái)源收集人血清I.急性化膿鏈球菌感染患者，諸如咽炎、傷口感染和菌血癥(通過(guò)醫(yī)學(xué)微生物學(xué)檢測(cè)顯示出化膿鏈球菌是病原體)，II.未感染的健康成人，由于A族鏈球菌感染是常見(jiàn)的，抗體作為天然免疫的結(jié)果存在于先前接觸了鏈球菌的個(gè)體中。
用一系列ELISA和免疫印跡檢測(cè)針對(duì)抗化膿鏈球菌抗體鑒定血清。數(shù)種鏈球菌抗原已用于顯示所檢測(cè)的效價(jià)不是交叉反應(yīng)抗體的總和結(jié)果。為此目的使用了兩種不同的抗原制劑從過(guò)夜培養(yǎng)(穩(wěn)定期)于THB(Todd-Hewitt肉湯)生長(zhǎng)培養(yǎng)基中的化膿鏈球菌SF370/M1中制備全細(xì)胞提取物或培養(yǎng)物上清蛋白質(zhì)。IgG和IgA兩種抗體水平均被測(cè)定。以針對(duì)兩種抗原制劑的總抗體滴度為基礎(chǔ)通過(guò)免疫印跡選擇血清以供進(jìn)一步的分析。
在反應(yīng)為線(xiàn)性的給定稀釋度比較所述滴度(圖1)。將血清按針對(duì)多種鏈球菌組分的反應(yīng)性進(jìn)行排列，選用那些反應(yīng)性最高的血清進(jìn)行進(jìn)一步的免疫印跡分析。此廣泛的抗體表征方法已使抗鏈球菌超免疫血清得以明確的鑒定。
最近，據(jù)報(bào)道不僅是IgG，還有IgA血清抗體可被PMN的FcRIII受體識(shí)別并促進(jìn)調(diào)理作用{Phillips-Quagliata，J.等，2000；Shibuya，A.等，2000}。IgA抗體的首要任務(wù)是起中和作用，主要在黏膜表面。血清IgA的水平反映了二聚體分泌IgA的質(zhì)量、數(shù)量和特異性。為此原因，不只分析血清集合的抗鏈球菌IgG，還可分析其IgA水平。在ELISA檢測(cè)法中使用了高度特異的二級(jí)試劑來(lái)檢測(cè)高親和力類(lèi)型的抗體，諸如IgG和IgA，而消除了IgM。IgM抗體的產(chǎn)生出現(xiàn)于初級(jí)適應(yīng)性體液應(yīng)答期間并產(chǎn)生了低親和力抗體，而IgG和IgA抗體已經(jīng)過(guò)親和成熟且在抗擊或預(yù)防疾病中更有價(jià)值。
實(shí)驗(yàn)步驟肽合成用SyroII合成儀(Multisyntech，Witten，Germany)在Rink酰胺樹(shù)脂上(PepChem，Tübingen，Germany)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)F-moc化學(xué)法小量合成肽(4mg樹(shù)脂，平行最多合成288mg)。序列裝配好后，用Fmoc-ε-氨基已酸(作為接頭)和生物素(Sigma，St.Louis，MO；象正常氨基酸一樣被激活)延伸肽。利用93％TFA、5％三乙基硅烷和2％水作用1小時(shí)將肽從樹(shù)脂上分離下來(lái)。將肽從乙腈/水(1∶1)中真空干燥并凍干三次。用質(zhì)譜技術(shù)在Reflex IIIMALDI-TOF(Bruker，Bremen Germany)上證實(shí)正確質(zhì)量的存在。所述的肽直接使用而無(wú)需進(jìn)一步純化。
酶聯(lián)免疫檢測(cè)法(ELISA).
對(duì)于血清鑒定而言用稀釋于包被緩沖液(0.1M碳酸鈉pH9.2)的5-10μg/ml總蛋白包被ELISA平板(Maxisorb，Millipore)。在PBS-BSA中制備了三種稀釋度的血清(2,000X、10,000X、50,000X)。
對(duì)于肽血清學(xué)而言依照制造商的說(shuō)明書(shū)以10μg/ml的濃度將生物素標(biāo)記的肽包被于鏈霉親和素ELISA平板(EXICON)上。在兩個(gè)稀釋度檢測(cè)血清，200X和1,000X。
依照制造商的建議(稀釋度1,000x)使用高特異性的辣根過(guò)氧化物酶(HRP)-偶聯(lián)的抗人IgG或抗人IgA二抗(Southem Biotech)。基于自動(dòng)ELISA讀數(shù)儀(TECAN SUNRISE)中的OD405nm讀數(shù)通過(guò)檢測(cè)底物(ABTS)向顯色產(chǎn)物的轉(zhuǎn)換從而對(duì)抗原-抗體復(fù)合物進(jìn)行定量。在人工包被后，用內(nèi)置讀數(shù)儀(GENIOS，TECAN)通過(guò)Gemini 160ELISA自動(dòng)儀(TECAN)對(duì)肽平板進(jìn)行處理和分析。
免疫印跡法從體外培養(yǎng)的化膿鏈球菌SF370/M1中制備總細(xì)菌裂解產(chǎn)物和培養(yǎng)物上清樣品。用BioRad Mini-Protean 3 Cell電泳體系通過(guò)SDS-PAGE分離10-25μg總蛋白/泳道并將蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)到硝酸纖維素膜(ECL，AmershamPharmacia)上。在5％的牛奶中過(guò)夜封閉后，加入2,000x倍稀釋的抗血清，并將HRPO標(biāo)記的抗小鼠IgG用于檢測(cè)。
細(xì)菌抗原提取物的制備總細(xì)菌裂解產(chǎn)物重復(fù)凍融裂解細(xì)菌溫育于干冰/乙醇混合物中直至凍結(jié)(1分鐘)，然后融解于37℃(5分鐘)；重復(fù)3次。隨后超聲波降解并離心收集上清(3,500rpm，15分鐘，4℃)。
培養(yǎng)物上清液除去細(xì)菌后，用冰冷的乙醇(100％)沉淀過(guò)夜培養(yǎng)的細(xì)菌培養(yǎng)物上清液1份上清液/3份乙醇于-20℃放置過(guò)夜。離心收集沉淀(2,600g，15分鐘)并干燥。將干的沉淀或者溶解于PBS以備ELISA，或者溶解于尿素和SDS樣品緩沖液中以備SDS-PAGE和免疫印跡。用Bradford檢測(cè)法檢測(cè)樣品的蛋白質(zhì)濃度。
純化抗體以備基因組篩選?；诤Y選步驟中所用血清集合的總抗鏈球菌滴度選擇來(lái)自患者以及未感染組的5份血清。通過(guò)將熱滅活血清與所有樣品中的大腸桿菌細(xì)胞(DH5α，用pHIE11轉(zhuǎn)化，在與細(xì)菌表面展示同樣的條件下培養(yǎng))一起保溫去除抗大腸桿菌蛋白質(zhì)的抗體。依照制造商的說(shuō)明書(shū)(UltraLink Immobilized Protein G，Pierce)通過(guò)蛋白G親和層析從收集的缺乏血清中產(chǎn)生高度富集的IgG制品。IgA抗體也是通過(guò)親和層析利用固定于鏈霉親和素-瓊脂糖(GIBCO BRL)上的生物素標(biāo)記抗人IgA(SouthernBiotech)進(jìn)行純化。通過(guò)SDS-PAGE、蛋白質(zhì)印跡、ELISA和蛋白質(zhì)濃度檢測(cè)檢查缺失和純化的效率。
實(shí)施例2化膿鏈球菌的高度隨機(jī)且框架選定的小片段基因組DNA文庫(kù)的產(chǎn)生實(shí)驗(yàn)步驟鏈球菌基因組DNA的制備。將化膿鏈球菌SF370/M1從凍存穿刺斜面接種于50ml Todd-Hewitt Broth培養(yǎng)基中并在37℃通風(fēng)振蕩培養(yǎng)18小時(shí)。然后收獲培養(yǎng)基，1,600xg離心15分鐘去上清。細(xì)菌沉淀用PBS洗3次并小心重懸于0.5ml溶菌酶溶液(100mg/m1)中。加入0.1ml的10mg/ml熱處理RNase A和20U的RNase T1，小心混和并將此溶液在37℃保溫1小時(shí)。加入0.2ml的20％SDS溶液和0.1ml的蛋白酶K(10mg/ml)后將此試管在55℃保溫過(guò)夜。然后加入1/3體積的飽和NaCl并將該溶液在4℃保溫20分鐘。在微量離心管中沉淀提取物(13,000rpm)并將上清轉(zhuǎn)移至一新的試管中。用PhOH/CHCl3/IAA(25∶24∶1)和CHCl3/IAA(24∶1)抽提該溶液。加入0.6倍體積的異丙醇室溫沉淀DNA，用消毒的巴斯德移液管從所述溶液中將DNA纏繞在上面并轉(zhuǎn)移入含80％冰凍乙醇的試管中。10-12,000xg離心沉淀回收DNA，然后空氣干燥并溶于ddH2O中。
小基因組DNA片段的制備。將基因組DNA片段用杯狀鉆頭狀超聲波儀(裝備了BB5杯狀鉆頭的Bandelin Sonoplus UV 2200超聲波儀，10秒脈沖，100％功率輸出)機(jī)械切割成大小150-300bp之間的片段或通過(guò)溫和的DNase I處理(Novagen)切割成大小50-70bp范圍內(nèi)的片段?？捎^察到當(dāng)將DNA斷裂成150-300bp大小范圍內(nèi)的片段時(shí)，超聲波降解法產(chǎn)生了密集得多的片段大小分布。不過(guò)，盡管DNA廣泛暴露于超聲波誘導(dǎo)的流體力學(xué)剪切力中，并不能同時(shí)有效和重復(fù)的達(dá)到減小片段大小的目的。因此，50-70bp大小的片段通過(guò)溫和的DNase I處理利用Novagen的鳥(niǎo)槍裂解試劑盒獲得。制備試劑盒所提供的DNaseI的1∶20稀釋液并在MnCl2存在的條件下于60μl的體積中在20℃消化5分鐘以保證雙鏈都被酶所切割。用2μl的0.5M EDTA終止反應(yīng)且在2％TAE-瓊脂糖凝膠上評(píng)估片段化效率。此處理導(dǎo)致基因組DNA全部斷裂成近似50-70bp的片段。然后在各種dNTP各100μM存在的條件下用T4DNA聚合酶將片段末端補(bǔ)平以保證末端的有效對(duì)齊。片段可立即用于連接反應(yīng)或凍存于-20℃?zhèn)溆谩?br> 載體的描述。在pASK-IBA主鏈{Skerra，A.，1994}上構(gòu)建載體pMAL4.31，用β-內(nèi)酰胺酶(bla)基因調(diào)換卡那霉素抗性基因。此外將bla基因克隆入多克隆位點(diǎn)。編碼成熟β-內(nèi)酰胺酶的序列之前有ompA的前導(dǎo)序列以使其能有效分泌穿過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜。而且編碼成熟β-內(nèi)酰胺酶的頭12個(gè)氨基酸的序列(間隔序列)接著ompA前導(dǎo)肽序列之后以避免序列直接在前導(dǎo)肽酶切割位點(diǎn)之后融合，因?yàn)?，例如，此區(qū)域的正電荷氨基酸簇會(huì)減少或完全破壞穿越細(xì)胞質(zhì)膜的遷移{Kajava，A.等，2000}。SnaI限制性位點(diǎn)是用于文庫(kù)插入的。用于回收選定片段的上游FseI位點(diǎn)和下游NotI位點(diǎn)在SmaI位點(diǎn)兩側(cè)。所述的三個(gè)限制性位點(diǎn)在編碼所述的12個(gè)氨基酸間隔序列的序列之后插入，插入方式是bla基因轉(zhuǎn)錄于-1閱讀框架，導(dǎo)致在NotI位點(diǎn)之后15bp產(chǎn)生了一個(gè)終止密碼子。+1bp插入恢復(fù)了bla ORF從而產(chǎn)生了β內(nèi)酰胺酶蛋白并隨之獲得了氨芐青霉素抗性。
通過(guò)將lamB基因克隆入pEH1的多克隆位點(diǎn)構(gòu)建載體pMAL9.1{Hashemzadeh-Bonehi，L.等，1998}。隨后，在第154位氨基酸之后將含限制位點(diǎn)FseI、SnaI和NotI的序列插入lamB中。此插入的閱讀框架以此方式構(gòu)建，即，通過(guò)用FseI和NotI消化從質(zhì)粒pMAL4.31切下框架選定的DNA片段進(jìn)行轉(zhuǎn)移產(chǎn)生了lamB的連續(xù)閱讀框架以及各自的插入片段。
通過(guò)將btuB基因克隆入pEH1的多克隆位點(diǎn)構(gòu)建載體pMAL10.1。隨后，在第236位氨基酸之后將含限制位點(diǎn)FseI、XbaI和NotI的序列插入btuB中。此插入的閱讀框架以此方式構(gòu)建，即，通過(guò)用FseI和NotI消化從質(zhì)粒pMAL4.31切下框架選定的DNA片段進(jìn)行轉(zhuǎn)移產(chǎn)生了btuB的連續(xù)閱讀框架以及各自的插入片段。
通過(guò)將fhuA基因克隆入pEH1的多克隆位點(diǎn)構(gòu)建載體pHIE11。隨后，在第405位氨基酸之后將含限制位點(diǎn)FseI、XbaI和NotI的序列插入fhuA中。此插入的閱讀框架以此方式選擇，即，通過(guò)用FseI和NotI消化從質(zhì)粒pMAL4.31切下框架選定的DNA片段進(jìn)行轉(zhuǎn)移產(chǎn)生了fhuA的連續(xù)閱讀框架以及各自的插入片段。
有關(guān)框架選擇的文庫(kù)克隆和評(píng)估。將化膿鏈球菌基因組DNA片段在SnaI位點(diǎn)連接入載體pMAL4.31中。使重組DNA通過(guò)電穿孔進(jìn)入DH10B電感受態(tài)大腸桿菌細(xì)胞(GIBCO BRL)并將轉(zhuǎn)化子鋪于補(bǔ)充了卡那霉素(50μg/ml)和氨芐青霉素(50μg/ml)的LB瓊脂上。平板在37℃保溫過(guò)夜并收集菌落供大量提取DNA。貯藏并保留一個(gè)有代表性的平板以便收集菌落供菌落PCR分析和大規(guī)模測(cè)序。最初用簡(jiǎn)單菌落PCR檢測(cè)確定大致的片段大小分布以及插入效率。結(jié)合插入位點(diǎn)的完整性以及框架選擇的精確性(3n+1準(zhǔn)側(cè))從測(cè)序資料評(píng)估片段的大小。
有關(guān)細(xì)菌表面展示的文庫(kù)克隆和評(píng)估。用限制性酶FseI和NotI從pMAL4.31載體上切下含化膿鏈球菌文庫(kù)的基因組DNA片段。然后將全部片段群轉(zhuǎn)移入已用FseI和NotI消化的質(zhì)粒pMAL9.1(LamB)、pMAL10.1(BtuB)或pHIE11(FhuA)。利用這兩種識(shí)別8bp富GC序列的限制性酶，在各個(gè)平臺(tái)載體中保持pMAL4.31載體中選定的閱讀框架。然后通過(guò)電穿孔將所述質(zhì)粒文庫(kù)轉(zhuǎn)化入大腸桿菌DH5α細(xì)胞中。細(xì)胞鋪于補(bǔ)充了50μg/ml卡那霉素的大LB瓊脂平板上并以產(chǎn)生清晰可見(jiàn)單菌落的密度在37℃培養(yǎng)過(guò)夜。然后將細(xì)胞從這些平板表面刮下，用新鮮LB培養(yǎng)基漂洗并以等份試樣貯存于-80℃以備文庫(kù)篩選。
結(jié)果用于框架選擇的文庫(kù)。在pMAL4.31載體中產(chǎn)生了大小分別約為70、150和300bp的三個(gè)文庫(kù)(LSPy70、LSPy150和LSPy300)。對(duì)于每個(gè)文庫(kù)而言，大約1μg pMAL4.31質(zhì)粒DNA和50ng片段化的基因組化膿鏈球菌DNA的連接和隨后的轉(zhuǎn)化在框架選擇后產(chǎn)生了4×105-2×106個(gè)克隆。為了評(píng)估文庫(kù)的隨機(jī)性，對(duì)大約600個(gè)隨機(jī)選擇的LSPy70克隆進(jìn)行測(cè)序。生物信息分析顯示這些克隆中只有極少的克隆出現(xiàn)了一次以上。此外，還顯示出90％的克隆大小落在大小16-61bp之間的范圍內(nèi)，平均大小為34bp(圖2)。所有序列遵從3n+1原則，顯示出所有克隆均為正確的框架選擇。
細(xì)菌表面展示文庫(kù)。大腸桿菌表面的肽展示要求將來(lái)自L(fǎng)SPy文庫(kù)的插入片段從框架選擇載體pMAL4.31轉(zhuǎn)移至展示質(zhì)粒pMAL9.1(LamB)、pMAL10.1(BtuB)或pHIE11(FhuA)。用FseI和NotI限制酶切割基因組DNA片段并將5ng插入片段與0.1μg質(zhì)粒DNA連接并隨后轉(zhuǎn)化入DH5α細(xì)胞，產(chǎn)生2-5×106個(gè)克隆。將克隆從LB平板上刮下并凍存而無(wú)需進(jìn)一步擴(kuò)增。
實(shí)施例3用細(xì)菌表面展示基因文庫(kù)和人血清鑒定來(lái)自化膿鏈球菌的高免疫原性肽序列實(shí)驗(yàn)步驟MACS篩選.將來(lái)自給定文庫(kù)的約2.5×108個(gè)細(xì)胞在補(bǔ)充了50μg/ml卡那霉素的5ml LB培養(yǎng)基中于37℃培養(yǎng)2小時(shí)。通過(guò)加入1mM IPTG 30分鐘誘導(dǎo)表達(dá)。用新鮮的LB培養(yǎng)基漂洗細(xì)胞兩次并將大約2×107個(gè)細(xì)胞重懸于100μl LB培養(yǎng)基中并轉(zhuǎn)移至Eppendorf管中。
將純化自血清的10μg生物素化人IgG加入細(xì)胞中并將此懸浮液在4℃溫和搖動(dòng)保溫過(guò)夜。加入900μl LB培養(yǎng)基，將懸浮液混和并隨后在4℃6,000rpm離心10分鐘(對(duì)于IgA篩選而言，使用了10μg的純化IgA并用生物素化的抗人IgG二抗捕捉它們)。用1ml LB漂洗細(xì)胞一次，然后重懸于100μl LB培養(yǎng)基中。加入與鏈霉親和素偶聯(lián)的MACS微珠(MiltenyiBiotech，Germany)10μl并在4℃繼續(xù)保溫20分鐘。之后加入900μl LB培養(yǎng)基并將MACS微珠細(xì)胞懸浮液加到固定于磁鐵上且已平衡好的MS柱(Miltenyi Biotech，Germany)上。(所述MS柱通過(guò)用1ml 70％乙醇洗滌一次和2ml LB培養(yǎng)基洗滌兩次被平衡。)然后用3ml LB培養(yǎng)基洗柱三次。去除磁鐵后，用2ml LB培養(yǎng)基洗脫細(xì)胞。用3ml LB培養(yǎng)基洗柱后，將2ml洗脫液再次加到同一根柱子上并重復(fù)洗脫步驟。第三次進(jìn)行上樣、洗滌和洗脫操作，產(chǎn)生最終的洗脫液2ml。
第二輪篩選進(jìn)行如下。離心收集最終的洗脫液中的細(xì)胞并重懸于補(bǔ)充了50μg/ml卡那霉素的1ml LB培養(yǎng)基中。將培養(yǎng)基在37℃保溫90分鐘然后用1mM IPTG誘導(dǎo)30分鐘。隨后收集細(xì)胞，用1ml LB培養(yǎng)基洗滌一次并重懸于10μl LB培養(yǎng)基中。由于體積減少，加入1μg生物素化的人IgG并在懸浮液在4℃溫和搖動(dòng)保溫過(guò)夜。所有其它步驟完全與第一輪篩選相同。將兩輪篩選后的細(xì)胞鋪于補(bǔ)充有50μg/ml卡那霉素的LB瓊脂平板上并于37℃培養(yǎng)過(guò)夜。
通過(guò)測(cè)序和蛋白質(zhì)印跡分析評(píng)估選定的克隆.將選定的克隆在37℃于補(bǔ)充有50μg/ml卡那霉素的3ml LB培養(yǎng)基中培養(yǎng)過(guò)夜以便用標(biāo)準(zhǔn)方法制備質(zhì)粒DNA。在MWG(Germany)或與TIGR(U.S.A.)協(xié)作完成測(cè)序。
為了進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡分析，用10％SDS-PAGE分離大約10-20μg總細(xì)胞蛋白并印跡至HybondC膜(Amersham Pharmacia Biotech，England)上。用大約1∶5,000稀釋的人血清作為一抗和1∶5,000稀釋的偶聯(lián)至HRP的抗人IgG或IgA抗體作為二抗檢測(cè)LamB、BtuB或FhuA融合蛋白。用ECL檢測(cè)試劑盒(Amersham Pharmacia Biotech，England)完成檢測(cè)。或者，用兔抗FhuA或小鼠抗LamB抗體作為一抗與偶聯(lián)至HRP的相應(yīng)二抗聯(lián)合檢測(cè)融合蛋白。
結(jié)果使用生物素化的Igs通過(guò)磁性活化細(xì)胞分選術(shù)(MACS)篩選細(xì)菌表面展示文庫(kù)。用來(lái)自患者血清或健康人血清的生物素化人IgG和IgA集合篩選pMAL9.1中的LSPy70、pMAL10.1中的LSPy150和pHIE11中的LSPy300(參閱實(shí)施例1從人血清制備抗體)。如下實(shí)驗(yàn)流程所述完成選擇步驟。圖3A顯示了用LSPy-70文庫(kù)和P4-IgG進(jìn)行篩選的一個(gè)代表性的例子。正如從MACS篩選的第一輪選擇后的菌落數(shù)中可見(jiàn)的，最終回收到的細(xì)胞總數(shù)從3×107個(gè)細(xì)胞急劇下降到大約5×104個(gè)細(xì)胞，而不加入抗體進(jìn)行的選擇則顯示下降到大約2×103個(gè)細(xì)胞(圖3A)。第二輪選擇后，用P4-IgG回收到相似數(shù)目的細(xì)胞，而當(dāng)不加入來(lái)自人血清的IgG時(shí)回收到的細(xì)胞少于10個(gè)，清楚的證明了選擇依賴(lài)于化膿鏈球菌特異抗體。為了評(píng)估篩選的效果，隨機(jī)挑選大約50個(gè)選定的克隆并用相同的集合的血清進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡分析(圖3B)。此分析表明70％的選定克隆顯示出對(duì)存在于相關(guān)血清中的抗體的反應(yīng)性而表達(dá)LamB且無(wú)化膿鏈球菌特異性插入片段的對(duì)照菌株則不與同一種血清反應(yīng)。通常，觀察到的反應(yīng)比例在35-75％范圍內(nèi)。菌落PCR分析顯示所有的選定克隆都含有預(yù)期大小范圍內(nèi)的插入片段。
隨后對(duì)大量隨機(jī)挑選的克隆(每次篩選600-1200個(gè)克隆)進(jìn)行測(cè)序，鑒定用于篩選的人血清所特異識(shí)別的基因和相應(yīng)的肽或蛋白質(zhì)序列。特異克隆被選擇的頻率至少在部分程度上反映了用于選擇的血清中識(shí)別該克隆所呈遞表位的特異抗體的豐度和/或親和力。在這點(diǎn)上令人吃驚的是，來(lái)自某些ORF(例如Spy0433、Spy2025)的克隆被選擇次數(shù)超過(guò)80次，證明了它們的高度免疫原性特性。表1總結(jié)了獲自所有15個(gè)已完成篩選的資料。表1中的所有克隆已通過(guò)蛋白質(zhì)印跡分析用來(lái)自單個(gè)克隆的全細(xì)胞提取物來(lái)顯示與各個(gè)篩選中所用人血清集合的指征反應(yīng)性而得以證實(shí)。正如從表1中可見(jiàn)的，已鑒定ORF的單獨(dú)區(qū)域被識(shí)別為是免疫原性的，因?yàn)榇笮〔欢ǖ牡鞍踪|(zhì)片段通過(guò)平臺(tái)蛋白質(zhì)展示其表面。
更值得關(guān)注的是，通過(guò)細(xì)菌表面展示篩選所鑒定的大部分基因編碼附著于化膿鏈球菌表面和/或被分泌的蛋白質(zhì)。這與化膿鏈球菌毒性中表面附著或分泌蛋白質(zhì)的預(yù)期任務(wù)是一致的。
實(shí)施例4高度免疫原性肽序列對(duì)個(gè)體人血清的反應(yīng)性的評(píng)估。
分析中包括大約100名患者和60名健康成人。在選定克隆的生物信息分析之后，設(shè)計(jì)并合成相應(yīng)的肽。如果表位長(zhǎng)度超過(guò)28個(gè)氨基酸殘基，就制備重疊肽。用N末端生物素標(biāo)簽合成所有的肽并將其用作鏈霉親和素包被ELISA平板上的包被試劑。
分析分兩步進(jìn)行。首先，基于它們對(duì)個(gè)別血清的反應(yīng)性選擇肽，所述個(gè)別血清包括在用于制備供細(xì)菌表面展示的IgG和IgA篩選試劑的血清集合內(nèi)(5個(gè)個(gè)體血清)。未呈現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)的肽不包括在進(jìn)一步更詳細(xì)的試驗(yàn)中。其次，針對(duì)顯示出對(duì)篩選血清具有特異的高反應(yīng)性的肽檢測(cè)來(lái)自急性咽炎患者或鏈球菌感染后疾病患者或來(lái)自健康成人和兒童的大量非預(yù)定個(gè)體血清。通過(guò)ELISA檢測(cè)抗體水平并通過(guò)基于陽(yáng)性血清數(shù)目和反應(yīng)性程度計(jì)算的各肽得分進(jìn)行比較。表2顯示了代表來(lái)自20份人血清(代表5種血清的4個(gè)不同集合)的化膿鏈球菌表位的174個(gè)肽的血清反應(yīng)性用于抗原鑒定的實(shí)例。所述的肽的范圍包括高度反應(yīng)性和廣泛反應(yīng)性的肽至弱陽(yáng)性的肽。在最具有反應(yīng)性的肽中包括已知的抗原，其中一些還在有關(guān)鼻咽攜帶的動(dòng)物攻擊模型中起保護(hù)作用(如C5a肽酶和M蛋白)。
實(shí)施例5用鑒定自化膿鏈球菌的高度免疫原性蛋白質(zhì)進(jìn)行的基因分布研究。
通過(guò)PCR進(jìn)行A族鏈球菌抗原的基因分布研究。理想的疫苗抗原應(yīng)是存在于該疫苗所定向的所有或絕大部分靶生物體株系內(nèi)的抗原。為了確定編碼已鑒定的化膿鏈球菌抗原是否廣泛存在于化膿鏈球菌菌株內(nèi)，用特異于目的基因的引物對(duì)一系列獨(dú)立的化膿鏈球菌分離株進(jìn)行PCR。如圖4A中所示，所獲得的化膿鏈球菌覆蓋了最頻繁出現(xiàn)于患者中的emm類(lèi)型。如果有可能覆蓋所有的已鑒定免疫原性表位，就針對(duì)所有已鑒定的ORF設(shè)計(jì)作為引物的寡核苷酸序列，產(chǎn)生的產(chǎn)物大約為1,000bp。如實(shí)施例2中所述制備所有的化膿鏈球菌菌株的基因組DNA。按制造商的說(shuō)明書(shū)(Invitrogen，The Netherlands)用Taq聚合酶(1U)、200nM dNTPs、寡核苷酸各10pMol和試劑盒在25μl反應(yīng)體積內(nèi)進(jìn)行PCR。作為標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行30個(gè)循環(huán)(1x5分鐘，95℃，30x30秒95℃，30秒56℃，30秒72℃，1x4分鐘.72℃)，除非條件需修改以適合個(gè)別引物對(duì)。
結(jié)果用PCR檢測(cè)編碼免疫原性蛋白質(zhì)的所有已鑒定基因是否存在于50個(gè)不同的化膿鏈球菌菌株中(圖4A)。例如，圖4B顯示了對(duì)于Spy0269而言所有指定50個(gè)菌株的PCR反應(yīng)。正如明顯可見(jiàn)的，基因存在于所有被分析的菌株中。對(duì)來(lái)自第8號(hào)菌株(M89)的PCR片段進(jìn)行測(cè)序顯示，與化膿鏈球菌M1菌株SF310相比，917bp中只有2bp是不同的，導(dǎo)致這兩個(gè)分離株中只有一個(gè)氨基酸的差異。
在總共96個(gè)被分析基因中，有70個(gè)存在于所有被測(cè)試的菌株中，而22個(gè)基因在被測(cè)試的50個(gè)菌株中的10個(gè)以上菌株中缺乏(表3)。數(shù)個(gè)基因(Spy0433、Spy0681)顯示出大小的差異且不存在于所有的分離菌株。某些基因顯示出了大小的變化，但卻不同的保存于所有的被測(cè)試菌株中(如Spy1371)。對(duì)某一菌株的PCR片段進(jìn)行測(cè)序并隨后與M1菌株比較證實(shí)了DNA片段的正確擴(kuò)增并顯示了表3中所指出的序列差異程度。重要的是，所有的已鑒定抗原的序列和大小在所有菌株中都是很保守的且因此是預(yù)防A族鏈球菌感染的新候選疫苗。
實(shí)施例6從來(lái)自化膿鏈球菌并展示于大腸桿菌表面的高度免疫原性蛋白質(zhì)/肽所免疫的小鼠中獲得的免疫血清的鑒定。
從小鼠中產(chǎn)生免疫血清將含有編碼與化膿鏈球菌肽融合的平臺(tái)蛋白的質(zhì)粒的大腸桿菌克隆在補(bǔ)充有50μg/ml卡那霉素的LB培養(yǎng)基中于37℃培養(yǎng)。1∶10稀釋過(guò)夜培養(yǎng)物，培養(yǎng)至OD600為0.5并用0.2mM IPTG誘導(dǎo)2小時(shí)。將細(xì)菌細(xì)胞沉淀懸浮于PBS緩沖液中并在冰上通過(guò)超聲波降解法分解，產(chǎn)生了粗細(xì)胞提取物。根據(jù)OD600檢測(cè)值，將相當(dāng)于5×107個(gè)細(xì)胞的等分試樣靜脈注射入NMRI小鼠中，2周后加強(qiáng)免疫一次。第二次注射1周后提取血清。通過(guò)肽ELISA檢測(cè)表位特異的抗體水平。
抗原的體外表達(dá)通過(guò)免疫印跡檢測(cè)體外培養(yǎng)的化膿鏈球菌SF370/M1的抗原表達(dá)。測(cè)試不同的生長(zhǎng)培養(yǎng)基和培養(yǎng)條件以便檢測(cè)總裂解產(chǎn)物和細(xì)菌培養(yǎng)上清液中抗原的存在。當(dāng)檢測(cè)到相當(dāng)于預(yù)計(jì)分子量和電泳遷移率的特殊條帶時(shí)認(rèn)為表達(dá)被證實(shí)了。
細(xì)胞表面染色流式細(xì)胞術(shù)分析進(jìn)行如下。細(xì)菌在根據(jù)免疫印跡顯示導(dǎo)致抗原表達(dá)的培養(yǎng)條件下生長(zhǎng)。細(xì)胞在Hanks平衡鹽溶液(HBSS)中漂洗兩次并將細(xì)胞密度調(diào)整到100μl HBSS，0.5％BSA中大約為1×106CFU。與50-100倍稀釋的抗血清一起在4℃保溫30-60分鐘后，在過(guò)量HBSS，0.5％BSA中離心洗去未結(jié)合抗體。將用熒光素(FITC)特異標(biāo)記的山羊抗小鼠二抗(F(ab’)2片段與細(xì)胞一起在4℃保溫30-60分鐘。漂洗細(xì)胞后，用2％多聚甲醛固定抗體。用Becton Dickinson FACScan流式細(xì)胞儀檢測(cè)被結(jié)合的抗體并用計(jì)算機(jī)軟件CELLQuest進(jìn)一步分析數(shù)據(jù)。對(duì)照血清包括小鼠免疫前血清和用制備自IPTG誘導(dǎo)的大腸桿菌細(xì)胞的裂解產(chǎn)物產(chǎn)生的小鼠多克隆血清，所述大腸桿菌是用編碼基因lamB或fhuA且無(wú)化膿鏈球菌基因組插入片段的質(zhì)粒轉(zhuǎn)化的。
調(diào)理噬菌作用檢測(cè)在以FACS為基礎(chǔ)的檢測(cè)法中檢測(cè)表位特異免疫血清誘發(fā)調(diào)理噬菌作用的活性。血清被熱滅活，然后通過(guò)與完整的大腸桿菌細(xì)胞(3x)一起保溫去除抗大腸桿菌抗體。在2-10％免疫血清存在且以2％倉(cāng)鼠血清作為補(bǔ)充來(lái)源的條件下預(yù)調(diào)理107個(gè)Alexa 488標(biāo)記的化膿鏈球菌細(xì)胞，然后加入106個(gè)噬菌細(xì)胞(RAW246.7或P388.D1小鼠單核細(xì)胞系)中。將細(xì)胞混合物在37℃保溫30分鐘。時(shí)間、IgG濃度和細(xì)菌的補(bǔ)體依賴(lài)型吸收表現(xiàn)為用熒光活化細(xì)胞分選器檢測(cè)的噬菌細(xì)胞的平均熒光強(qiáng)度。
殺菌(處死)試驗(yàn)將小鼠巨噬細(xì)胞(RAW246.7或P388.D1)和細(xì)菌保溫并通過(guò)菌落計(jì)數(shù)測(cè)定60分鐘后可生存細(xì)菌的損失。簡(jiǎn)而言之，細(xì)菌用Hanks平衡鹽溶液(HBSS)洗兩次并將細(xì)胞密度調(diào)整到50μl HBSS中大約1×105CFU。將細(xì)菌與小鼠血清(高達(dá)25％)和豚鼠補(bǔ)體(高達(dá)5％)以總體積100μl于4℃保溫60分鐘。將預(yù)調(diào)理的細(xì)菌與巨噬細(xì)胞(小鼠細(xì)胞系RAW264.7或P388.D1；每100μl 2×106個(gè)細(xì)胞)以1∶20的比例混合并于37℃旋轉(zhuǎn)搖床上500rpm保溫。將各樣品的等分試樣稀釋于無(wú)菌水中并室溫保溫5分鐘以裂解巨噬細(xì)胞。然后將系列稀釋液鋪到Todd-Hewitt Broth瓊脂平板上。將平板在37℃保溫過(guò)夜，并用Countermat閃射計(jì)數(shù)器(IUL Instruments)對(duì)菌落進(jìn)行計(jì)數(shù)。對(duì)照血清包括小鼠免疫前血清和用制備自IPTG誘導(dǎo)的大腸桿菌的裂解產(chǎn)物產(chǎn)生的小鼠多克隆血清，所述大腸桿菌是用含有基因lamB或fhuA而無(wú)化膿鏈球菌基因組插入片段的質(zhì)粒轉(zhuǎn)化的。
結(jié)果體外表達(dá)和細(xì)胞表面染色。通過(guò)利用所培養(yǎng)的抗大腸桿菌克隆的血清在體外分析化膿鏈球菌SF370/M1中的抗原蛋白質(zhì)的表達(dá)，所述大腸桿菌克隆含有編碼與化膿鏈球菌肽融合的平臺(tái)蛋白的質(zhì)粒。為了通過(guò)FACS分析評(píng)估多肽的表面表達(dá)，將此分析作為測(cè)定蛋白質(zhì)是否完全表達(dá)的第一步。預(yù)期不是所有的蛋白質(zhì)都會(huì)在體外條件下表達(dá)的，但利用蛋白質(zhì)印跡分析在全部細(xì)胞裂解物中檢測(cè)到了數(shù)種蛋白質(zhì)(例如Spy0012、Spy0112、Spy0416、Spy0437、Spy0872、Spy1032、Spy1315、Spy1798；數(shù)據(jù)未顯示)。隨后用基于流式細(xì)胞術(shù)的檢測(cè)法證實(shí)了數(shù)種抗原蛋白質(zhì)的細(xì)胞表面可接觸性。將鏈球菌與免疫前的和抗化膿鏈球菌裂解產(chǎn)物或大腸桿菌克隆的多克隆小鼠血清一起保溫，所述大腸桿菌克隆含有與化膿鏈球菌肽融合的平臺(tái)蛋白的編碼質(zhì)粒，然后用熒光素標(biāo)記二抗進(jìn)行檢測(cè)。如圖5A中所示，針對(duì)化膿鏈球菌裂解產(chǎn)物培養(yǎng)的抗血清引起了化膿鏈球菌SF370/M1細(xì)胞群熒光的漂移。用針對(duì)抗原Spy0012(圖5B)、Spy1315和Spy1798(圖5C)的肽培養(yǎng)的多克隆血清觀察到化膿鏈球菌SF370/M1細(xì)胞的相似細(xì)胞表面染色，盡管只有該細(xì)菌的一個(gè)亞群被染色，正如用兩個(gè)峰的檢測(cè)所指出的。這一現(xiàn)象可能是細(xì)菌生長(zhǎng)期間基因產(chǎn)物分化表達(dá)或由其它表面分子引起的抗體結(jié)合的部分抑制作用的結(jié)果。
這些實(shí)驗(yàn)證實(shí)了生物信息的預(yù)測(cè)，即，這些蛋白質(zhì)由于其信號(hào)肽序列而被輸出且還顯示出它們錨定于化膿鏈球菌SF370/M1的細(xì)胞表面。它們還證實(shí)了這些蛋白質(zhì)可被人抗體識(shí)別并使它們成為抗A族鏈球菌疾病疫苗開(kāi)發(fā)的有價(jià)值候選分子。
實(shí)施例7基于重組抗原免疫接種的抗A族鏈球菌感染的保護(hù)性免疫應(yīng)答。
實(shí)驗(yàn)步驟編碼抗原蛋白質(zhì)的基因的克隆用基因特異引物通過(guò)PCR擴(kuò)增反應(yīng)擴(kuò)增來(lái)自化膿鏈球菌SF370基因組DNA的目的基因或DNA片段。除了基因特異序列之外，引物在5’端含有由限制性位點(diǎn)組成幫助擴(kuò)增的PCR產(chǎn)物定向克隆的額外堿基。引物的基因特異序列長(zhǎng)度范圍在15-24個(gè)堿基之間。所包含的PCR產(chǎn)物用適當(dāng)?shù)南拗菩悦赶⒖寺∪脒m當(dāng)?shù)囊严痯ET28b(+)載體(NOVAGEN)中。重組質(zhì)粒的構(gòu)建被證實(shí)后，轉(zhuǎn)化用作表達(dá)宿主的大腸桿菌BL21 STAR_細(xì)胞(INVITROGEN)。將這些細(xì)胞最優(yōu)化以有效表達(dá)pET28b質(zhì)粒所編碼的目的基因。
大腸桿菌中的抗原表達(dá)將含重組質(zhì)粒的大腸桿菌BL21 STAR_細(xì)胞在補(bǔ)充有50μg/ml卡那霉素的LB培養(yǎng)基中37℃培養(yǎng)至對(duì)數(shù)期。一旦OD600nm達(dá)到0.8，培養(yǎng)物用1mM IPTG在37℃誘導(dǎo)3小時(shí)。離心收獲這些細(xì)胞，通過(guò)凍融方法及隨后通過(guò)用來(lái)自NOVAGEN的Bug-buster_試劑破壞細(xì)胞聯(lián)合裂解細(xì)菌。裂解產(chǎn)物通過(guò)離心分離成可溶性(上清液)和不溶性(沉淀)部分。
來(lái)自大腸桿菌的重組蛋白質(zhì)的純化根據(jù)蛋白質(zhì)的定位，采取不同的純化策略。通過(guò)在細(xì)胞被破壞后將細(xì)胞裂解產(chǎn)物的上清液與鎳-瓊脂糖珠(Ni-NTA-Agarose_，QIAGEN)結(jié)合來(lái)純化可溶性組分里的蛋白質(zhì)。由于在被表達(dá)蛋白質(zhì)的C末端、N末端或兩個(gè)末端都存在的五組氨酸(HIS)，所述蛋白質(zhì)與鎳-瓊脂糖結(jié)合而其它雜質(zhì)蛋白質(zhì)通過(guò)洗滌緩沖液從柱子上洗去和清除掉。用含有溶于適當(dāng)緩沖液中的100mM咪唑的溶液洗脫所述蛋白質(zhì)。濃縮洗脫液，用Bradford檢測(cè)蛋白質(zhì)濃度并通過(guò)SDS-PAGE和蛋白質(zhì)印跡法進(jìn)行分析。通過(guò)沉淀在含8M尿素的適當(dāng)緩沖液中的增溶作用純化不溶性部分的蛋白質(zhì)。在用同一材料變性的條件下(在含8M尿素的緩沖液中)進(jìn)行純化，步驟與上述針對(duì)可溶性蛋白質(zhì)的步驟一樣。濃縮洗脫液并以漸進(jìn)或逐步的方式透析除去所有尿素。濃縮最終的蛋白質(zhì)溶液，通過(guò)SDS-PAGE進(jìn)行分析并用Bradford方法進(jìn)行檢測(cè)。當(dāng)檢測(cè)到相當(dāng)于預(yù)計(jì)分子量和電泳遷移率的特異條帶時(shí)認(rèn)為表達(dá)得以證實(shí)。對(duì)于在透析階段由于變性試劑尿素的去除而沉淀的蛋白質(zhì)而言，可將不溶性包含體漂洗數(shù)次并直接用于小鼠的免疫接種。
用重組蛋白質(zhì)免疫NMRI小鼠并用化膿鏈球菌AP1攻擊利用NMRI小鼠和作為感染試劑的化膿鏈球菌菌株AP1在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中檢測(cè)蛋白質(zhì)的免疫原性。用50μg/劑的重組蛋白質(zhì)每2周免疫一次7-8周大的雌性NMRI小鼠，總共3次。最初施用的劑量以完全弗氏佐劑輔助，而余下的兩劑用不完全弗氏佐劑輔助。免疫接種結(jié)束后將小鼠放血以檢查抗體效價(jià)，隨后靜脈注射(i.v.)致死劑量的化膿鏈球菌AP1(5×107個(gè)致病菌)激發(fā)免疫。在激發(fā)免疫后對(duì)小鼠的生存狀況記錄18-21天。
結(jié)果重組蛋白質(zhì)的表達(dá)和純化在選定用于重組蛋白質(zhì)表達(dá)的31種蛋白質(zhì)之中，29種蛋白質(zhì)在大腸桿菌中產(chǎn)生的水平可足以純化。而某些蛋白質(zhì)可作為可溶性蛋白質(zhì)產(chǎn)生(見(jiàn)表4)，某些蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變成不溶性的(如Spy416B、Spy0872)或由于透析而沉淀，它們?cè)谥T如Spy0031、Spy0292、Spy720等不溶性蛋白質(zhì)的增溶作用后試圖去除變性試劑尿素。在這些情形中被漂洗的包含體直接被注射入小鼠中進(jìn)行免疫接種。通常，親和純化產(chǎn)生了至少85％純度的重組蛋白質(zhì)制劑。
在NMRI小鼠中用重組蛋白質(zhì)免疫后的免疫應(yīng)答表4列舉了那些抗原，它們?cè)谛∈笾斜粶y(cè)試并在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物內(nèi)顯示出某種程度的保護(hù)作用。同樣在動(dòng)物菌血癥模型中檢測(cè)到但在所述實(shí)驗(yàn)中未顯示出任何水平的保護(hù)作用的重組蛋白質(zhì)在此未列舉，但包括諸如Spy0012、Spy1063和Spy1494等蛋白質(zhì)。當(dāng)致病細(xì)菌被直接注射入血液中時(shí)，上述菌血癥模型評(píng)估了針對(duì)入侵疾病的候選疫苗的保護(hù)性意義。所誘導(dǎo)抗體能起到針對(duì)所述A族鏈球菌感染的保護(hù)作用的重組蛋白質(zhì)被認(rèn)為是用于研發(fā)抗A族鏈球菌疾病的疫苗的有價(jià)值候選分子。與先前顯示出提供了針對(duì)化膿鏈球菌攻擊的保護(hù)作用的陽(yáng)性對(duì)照Spy2018(M1蛋白)相比較而言，在18-21天后(表4)評(píng)估激發(fā)實(shí)驗(yàn)的終點(diǎn)時(shí)許多抗原表現(xiàn)出相似程度的保護(hù)作用(Spy0416、Spy1607或Spy0292)。其它的蛋白質(zhì)只顯示出部分的保護(hù)效果(Spy0720、Spy0872)，但當(dāng)與其它抗原聯(lián)合時(shí)可被證實(shí)非常有效(圖6)。
令人吃驚的是，抗原篩選已鑒定了主要在兩種較大蛋白質(zhì)Spy0416和Spy1972前半部分的免疫原性表位。因此可推斷保護(hù)區(qū)還可能包含于蛋白質(zhì)的N末端部分。以Spy0416為例，抗原的兩部分都作為重組蛋白質(zhì)(Spy0416A和Spy0416B；見(jiàn)表4)產(chǎn)生并測(cè)試于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中。實(shí)驗(yàn)顯示在動(dòng)物模型中只有蛋白質(zhì)Spy0416(表4；Spy0416A)的前半部分提供了保護(hù)作用，而蛋白質(zhì)的后半部分(Spy0416B)根本無(wú)保護(hù)效果，明顯勾畫(huà)出作為候選疫苗的是蛋白質(zhì)內(nèi)的較小區(qū)域。對(duì)于抗原Spy1972而言，只有全長(zhǎng)蛋白質(zhì)的前半部分被作為重組蛋白質(zhì)產(chǎn)生并在動(dòng)物模型中進(jìn)行測(cè)試。
實(shí)施例8編碼多種血清型化膿鏈球菌中抗原蛋白質(zhì)的基因的可變性實(shí)驗(yàn)步驟PCR片段的測(cè)序和生物信息學(xué)分析化膿鏈球菌菌株的PCR分析參閱實(shí)施例5。PCR片段的測(cè)序提供了對(duì)基因可變性的一個(gè)估計(jì)，結(jié)果概述于表3中。來(lái)自五種化膿鏈球菌菌株(SF370M1；MGAS8232M18；SSI-1M3；MGAS315M3；ManfredoM5)的基因組序列的可用性使得我們可以進(jìn)一步的評(píng)估所述抗原的可變性。將所有序列與來(lái)自化膿鏈球菌SF370的相應(yīng)抗原序列和經(jīng)鑒定不同于化膿鏈球菌SF370抗原蛋白質(zhì)氨基酸殘基的那些氨基酸殘基進(jìn)行序列比對(duì)。在某些抗原蛋白質(zhì)中檢測(cè)到了插入或缺失序列，但不包括在此分析中。
結(jié)果表5顯示了經(jīng)鑒定在四種化膿鏈球菌菌株(MGAS8232M18；SSI-1M3；MGAS315M3；ManfredoM5)之一或用于PCR擴(kuò)增片段測(cè)序的菌株(見(jiàn)表3)中指定的抗原內(nèi)可變的所有位置。生物信息分析顯示，一些抗原蛋白質(zhì)非常保守，在6種血清型株系M1、M3、M5、M18和M89中的任一種都無(wú)單一氨基酸交換。屬于此類(lèi)的蛋白質(zhì)包括Spy0103和Spy1536，而在較大蛋白質(zhì)內(nèi)的其它抗原蛋白質(zhì)中的交換數(shù)目比在較小蛋白質(zhì)內(nèi)的要大，正如從其大小差異所預(yù)期的一樣。盡管分析了各種菌株，但幾乎從未觀察到單個(gè)殘基在其它菌株中被改變成一個(gè)以上的其它氨基酸。對(duì)更大數(shù)目不同血清型菌株中相應(yīng)基因序列、臨床指征或地理定位的進(jìn)一步分析可肯定地確認(rèn)在所列舉的那些氨基酸殘基或另外的殘基中可能發(fā)生的變化。
通過(guò)6個(gè)基因序列比對(duì)分析的抗原蛋白質(zhì)中只有一個(gè)顯示出大小有相當(dāng)程度的變化(Spy1357SF370-217氨基酸；MGAS8232-245氨基酸；SSI-1-329氨基酸；MGAS315-329氨基酸；Manfredo-279氨基酸)。因此顯而易見(jiàn)，大部分被評(píng)估的抗原在序列以及大小上是非常保守的，且為疫苗研發(fā)提供了有希望的候選對(duì)象。
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表1通過(guò)細(xì)菌表面展示鑒定的免疫原性蛋白質(zhì)
表2-1
表2-2
表3化膿鏈球菌菌株中的基因分布
表4用于NMRI小鼠中免疫接種實(shí)驗(yàn)的重組蛋白質(zhì)。
表5化膿鏈球菌菌株的抗原可變性。
序列表SPy0012Seq ID 1ATGAGAAAATTATTAGCGGCTATGTTAATGACTTTTTTTCTGACTCCTTTACCAGTGATTAGTACAGAAAAAAAACTTATATTTTCAAAAAATGCTGTTTATCAATTGAAACAAGATGTCGTTCAATCAACACAATTCTATAATCAAATACCCTCTAATCCAAATCTTTATCAAGAAACGTGTGCCTATAAAGACAGTGATTTAACTCTACCAGCAGGAAGATTAGGTGTAAATCAACCATTACTTATTAAATCGCTTGTGCTTAACAAAGAATCTTTACCGGTTTTTGAGTTAGCTGATGGTACCTATGTTGAGGCTAATCGACAATTGATTTATGACGATATTGTACTTAATCAAGTAGATATAGATAGCTATTTTTGGACACAAAAGAAACTTAGGCTTTATTCAGCCCCTTATGTTTTAGGTACGCAAACAATTCCTTCTTCTTTTTTATTTGCTCAAAAAGTTCATGCCACTCAAATGGCACAAACAAACCATGGAACTTATTATCTTATTGATGATAAGGGCTGGGCATCACAAGAAGATCTAGTTCAATTTGATAACCGCATGTTAAAAGTCCAGGAAATGCTCTTACAAAAATATAATAACCCAAATTATTCAATTTTTGTAAAGCAACTCAACACACAAACAAGTGCTGGTATTAATGCTGATAAAAAAATGTATGCTGCAAGTATCTCGAAGTTAGCACCACTTTATATTGTTCAAAAACAATTACAAAAAAAGAAATTAGCAGAGAATAAAACTTTGACTTATACTAAAGATGTTAATCATTTTTATGGAGACTATGATCCATTGGGAAGTGGTAAAATTAGTAAAATAGCTGATAATAAAGATTATCGTGTTGAAGACCTACTGAAAGCTGTAGCACAACAATCGGATAATGTAGCAACTAATATTTTAGGTTATTATCTATGTCATCAGTATGATAAAGCTTTCCGCTCAGAGATAAAAGCTTTATCAGGTATCGATTGGGATATGGAGCAGCGCTTATTAACTTCTCGTTCAGCTGCAAATATGATGGAAGCTATTTATCATCAAAAAGGCCAAATTATTTCTTACCTTTCAAATACCGAATTTGATCAACAACGTATCACAAAAAATATTACTGTTCCAGTTGCACATAAAATTGGTGATGCTTATGATTATAAACATGACGTTGCTATTGTTTACGGTAATACTCCATTTATTTTGTCTATTTTTACAAATAAATCAACCTATGAAGATATTACGGCTATTGCAGATGACGTTTATGGTATTTTAAAATGASPy0019Seq ID 2ATGAAAAAAAGAATTTTATCAGCAGTTCTTGTAAGTGGTGTTACCCTCGGAGCAGCTACAACTGTAGGAGCGGAGGATTTAAGTACTAAGATTGCTAAGCAAGATTCTATTATCTCAAATCTGACTACAGAGCAAAAAGCTGCACAGAATCAAGTTTCAGCGTTACAGGCTCAAGTAAGTTCACTACAATCTGAACAAGATAAACTGACCGCAAGAAATACAGAACTTGAGGCGCTTTCAAAGCGATTTGAGCAAGAAATTAAGGCTCTAACAAGTCAAATTGTTGCTCGTAATGAAAAATTAAAAAATCAAGCTCGTAGTGCTTATAAAAACAATGAAACTTCTGGTTATATTAATGCACTTTTGAATTCTAAATCAATTTCTGATGTTGTAAACCGTTTAGTAGCAATTAATAGAGCTGTCTCTGCTAACGCTAAATTGTTAGAACAACAAAAAGCTGATAAAGTTTCCCTTGAAGAAAAGCAAGCTGCTAACCAAACAGCTATTAATACCATTGCCGCTAATATGGCAATGGCTGAAGAAAACCAAAATACATTACGTACTCAACAAGCTAATTTGGTAGCTGCAACTGCAAATTTAGCTCTCCAATTAGCATCTGCTACTGAAGATAAAGCTAATTTGGTAGCTCAAAAAGAAGCTGCAGAAAAAGCTGCTGCTGAAGCCTTAGCACAAGAACAGGCTGCTAAAGTTAAGGCACAAGAACAGGCTGCACAACAAGCAGCATCTGTTGAAGCAGCAAAATCTGCTATTACTCCAGCACCACAAGCTACTCCGGCAGCGCAAAGTAGTAATGCTATTGAACCAGCTGCACTCACGGCTCCGGCAGCTCCTTCTGCAGGACCACAAACATCATATGATTCTTCTAATACTTATCCAGTTGGACAATGCACATGGGGAGCTAAATCTTTAGCTCCTTGGGCAGGAAATAATTGGGGAAATGGTGGTCAATGGGCTTATAGTGCTCAAGCAGCTGGTTATCGTACTGGTTCAACGCCGATGGTAGGTGCGATTGCCGTTTGGAACGATGGTGGTTATGGACATGTCGCCGTTGTAGTTGAGGTTCAAAGTGCCTCAAGTATTCGTGTGATGGAGTCTAACTACAGTGGTAGACAGTACATTGCTGACCACCGTGGCTGGTTTAATCCAACAGGTGTTACATTTATTTATCCACACTAASPy0025Seq 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Seq ID 76ATGATTGAAGCAAGTAAGCTTAAAGCAGGTATGACATTTGAAGCAGAAGGAAAATTAATCCGTGTCCTTGAAGCTAGCCACCACAAACCAGGTAAAGGAAACACTATCATGCGTATGAAACTACGTGATGTGCGTACAGGTTCTACTTTTGACACAACTTACCGCCCAGATGAAAAATTTGAGCAAGCCATCATTGAAACTGTCCCAGCACAATACCTATACAAAATGGATGACACTGCTTACTTCATGAACACTGACACTTATGATCAGTACGAAATTCCAGTTGCTAACGTTGAGCAAGAATTGCTTTACATTCTTGAAAACTCAGACGTGAAAATCCAATTTTATGGAAGTGAAGTGATTGGGGTAACGGTTCCAACAACTGTTGAATTGACCGTTGCGGAAACACAACCATCTATTAAAGGAGCGACAGTGACGGGTTCAGGGAAACCTGCAACTCTTGAGACAGGACTTGTTGTTAACGTTCCAGACTTTATCGAAGCTGGCCAAAAACTAATCATTAACACTGCAGAAGGTACTTACGTTTCTCGTGCTTAASPy1916Seq ID 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權(quán)利要求
1.一種編碼超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的分離的核酸分子，所述核酸分子包含選自由下列各項(xiàng)組成的組的核酸序列a)與選自下列各項(xiàng)的核酸分子具有至少70％序列同一性的核酸分子Seq ID No 1、4-8、10-18、20、22、24-32、34-35、38-40、43-46、49-51、53-54、57-61、63、65-71、73、75-77、81-82、88、91-94和96-150，b)與a)的核酸分子互補(bǔ)的核酸分子，c)包含a)或b)的核酸分子的至少15個(gè)連續(xù)堿基的核酸分子，d)在嚴(yán)謹(jǐn)雜交條件下與a)、b)或c)的核酸分子退火的核酸分子，e)若非遺傳密碼的簡(jiǎn)并性，可與a)、b)、c)或d)中所定義的核酸分子雜交的核酸分子。
2.按照權(quán)利要求1的分離的核酸分子，其中所述序列同一性為至少80％，優(yōu)選至少95％，特別是100％。
3.一種編碼超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的分離的核酸分子，該核酸包含選自由下列各項(xiàng)組成的組的核酸序列a)與選自Seq ID No 64的核酸分子具有至少96％的序列同一性的核酸分子，b)與a)的核酸分子互補(bǔ)的核酸分子，c)包含a)或b)的核酸分子的至少15個(gè)連續(xù)堿基的核酸分子，d)在嚴(yán)謹(jǐn)雜交條件下與a)、b)或c)的核酸分子退火的核酸分子，e)若非遺傳密碼的簡(jiǎn)并性，可與a)、b)、c)或d)中所定義的核酸雜交的核酸分子。
4.一種包含核酸序列的分離的核酸分子，所述核酸序列選自由下列各項(xiàng)組成的組a)選自Seq ID No 3、36、47-48、55、62、72、80、84、95的核酸分子，b)與a)的核酸互補(bǔ)的核酸分子，c)若非遺傳密碼的簡(jiǎn)并性，可與a)、b)、c)或d)中所定義的核酸雜交的核酸分子。
5.按照權(quán)利要求1、2、3或4中任何一項(xiàng)的核酸分子，其中的核酸是DNA。
6.按照權(quán)利要求1、2、3、4或5中任何一項(xiàng)的核酸分子，其中的核酸是RNA。
7.按照權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)的分離的核酸分子，其中的核酸分子分離自基因組DNA，尤其來(lái)自化膿鏈球菌基因組DNA。
8.包含按照權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的核酸分子的載體。
9.按照權(quán)利要求8的載體，其中的載體被改裝以適于由按照權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的核酸分子所編碼的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的重組表達(dá)。
10.含有按照權(quán)利要求8或9的載體的宿主細(xì)胞。
11.含有按照權(quán)利要求1、2、5、6或7中任何一項(xiàng)的核酸分子所編碼的氨基酸序列的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段，其中的氨基酸序列選自由下列各項(xiàng)組成的組Seq ID No 151、154-158、160-168、170、172、174-182、184-185、188-190、193-196、199-201、203-204、207-211、213、215-221、223、225-227、231-232、238、241-244和246-300。
12.含有按照權(quán)利要求3、5、6或7中任何一項(xiàng)的核酸分子所編碼的氨基酸序列的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段，其中的氨基酸序列選自Seq ID No 214。
13.含有按照權(quán)利要求4、5、6或7中任何一項(xiàng)的核酸分子所編碼的氨基酸序列的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段，其中的氨基酸序列選自Seq ID No 153、186、197-198、205、212、222、230、234、245。
14.超免疫血清反應(yīng)性抗原的片段，其選自包含下列各項(xiàng)的氨基酸的肽表2欄“預(yù)測(cè)免疫原性氨基酸”和“已鑒定的免疫原性區(qū)域的位置”的氨基酸序列、表2血清反應(yīng)性表位，尤其是含以下氨基酸序列的肽SeqID No 151的第4-44位、57-65位、67-98位、101-107位、109-125位、131-144位、146-159位、168-173位、181-186位、191-200位、206-213位、229-245位、261-269位、288-301位、304-317位、323-328位、350-361位、374-384位、388-407位、416-425和1-114位；Seq ID No152的第5-17位、49-64位、77-82位、87-98位、118-125位、127-140位、142-150位、153-159位、191-207位、212-218位、226-270位、274-287位、297-306位、325-331位、340-347位、352-369位、377-382位、390-395和29-226位；Seq ID No 153的第4-16位、20-26位、32-74位、76-87位、93-108位、116-141位、148-162位、165-180位、206-219位、221-228位、230-236位、239-245位、257-268位、313-328位、330-335位、353-359位、367-375位、394-403位、414-434位、437-444位、446-453位、456-464位、478-487位、526-535位、541-552位、568-575位、577-584位、589-598位、610-618位、624-643位、653-665位、667-681位、697-718位、730-748位、755-761位、773-794位、806-821位、823-831位、837-845位、862-877位、879-889位、896-919位、924-930位、935-940位、947-955位、959-964位、969-986位、991-1002位、1012-1036位、1047-1056位、1067-1073位、1079-1085位、1088-1111位、1130-1135位、1148-1164位、1166-1173位、1185-1192位、1244-1254和919-929位；Seq ID No 154的第5-44位、62-74位、78-83位、99-105位、107-113位、124-134位、161-174位、176-194位、203-211位、216-237位、241-247位、253-266位、272-299位、323-349位、353-360和145-305位；Seq ID No 155的第15-39位、52-61位、72-81位、92-97和71-81位；Seq ID No 156的第13-19位、21-31位、40-108位、115-122位、125-140位、158-180位、187-203位、210-223位、235-245和173-186位；Seq ID No 157的第5-12位、19-27位、29-39位、59-67位、71-78位、80-88位、92-104位、107-124位、129-142位、158-168位、185-191位、218-226位、230-243位、256-267位、272-277位、283-291位、307-325位、331-344位、346-352和316-331位；Seq ID No 158的第6-28位、43-53位、60-76位、93-103和21-99位；Seq ID No 159的第10-30位、120-126位、145-151位、159-169位、174-182位、191-196位、201-206位、214-220位、222-232位、254-272位、292-307位、313-323位、332-353位、361-369位、389-396位、401-415位、428-439位、465-481位、510-517位、560-568和9-264位；Seq ID No 160的第5-29位、39-45位、107-128和1-112位；Seq ID No 161的第4-38位、42-50位、54-60位、65-71位、91-102和21-56位；Seq ID No 162的第4-13位、19-25位、41-51位、54-62位、68-75位、79-89位、109-122位、130-136位、172-189位、192-198位、217-224位、262-268位、270-276位、281-298位、315-324位、333-342位、353-370位、376-391和23-39位；Seq ID No 163的第6-41位、49-58位、62-103位、117-124位、147-166位、173-194位、204-211位、221-229位、255-261位、269-284位、288-310位、319-325位、348-380位、383-389位、402-410位、424-443位、467-479位、496-517位、535-553位、555-565位、574-581位、583-591和474-489位；SeqID No 164的第8-35位、52-57位、66-73位、81-88位、108-114位、125-131位、160-167位、174-180位、230-235位、237-249位、254-262位、278-285位、308-314位、321-326位、344-353位、358-372位、376-383位、393-411位、439-446位、453-464位、471-480位、485-492位、502-508位、523-529位、533-556位、558-563位、567-584位、589-597位、605-619位、625-645位、647-666位、671-678位、690-714位、721-728位、741-763位、766-773位、777-787位、792-802位、809-823位、849-864和37-241位、409-534位、582-604位、743-804位；Seq ID No 165的第4-17位、24-36位、38-44位、59-67位、72-90位、92-121位、126-149位、151-159位、161-175位、197-215位、217-227位、241-247位、257-264位、266-275位、277-284位、293-307位、315-321位、330-337位、345-350位、357-366位、385-416和202-337位；Seq ID No 166的第4-20位、22-46位、49-70位、80-89位、96-103位、105-119位、123-129位、153-160位、181-223位、227-233位、236-243位、248-255位、261-269位、274-279位、283-299位、305-313位、315-332位、339-344位、349-362位、365-373位、380-388位、391-397位、402-407和1-48位；Seq ID No 167的第18-37位、41-63位、100-106位、109-151位、153-167位、170-197位、199-207位、212-229位、232-253位、273-297和203-217位；Seq ID No 168的第20-26位、54-61位、80-88位、94-101位、113-119位、128-136位、138-144位、156-188位、193-201位、209-217位、221-229位、239-244位、251-257位、270-278位、281-290位、308-315位、319-332位、339-352位、370-381位、388-400位、411-417位、426-435位、468-482位、488-497位、499-506位、512-521和261-273位；Seq ID No169的第6-12位、16-36位、50-56位、86-92位、115-125位、143-152位、163-172位、193-203位、235-244位、280-289位、302-315位、325-348位、370-379位、399-405位、411-417位、419-429位、441-449位、463-472位、482-490位、500-516位、536-543位、561-569位、587-594位、620-636位、647-653位、659-664位、677-685位、687-693位、713-719位、733-740位、746-754位、756-779位、792-799位、808-817位、822-828位、851-865位、902-908位、920-938位、946-952位、969-976位、988-1005位、1018-1027位、1045-1057位、1063-1069位、1071-1078位、1090-1099位、1101-1109位、1113-1127位、1130-1137位、1162-1174位、1211-1221位、1234-1242位、1261-1268位、1278-1284位、1312-1317位、1319-1326位、1345-1353位、1366-1378位、1382-1394位、1396-1413位、1415-1424位、1442-1457位、1467-1474位、1482-1490位、1492-1530位、1537-1549位、1559-1576位、1611-1616位、1624-1641和1-414位、443-614位、997-1392位；Seq ID No 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182的第4-15位、17-32位、40-47位、67-78位、90-98位、101-107位、111-136位、161-171位、184-198位、208-214位、234-245位、247-254位、272-279位、288-298位、303-310位、315-320位、327-333位、338-349位、364-374和378-396位；Seq ID No 183的第5-27位、33-49位、51-57位、74-81位、95-107位、130-137位、148-157位、173-184和75-235位；Seq ID No 184的第6-23位、47-53位、57-63位、75-82位、97-105位、113-122位、124-134位、142-153位、159-164位、169-179位、181-187位、192-208位、215-243位、247-257位、285-290位、303-310和30-51位；Seq IDNo 185的第17-29位、44-52位、59-73位、77-83位、86-92位、97-110位、118-153位、156-166位、173-179位、192-209位、225-231位、234-240位、245-251位、260-268位、274-279位、297-306位、328-340位、353-360位、369-382位、384-397位、414-423位、431-436位、452-465位、492-498位、500-508位、516-552位、554-560位、568-574位、580-586位、609-617位、620-626位、641-647和208-219位；SeqID No 186的第4-26位、32-45位、58-72位、111-119位、137-143位、146-159位、187-193位、221-231位、235-242位、250-273位、290-304位、311-321位、326-339位、341-347位、354-368位、397-403位、412-419位、426-432位、487-506位、580-592位、619-628位、663-685位、707-716位、743-751位、770-776位、787-792位、850-859位、866-873位、882-888位、922-931位、957-963位、975-981位、983-989位、1000-1008位、1023-1029位、1058-1064位、1089-1099位、1107-1114位、1139-1145位、1147-1156位、1217-1226位、1276-1281位、1329-1335位、1355-1366位、1382-1394位、1410-1416位、1418-1424位、1443-1451位、1461-1469位、1483-1489位、1491-1501位、1515-1522位、1538-1544位、1549-1561位、1587-1593位、1603-1613位、1625-1630位、1636-1641位、1684-1690位、1706-1723位、1765-1771位、1787-1804位、1850-1857位、1863-1894位、1897-1910位、1926-1935位、1937-1943位、1960-1983位、1991-2005位、2008-2014位、2018-2039和396-533位、1342-1502位、1672-1920位；Seq ID No 187的第4-25位、45-50位、53-65位、79-85位、87-92位、99-109位、126-137位、141-148位、156-183位、190-203位、212-217位、221-228位、235-242位、247-277位、287-293位、300-319位、321-330位、341-361位、378-389位、394-406位、437-449位、455-461位、472-478位、482-491位、507-522位、544-554位、576-582位、587-593位、611-621位、626-632位、649-661位、679-685位、696-704位、706-716位、726-736位、740-751位、759-766位、786-792位、797-802位、810-822位、824-832位、843-852位、863-869位、874-879位、882-905和1-113位、210-232位、250-423位、536-564位；Seq ID No 188的第4-16位、33-39位、43-49位、54-85位、107-123位、131-147位、157-169位、177-187位、198-209位、220-230位、238-248位、277-286位、293-301位、303-315位、319-379位、383-393位、402-414位、426-432位、439-449位、470-478位、483-497位、502-535位、552-566位、571-582位、596-601位、608-620位、631-643位、651-656位、663-678位、680-699位、705-717位、724-732位、738-748位、756-763位、766-772位、776-791位、796-810位、819-827位、829-841位、847-861位、866-871位、876-882位、887-894位、909-934位、941-947位、957-969位、986-994位、998-1028位、1033-1070位、1073-1080位、1090-1096位、1098-1132位、1134-1159位、1164-1172位、1174-1201和617-635位；Seq ID No 189的第7-25位、30-40位、42-64位、70-77位、85-118位、120-166位、169-199位、202-213位、222-244和190-203位；Seq ID No 190的第4-11位、15-53位、55-93位、95-113位、120-159位、164-200位、210-243位、250-258位、261-283位、298-319位、327-340位、356-366位、369-376位、380-386位、394-406位、409-421位、425-435位、442-454位、461-472位、480-490位、494-505位、507-514位、521-527位、533-544位、566-574和385-398位；Seq ID No 191的第5-36位、66-72位、120-127位、146-152位、159-168位、172-184位、205-210位、221-232位、234-243位、251-275位、295-305位、325-332位、367-373位、470-479位、482-487位、520-548位、592-600位、605-615位、627-642位、655-662位、664-698位、718-725位、734-763位、776-784位、798-809位、811-842位、845-852位、867-872位、879-888位、900-928位、933-940位、972-977位、982-1003和12-190位、276-283位、666-806位；Seq ID No 192的第4-38位、63-68位、100-114位、160-173位、183-192位、195-210位、212-219位、221-238位、240-256位、258-266位、274-290位、301-311位、313-319位、332-341位、357-363位、395-401位、405-410位、420-426位、435-450位、453-461位、468-475位、491-498位、510-518位、529-537位、545-552位、585-592位、602-611位、634-639位、650-664和30-80位、89-105位、111-151位；Seq ID No 193的第7-29位、31-39位、47-54位、63-74位、81-94位、97-117位、122-127位、146-157位、168-192位、195-204位、216-240位、251-259和195-203位；Seq ID No 194的第5-16位、28-34位、46-65位、79-94位、98-105位、107-113位、120-134位、147-158位、163-172位、180-186位、226-233位、237-251位、253-259位、275-285位、287-294位、302-308位、315-321位、334-344位、360-371位、399-412位、420-426和32-50位；Seq ID No 195的第8-20位、30-36位、71-79位、90-96位、106-117位、125-138位、141-147位、166-174和75-90位；Seq ID No 196的第4-13位、15-33位、43-52位、63-85位、98-114位、131-139位、146-174位、186-192位、198-206位、227-233和69-88位；Seq ID No 197的第4-22位、29-35位、59-68位、153-170位、213-219位、224-238位、240-246位、263-270位、285-292位、301-321位、327-346位、356-371位、389-405位、411-418位、421-427位、430-437位、450-467位、472-477位、482-487位、513-518位、531-538位、569-576位、606-614位、637-657位、662-667位、673-690位、743-753位、760-767位、770-777位、786-802和96-230位、361-491位、572-585位；Seq ID No 198的第4-12位、21-36位、48-55位、74-82位、121-127位、195-203位、207-228位、247-262位、269-278位、280-289和102-210位；Seq ID No 199的第13-20位、23-31位、38-44位、78-107位、110-118位、122-144位、151-164位、176-182位、190-198位、209-216位、219-243位、251-256位、289-304位、306-313和240-248位；Seq ID No 200的第5-26位、34-48位、57-77位、84-102位、116-132位、139-145位、150-162位、165-173位、176-187位、192-205位、216-221位、234-248位、250-260和182-198位；Seq ID No 201的第10-19位、26-44位、53-62位、69-87位、90-96位、121-127位、141-146位、148-158位、175-193位、204-259位、307-313位、334-348位、360-365位、370-401位、411-439位、441-450位、455-462位、467-472位、488-504和41-56位；Seq ID No202的第5-21位、36-42位、96-116位、123-130位、138-144位、146-157位、184-201位、213-228位、252-259位、277-297位、308-313位、318-323位、327-333和202-217位；Seq ID No 203的第6-26位、33-51位、72-90位、97-131位、147-154位、164-171位、187-216位、231-236位、260-269位、275-283和1-127位；Seq ID No 204的第4-22位、24-38位、44-58位、72-88位、99-108位、110-117位、123-129位、131-137位、142-147位、167-178位、181-190位、206-214位、217-223位、271-282位、290-305位、320-327位、329-336位、343-352位、354-364位、396-402位、425-434位、451-456位、471-477位、485-491位、515-541位、544-583位、595-609位、611-626位、644-656位、660-681位、683-691位、695-718和297-458位；Seq ID No 205的第5-43位、92-102位、107-116位、120-130位、137-144位、155-163位、169-174位、193-213和24-135位；Seq ID No 206的第4-25位、61-69位、73-85位、88-95位、97-109位、111-130位、135-147位、150-157位、159-179位、182-201位、206-212位、224-248位、253-260位、287-295位、314-331位、338-344位、365-376位、396-405位、413-422位、424-430位、432-449位、478-485位、487-494位、503-517位、522-536位、544-560位、564-578位、585-590位、597-613位、615-623位、629-636位、640-649位、662-671位、713-721和176-330位；Seq ID No 207的第31-37位、41-52位、58-79位、82-105位、133-179位、184-193位、199-205位、209-226位、256-277位、281-295位、297-314位、322-328位、331-337位、359-367位、379-395位、403-409位、417-432位、442-447位、451-460位、466-472和46-62位、296-341位；SeqID No 208的第23-29位、56-63位、67-74位、96-108位、122-132位、139-146位、152-159位、167-178位、189-196位、214-231位、247-265位、274-293位、301-309位、326-332位、356-363位、378-395位、406-412位、436-442位、445-451位、465-479位、487-501位、528-555位、567-581位、583-599位、610-617位、622-629位、638-662位、681-686位、694-700位、711-716和667-684位；Seq ID No 209的第20-51位、53-59位、109-115位、140-154位、185-191位、201-209位、212-218位、234-243位、253-263位、277-290位、303-313位、327-337位、342-349位、374-382位、394-410位、436-442位、464-477位、486-499位、521-530位、536-550位、560-566位、569-583位、652-672位、680-686位、698-704位、718-746位、758-770位、774-788位、802-827位、835-842位、861-869和258-416位；Seq ID No 210的第7-25位、39-45位、59-70位、92-108位、116-127位、161-168位、202-211位、217-227位、229-239位、254-262位、271-278位、291-300和278-295位；Seq ID No 211的第4-20位、27-33位、45-51位、53-62位、66-74位、81-88位、98-111位、124-130位、136-144位、156-179位、183-191和183-195位；Seq ID No 212的第12-24位、27-33位、43-49位、55-71位、77-85位、122-131位、168-177位、179-203位、209-214位、226-241和63-238位；Seq ID No 213的第4-19位、37-50位、120-126位、131-137位、139-162位、177-195位、200-209位、211-218位、233-256位、260-268位、271-283位、288-308和1-141位；Seq ID No 214的第11-17位、40-47位、57-63位、96-124位、141-162位、170-207位、223-235位、241-265位、271-277位、281-300位、312-318位、327-333位、373-379和231-368位；Seq ID No215的第9-33位、41-48位、57-79位、97-103位、113-138位、146-157位、165-186位、195-201位、209-215位、223-229位、237-247位、277-286位、290-297位、328-342和247-260位；Seq ID No 216的第7-15位、39-45位、58-64位、79-84位、97-127位、130-141位、163-176位、195-203位、216-225位、235-247位、254-264位、271-279和64-72位；Seq ID No 217的第4-12位、26-42位、46-65位、73-80位、82-94位、116-125位、135-146位、167-173位、183-190位、232-271位、274-282位、300-306位、320-343位、351-362位、373-383位、385-391位、402-409位、414-426位、434-455位、460-466位、473-481位、485-503位、519-525位、533-542位、554-565位、599-624位、645-651位、675-693位、717-725位、751-758位、767-785位、792-797位、801-809位、819-825位、831-836位、859-869位、890-897和222-362位、756-896位；Seq ID No 218的第11-17位、22-28位、52-69位、73-83位、86-97位、123-148位、150-164位、166-177位、179-186位、188-199位、219-225位、229-243位、250-255和153-170位；SeqID No 219的第4-61位、71-80位、83-90位、92-128位、133-153位、167-182位、184-192位、198-212和56-73位；Seq ID No 220的第4-19位、26-37位、45-52位、58-66位、71-77位、84-92位、94-101位、107-118位、120-133位、156-168位、170-179位、208-216位、228-238位、253-273位、280-296位、303-317位、326-334和298-312位；SeqID No 221的第7-13位、27-35位、38-56位、85-108位、113-121位、123-160位、163-169位、172-183位、188-200位、206-211位、219-238位、247-254和141-157位；Seq ID No 222的第23-39位、45-73位、86-103位、107-115位、125-132位、137-146位、148-158位、160-168位、172-179位、185-192位、200-207位、210-224位、233-239位、246-255位、285-334位、338-352位、355-379位、383-389位、408-417位、423-429位、446-456位、460-473位、478-503位、522-540位、553-562位、568-577位、596-602位、620-636位、640-649位、655-663和433-440位、572-593位；Seq ID No 223的第4-42位、46-58位、64-76位、118-124位、130-137位、148-156位、164-169位、175-182位、187-194位、203-218位、220-227位、241-246位、254-259位、264-270位、275-289位、296-305位、309-314位、322-334位、342-354位、398-405位、419-426位、432-443位、462-475位、522-530位、552-567位、593-607位、618-634位、636-647位、653-658位、662-670位、681-695位、698-707位、709-720位、732-742位、767-792位、794-822位、828-842位、851-866位、881-890位、895-903位、928-934位、940-963位、978-986位、1003-1025位、1027-1043位、1058-1075位、1080-1087位、1095-1109位、1116-1122位、1133-1138位、1168-1174位、1179-1186位、1207-1214位、1248-1267和17-319位、417-563位；Seq ID No 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228的第11-18位、21-53位、77-83位、91-98位、109-119位、142-163位、173-181位、193-208位、216-227位、238-255位、261-268位、274-286位、290-297位、308-315位、326-332位、352-359位、377-395位、399-406位、418-426位、428-438位、442-448位、458-465位、473-482位、488-499位、514-524位、543-553位、564-600位、623-632位、647-654位、660-669位、672-678位、710-723位、739-749位、787-793位、820-828位、838-860位、889-895位、901-907位、924-939位、956-962位、969-976位、991-999位、1012-1018位、1024-1029位、1035-1072位、1078-1091位、1142-1161和74-438位；Seq ID No 229的第4-31位、41-52位、58-63位、65-73位、83-88位、102-117位、123-130位、150-172位、177-195位、207-217位、222-235位、247-253位、295-305位、315-328位、335-342位、359-365位、389-394位、404-413和156-420位；Seq ID No 230的第4-42位、56-69位、98-108位、120-125位、210-216位、225-231位、276-285位、304-310位、313-318位、322-343和79-348位；Seq ID No 231的第12-21位、24-30位、42-50位、61-67位、69-85位、90-97位、110-143位、155-168和53-70位；Seq ID No 232的第4-26位、41-54位、71-78位、88-96位、116-127位、140-149位、151-158位、161-175位、190-196位、201-208位、220-226位、240-247位、266-281位、298-305位、308-318位、321-329位、344-353位、370-378位、384-405位、418-426位、429-442位、457-463位、494-505位、514-522和183-341位；SeqID No 233的第4-27位、69-77位、79-101位、117-123位、126-142位、155-161位、171-186位、200-206位、213-231位、233-244位、258-263位、269-275位、315-331位、337-346位、349-372位、376-381位、401-410位、424-445位、447-455位、463-470位、478-484位、520-536位、546-555位、558-569位、580-597位、603-618位、628-638位、648-660位、668-683位、717-723位、765-771位、781-788位、792-806位、812-822和92-231位、618-757位；Seq ID No 234的第11-47位、63-75位、108-117位、119-128位、133-143位、171-185位、190-196位、226-232位、257-264位、278-283位、297-309位、332-338位、341-346位、351-358位、362-372和41-170位；Seq ID No 235的第6-26位、50-56位、83-89位、108-114位、123-131位、172-181位、194-200位、221-238位、241-259位、263-271位、284-292位、304-319位、321-335位、353-358位、384-391位、408-417位、424-430位、442-448位、459-466位、487-500位、514-528位、541-556位、572-578位、595-601位、605-613位、620-631位、634-648位、660-679位、686-693位、702-708位、716-725位、730-735位、749-755位、770-777位、805-811位、831-837位、843-851位、854-860位、863-869位、895-901位、904-914位、922-929位、933-938位、947-952位、956-963位、1000-1005位、1008-1014位、1021-1030位、1131-1137位、1154-1164位、1166-1174和20-487位、757-1153位；Seq ID No 236的第10-34位、67-78位、131-146位、160-175位、189-194位、201-214位、239-250位、265-271位、296-305和26-74位、91-100位、105-303位；Seq IDNo 237的第9-15位、19-32位、109-122位、143-150位、171-180位、186-191位、209-217位、223-229位、260-273位、302-315位、340-346位、353-359位、377-383位、389-406位、420-426位、460-480和10-223位、231-251位、264-297位、312-336位；Seq ID No 238的第5-28位、76-81位、180-195位、203-209位、211-219位、227-234位、242-252位、271-282位、317-325位、350-356位、358-364位、394-400位、405-413位、417-424位、430-436位、443-449位、462-482位、488-498位、503-509位、525-537和22-344位；Seq ID No 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15.用于生產(chǎn)按照權(quán)利要求11至14中任何一項(xiàng)的化膿鏈球菌超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的方法，包括表達(dá)按照權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)的核酸分子。
16.用于生產(chǎn)表達(dá)按照權(quán)利要求11至14中任何一項(xiàng)的化膿鏈球菌超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的細(xì)胞的方法，包括用按照權(quán)利要求8或權(quán)利要求9的載體轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)染適當(dāng)?shù)乃拗骷?xì)胞。
17.含有如權(quán)利要求11至14中任何一項(xiàng)所定義的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段或按照權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)的核酸分子的藥物組合物，尤其是疫苗。
18.按照權(quán)利要求17的藥物組合物，尤其是疫苗，其特征在于它進(jìn)一步包含免疫刺激物質(zhì)，優(yōu)選選自包含下列各項(xiàng)的組聚陽(yáng)離子聚合體，尤其是聚陽(yáng)離子肽；免疫刺激性脫氧核苷酸(ODNs)；含至少兩個(gè)賴(lài)氨酸-亮氨酸-賴(lài)氨酸基序的肽；刺激神經(jīng)組織的化合物，尤其是人生長(zhǎng)激素；清蛋白，弗氏完全或不完全佐劑或它們的組合。
19.按照權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)的核酸分子或按照權(quán)利要求11至14中任何一項(xiàng)的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段在制備藥物制劑中的應(yīng)用，尤其在制備抗化膿鏈球菌感染的疫苗中的應(yīng)用。
20.抗體或至少其有效部分，它們至少與按照權(quán)利要求11至14中任何一項(xiàng)的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的選擇性部分結(jié)合。
21.按照權(quán)利要求20的抗體，其中的抗體是單克隆抗體。
22.按照權(quán)利要求20或21的抗體，其中所述的有效部分包含F(xiàn)ab片段。
23.按照權(quán)利要求20至22中任何一項(xiàng)的抗體，其中的抗體是嵌合抗體。
24.按照權(quán)利要求20至23中任何一項(xiàng)的抗體，其中的抗體是人源化抗體。
25.雜交瘤細(xì)胞系，它生產(chǎn)按照權(quán)利要求20至24中任何一項(xiàng)的抗體。
26.用于生產(chǎn)按照權(quán)利要求20的抗體的方法，其特征在于以下步驟·通過(guò)將如權(quán)利要求11至14中任何一項(xiàng)所定義的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段施用于非人動(dòng)物，在所述動(dòng)物內(nèi)引發(fā)免疫應(yīng)答，·從所述動(dòng)物中取出含抗體的體液，并·通過(guò)對(duì)所述含抗體的體液進(jìn)行進(jìn)一步的純化步驟生產(chǎn)該抗體。
27.用于產(chǎn)生按照權(quán)利要求21的抗體的方法，其特征在于以下步驟·通過(guò)將如權(quán)利要求12至15中任何一項(xiàng)所定義的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段施用于非人動(dòng)物，在所述動(dòng)物內(nèi)引發(fā)免疫應(yīng)答，·從所述動(dòng)物體內(nèi)取出脾臟或脾細(xì)胞，·產(chǎn)生所述脾臟或脾細(xì)胞的雜交瘤細(xì)胞，·選擇并克隆對(duì)所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段特異的雜交瘤細(xì)胞，·通過(guò)培養(yǎng)所述被克隆的雜交瘤細(xì)胞和任選進(jìn)一步的純化步驟生產(chǎn)抗體。
28.按照權(quán)利要求20-24中任何一項(xiàng)的抗體在制備治療或預(yù)防化膿鏈球菌感染的藥物中的應(yīng)用。
29.與按照權(quán)利要求11至14中任何一項(xiàng)的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段結(jié)合的拮抗劑。
30.用于鑒定能與按照權(quán)利要求11至14中任何一項(xiàng)的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段結(jié)合的拮抗劑的方法，包括a)在能提供響應(yīng)候選拮抗劑與所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的結(jié)合的可檢測(cè)信號(hào)的組分的存在下，將按照權(quán)利要求11至14中任何一項(xiàng)的分離的或固定的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段與候選的拮抗劑在允許所述候選拮抗劑結(jié)合所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的條件下結(jié)合，并b)檢測(cè)響應(yīng)拮抗劑與超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段結(jié)合所產(chǎn)生的信號(hào)的存在或不存在。
31.用于鑒定能降低或抑制按照權(quán)利要求11至14中任何一項(xiàng)的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段與其相互作用配體之間相互作用活性的拮抗劑的方法，包括a)提供按照權(quán)利要求11至14中任何一項(xiàng)的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段，b)提供針對(duì)所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的相互作用配體，尤其是按照權(quán)利要求20至24中任何一項(xiàng)的抗體，c)允許所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段與所述的相互作用配體相互作用形成相互作用復(fù)合物，d)提供候選拮抗劑，e)允許在候選拮抗劑和相互作用復(fù)合物之間發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)，f)確定候選拮抗劑是否抑制或降低了超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段與相互作用配體的相互作用活性。
32.任一種按照權(quán)利要求11至14中任何一項(xiàng)的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段在分離和/或純化和/或鑒定所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的相互作用配體中的應(yīng)用。
33.用于體外診斷與按照權(quán)利要求11至14中任何一項(xiàng)的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的表達(dá)有關(guān)的疾病的方法，包括測(cè)定按照權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)的編碼超免疫血清反應(yīng)性抗原和片段的核酸序列的存在或按照權(quán)利要求11至14中任何一項(xiàng)的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的存在。
34.用于體外診斷細(xì)菌感染、尤其是化膿鏈球菌感染的方法，包括分析按照權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)的編碼超免疫血清反應(yīng)性抗原和片段的核酸序列的存在或按照權(quán)利要求11至14中任何一項(xiàng)的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的存在。
35.按照權(quán)利要求11至14中任何一項(xiàng)的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段在生產(chǎn)與所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段結(jié)合的肽中的應(yīng)用，其中的肽選自包括抗促成素的組。
36.按照權(quán)利要求11至14中任何一項(xiàng)的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段在制備功能性核酸中的應(yīng)用，其中的功能性核酸選自包含適體和spiegelmers的組。
37.按照權(quán)利要求11至14中任何一項(xiàng)的核酸分子在制備功能性核糖核酸中的應(yīng)用，其中的功能性核糖核酸選自包含核酶、反義核酸和siRNA的組。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了編碼超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的分離的核酸分子以及來(lái)自化膿鏈球菌的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段、分離所述抗原的方法和它們的特殊應(yīng)用。
文檔編號(hào)C12Q1/68GK1756843SQ200480005628
公開(kāi)日2006年4月5日 申請(qǐng)日期2004年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月4日
發(fā)明者A·邁因克, E·納吉, B·溫克勒, D·格爾布曼 申請(qǐng)人:英特塞爾股份公司