防腐體系的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】防腐體系
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的奪叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年3月12日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/777639號(hào)的權(quán)益。所參 考申請(qǐng)的內(nèi)容通過(guò)引用并入本申請(qǐng)。
【背景技術(shù)】
[0003] A.技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明一般涉及可以用來(lái)抑制微生物生長(zhǎng)的防腐或抗菌體系。防腐或抗菌體系可 以用于多種應(yīng)用（例如局部制劑如化妝品或藥物制劑、用于堅(jiān)硬表面或用于皮膚或用于皮 膚創(chuàng)傷的清潔或消毒制劑、食品制劑等）。防腐或抗菌體系包括來(lái)自甘油和水楊酸的酯的混 合物。
[0005] B.相關(guān)技術(shù)說(shuō)明
[0006] 存在幾種目前可用的防腐/抗菌體系。這些體系的例子通常包括可用于對(duì)抗革 蘭氏陽(yáng)性菌的對(duì)羥基苯甲酸酯（如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸 丙酯、對(duì)羥基苯甲酸芐酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯等）、可用于對(duì)抗霉菌的異丙炔丁基氨甲酸酯 (IPBC)、可用于對(duì)抗革蘭氏陰性菌的咪唑烷基脲、可用于完全對(duì)抗革蘭氏陰性菌的甲基異 噻唑啉酮（MIT)、可用于對(duì)抗霉菌的氯苯甘醚、可用于對(duì)抗革蘭氏陽(yáng)性菌、酵母菌和霉菌的 苯甲酸、可用于對(duì)抗革蘭氏陰性菌的辛甘醇。雖然這些體系可用于抑制各種類(lèi)型的微生物 的生長(zhǎng)，但是幾種體系存在從毒性到難以使用它們來(lái)配制組合物等的缺點(diǎn)。
[0007] 化學(xué)防腐劑一個(gè)潛在的替代方案是使用天然成分。然而，這種成分可能昂貴、不 是同樣有效和在以有效劑量使用時(shí)實(shí)際上可能對(duì)皮膚有腐蝕性或刺激性。例如，Alban Muller International提供的Amipreserve是提取自冬青樹(shù)葉的純天然水楊酸。由于水楊 酸一尤其是該分子的游離羧基基團(tuán)的腐蝕性作用，將包含在給定制劑中的Amipreserve的 最大推薦量是〇. 5重量％。因此，在制劑中需要另外的防腐劑或抗菌劑以有效抑制微生物 生長(zhǎng)。
[0008] 作為另一個(gè)例子，辛甘醇難以與乳液一起使用。特別地，辛甘醇可通過(guò)干涉乳液的 連續(xù)相和非連續(xù)相之間的界面而破壞乳液。因此，它可能難以與乳化后的制劑一起配制，且 通常情況下不得不添加至乳化后的制劑。這樣的過(guò)程增加了制備乳液的額外工藝步驟、復(fù) 雜性和費(fèi)用。
[0009] 通常情況下，為了產(chǎn)生廣譜防腐或抗菌體系，必須將幾種不同類(lèi)型的防腐劑組合。 這增加了防腐體系的費(fèi)用，向制劑添加了另外的成分，并可能潛在地影響制劑的穩(wěn)定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 已發(fā)現(xiàn)甘油和水楊酸的酯的混合物提供了有效的防腐或抗菌體系。該體系可以用 于所有類(lèi)型的制劑（如化妝品、藥物、清潔、消毒、清創(chuàng)、食品制劑等）。另外，水楊酸分子和 甘油分子的酯化通過(guò)有效地中和它的羧基基團(tuán)而減少了水楊酸的腐蝕性作用。此外，甘油 的存在對(duì)皮膚有舒緩的作用。這使得能夠?qū)⒏嗟姆栏蚩咕w系包含進(jìn)給定制劑中，同 時(shí)避免對(duì)于含有游離羧酸基團(tuán)的其他防腐劑體系所見(jiàn)到的腐蝕性副作用。另外，可以一起 減少或消除制劑中的另外的防腐劑的數(shù)目。
[0011] 數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明的防腐或抗菌體系在從所述微生物初始接種或感染起5至7天 內(nèi)抑制各種革蘭氏陽(yáng)性菌、發(fā)酵性革蘭氏陰性菌和酵母菌的生長(zhǎng)方面有效。甚至更進(jìn)一步 地，水楊酸和甘油的酯的混合物與咪唑烷基脲的組合顯示了協(xié)同的和出人意料的性能，因 為已發(fā)現(xiàn)在從初始接種或感染起5至7天內(nèi)，它們中的每一個(gè)不能單獨(dú)抑制各種氧化性革 蘭氏陰性菌和霉菌，但是當(dāng)組合時(shí)能夠抑制這些微生物。因此，水楊酸和甘油的酯的混合物 與咪唑烷基脲的組合可以產(chǎn)生有效的廣譜防腐或抗菌體系。
[0012] 在一個(gè)具體的方面，公開(kāi)了一種包含水楊酸和甘油的至少一種酯或其鹽的防腐或 抗菌體系。所述水楊酸和甘油的至少一種酯可以具有下式中的任一種：
[0017] 或其鹽或其修飾物或其衍生物。在具體的實(shí)例中，防腐或抗菌體系可以包含所述 水楊酸和甘油的酯的至少兩種、三種或全部四種或其鹽。在一些實(shí)例中，組合包含單水楊酸 1-甘油酯和單水楊酸2-甘油酯。在另一個(gè)實(shí)例中，組合包含單水楊酸1-甘油酯和二水楊 酸1，2-甘油酯。在進(jìn)一步的實(shí)例中，組合包含單水楊酸1-甘油酯和二水楊酸1，3-甘油 酯。在另一個(gè)實(shí)例中，組合包含單水楊酸2-甘油酯和二水楊酸1，2-甘油酯。進(jìn)一步的組合 包含單水楊酸2-甘油酯和二水楊酸1，3-甘油酯。更進(jìn)一步的組合包含二水楊酸1，2-甘 油酯和二水楊酸1，3-甘油酯。進(jìn)一步的組合包含單水楊酸1-甘油酯、單水楊酸2-甘油酯 和二水楊酸1，2-甘油酯。另一個(gè)組合包含單水楊酸1-甘油酯、單水楊酸2-甘油酯和二水 楊酸1，3-甘油酯。進(jìn)一步的組合包含單水楊酸1-甘油酯、二水楊酸1，2-甘油酯和二水 楊酸1，3-甘油酯。另一個(gè)組合包含單水楊酸2-甘油酯、二水楊酸1，2-甘油酯和二水楊酸 1，3-甘油酯。另一個(gè)組合包含單水楊酸1-甘油酯、單水楊酸2-甘油酯、二水楊酸1，2-甘 油酯和二水楊酸1，3-甘油酯。在具體的實(shí)施方案中，水楊酸和甘油的酯的混合物的組合為 單水楊酸1-甘油酯、單水楊酸2-甘油酯、二水楊酸1，2-甘油酯、二水楊酸1，3-甘油酯。 另外，混合物還可以包含甘油、水楊酸和/或水楊酸甲酯。在其他實(shí)例中，混合物可以不包 含甘油、水楊酸和/或水楊酸甲酯中的任一種。水楊酸和甘油的酯中的每一者的量可以根 據(jù)需要變化。在一些方面，混合物中的量可以是30重量％至60重量％的單水楊酸1-甘油 酯、1重量％至5重量％的單水楊酸2-甘油酯、1重量％至6重量％的二水楊酸1，2-甘油 酯、和/或10重量％至25重量％的二水楊酸1，3_甘油酯。另外，混合物還可以包含量為 10重量％至25重量％的甘油和/或量為1重量％至6重量％的水楊酸。或者，混合物內(nèi) 的水楊酸和甘油的酯的總量可以為混合物內(nèi)的50重量％至100重量％或50重量％至90 重量％或60重量％至80重量％或50、55、60、65、70、75、80、85、90、95重量％或更多。其后 混合物可以在制劑中以制劑內(nèi)的0. 01重量％至10重量％或0. 1重量％至5重量％或1重 量％至3重量％或根據(jù)需要的量用作防腐或抗菌體系，來(lái)保存制劑或抑制制劑中的微生物 生長(zhǎng)。在一些方面，給定制劑內(nèi)的本發(fā)明的防腐或抗菌體系的量可以為給定制劑內(nèi)的0.01、 0· 1、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35%或更多。防腐或抗菌體系可以進(jìn)一步包含 第二防腐或抗菌劑。第二防腐或抗菌劑的非限制性實(shí)例包括碘丙炔醇丁基氨甲酸酯、辛甘 醇、咪唑烷基脲、對(duì)羥基苯甲酸酯（如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲 酸丙酯等）、甲基異噻唑啉、氯苯甘醚或苯甲酸或其任意組合。具體的組合可以包括水楊酸 和甘油的一種或更多種酯與碘丙炔醇丁基氨甲酸酯或辛甘醇或與碘丙炔醇丁基氨甲酸酯 和辛甘醇兩者。體系內(nèi)的量可以為10重量％至90重量％或10重量％至50重量％或20 重量％至30重量％的辛甘醇和10重量％至90重量％或50重量％至90重量％或60重 量％至80重量％的水楊酸和甘油的一種或更多種酯。在另一個(gè)實(shí)例中，防腐或抗菌體系可 以包含0. 01重量％至10重量％或0. 1重量％至5重量％或0. 5重量％至2重量％的碘丙 炔醇丁基氨甲酸酯、10重量％至90重量％或10重量％至50重量％或20重量％至30重 量％的辛甘醇和10重量％至90重量％或50重量％至90重量％或60重量％至80重量％ 的水楊酸和甘油的一種或更多種酯。在另一個(gè)實(shí)例中，防腐或抗菌體系可以包含水楊酸和 甘油的一種或更多種酯和咪唑烷基脲的組合。這種防腐或抗菌體系可以包含10重量％至 90重量％或10重量％至50重量％或20重量％至30重量％或20重量％至25重量％的 咪挫烷基脲和10重量％至90重量％或50重量％至90重量％或60重量％至80重量％或 70重量％至80重量％的水楊酸和甘油的一種或更多種酯。在其他實(shí)例中，防腐或抗菌體 系可以排除/不包含第二防腐或抗菌劑。防腐或抗菌體系可以有效抑制革蘭氏陽(yáng)性菌、革 蘭氏陰性菌、酵母菌或霉菌的生長(zhǎng)。革蘭氏陽(yáng)性菌可以是金黃色葡萄球菌（Staphyloccus aureus)和/或表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis)。革蘭氏陰性菌可以是氧 化性革蘭氏-革蘭氏陽(yáng)性菌如綠膿假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa)、洋蔥假單胞菌 (Pseudomonas cepacia)和/或惡臭假單胞菌（Pseudomonas putida)。革蘭氏陰性菌可以 是發(fā)酵性革蘭氏陰性菌。發(fā)酵性革蘭氏陰性菌可以是大腸桿菌（Escherichia coli)、克雷 伯氏肺炎桿菌（Klebsiella pneumonia)和 / 或產(chǎn)氣腸桿菌（Enterobacter aerogenes)。 酵母菌可以是白色念珠菌（Candida albicans)。霉菌可以是黑曲霉（Aspergillus niger)。 防腐或抗菌體系可以包含水或者可以是無(wú)水的或基本上無(wú)水的（即少于5、4、3、2或1質(zhì) 量％的水）。本發(fā)明的防腐或抗菌體系可以被