螺環(huán)異噁唑啉殺寄生蟲組合的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新穎抗寄生蟲組合物，其包含a)式（1)化合物、式（I. 1)化合物 或化合物A，b)巨環(huán)內(nèi)酯或其衍生物，和任選地c)至少一種額外獸醫(yī)劑；其組合物；和一種 用所述組合物治療動物的寄生蟲傳染的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 式（1)化合物先前顯示為有效抗殺寄生蟲劑。式（1)化合物和式（I. 1)化合物、 制備、組合物和使用方法描述于W02012/120399中。式（I. 1)化合物的（S)-對映異構(gòu)體在 本文中稱為化合物A。另外，化合物A的晶體形式（形式A)描述于PCT/US2013/56945中。 化合物A還稱為（S)-1-(5' -(5-(3, 5-二氯_4_氟苯基）_5_(二氟甲基）-4, 5-二氫異Il惡 唑-3-基）-3' H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3, Γ -異苯并呋喃]-1-基）-2-(甲磺?；┮彝?。
[0003] 本發(fā)明的目標(biāo)具體來說是使用已知殺寄生蟲劑，以便制備針對體內(nèi)寄生蟲和體外 寄生蟲兩者高效的組合物。在許多情況下，殺寄生蟲組合用作一種使對不同寄生蟲、一般來 說體內(nèi)寄生蟲或體外寄生蟲（包括可能會對單一試劑展示抗性的那些）的功效范圍變寬的 手段。在一些情況下，所述組合提供出人意料的針對寄生蟲的活性范圍，其將無法由添加另 一種獸醫(yī)劑（即協(xié)同效應(yīng)）預(yù)期。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明涉及一種新穎抗寄生蟲組合物，其包含a)式（1)化合物、其立體異構(gòu)體或 其醫(yī)藥學(xué)或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽，b)巨環(huán)內(nèi)酯或其衍生物，和任選地c)至少一種額外獸醫(yī) 劑，
【主權(quán)項】
1. 一種組合物，其包含a)式（1)化合物，
其中 Ria、Rib和R It各自獨立地是氨、團基、輕基、氯基、硝基、C I-Ce焼基、C I-Ce團焼基、C i-Ce 焼氧基、Q-Cs焼基C 3-Ce環(huán)焼基、C I-Ce團焼氧基、-C (0) NH 2、-SFs或-S (0) pR ; R2是氣、氯或C 1-Ce焼基； R3是氯基、C 1-Ce焼基、C 1-Ce團焼基、-C (0) NR SRb、C2-Ce帰基、C 2-Ce快基、C 2-Ce團帰基或 C廠Cg團快基； R4是氨、C 1-Ce焼基、C廠Ce帰基、C crCe焼基C 3-Ce環(huán)焼基、C crCe焼基苯基、C crCe焼基雜 芳基或QrCe焼基雜環(huán)； R5是氨、Ci-Ce焼基、輕基、氯基、硝基、-s(0) pRt或Ci-Ce焼氧基； R是任選地經(jīng)至少一個團基取代基取代的Q-Ce焼基或C 3-Ce環(huán)焼基； R3是氨、C 1-Ce焼基或C。-〔3焼基C 3-Ce環(huán)焼基；其中所述焼基和焼基環(huán)焼基任選地經(jīng)氯 基或至少一個團基取代基取代； 於是氨、C 1-Ce焼基、C 3-Ce環(huán)焼基、C 0-C3焼基苯基、C 0-C3焼基雜芳基或C 0-C3焼基雜環(huán)， 其各自在化學(xué)可能時任選地經(jīng)至少一個選自W下的取代基取代：輕基、氯基、團基或-S(0) pR ； r是C 1-Ce焼基、C 1-Ce團焼基、C 1-Ce團焼基C 3-Ce環(huán)焼基、C。-〔3焼基C ^Ce環(huán)焼基、 Q-Cs焼基苯基、C。-〔3焼基雜芳基或C。-〔3焼基雜環(huán)，其各自任選地經(jīng)至少一個選自W下 的取代基取代：氛基、團基、輕基、氧代、Ci-Ce焼氧基、Ci-Ce團焼氧基、Ci-Ce團焼基、-S(0) pR、-甜、-S (0) pNRaRb、-NRaRb、-Nlfc (0) Rb、-SC (0) R、-SCN 或-C (0) NRaRb; 當(dāng)R堪C i-Ce焼基或Cu-Ce焼基Cs-Ce環(huán)焼基時，那么每個部分可W任選地經(jīng)至少一個選 自W下的取代基取代：氯基、團基、輕基、氧代、Ci-C術(shù)氧基、C i-Ce團焼氧基、C i-Ce團焼基、 Ci-Ce焼基、輕基 C I-Ce焼基-、-S (0) pR。、-甜、-S (0)pNRaRb、-NRaRb、-Nlfc (0) Rb、-SC (0) R、-SCN 或-C 做 NRaRb; 當(dāng)R4是C a-Ce焼基苯基、C a-C術(shù)基雜芳基或C a-C術(shù)基雜環(huán)時，那么每個部分可w進(jìn)一 步任選地經(jīng)至少一個選自W下的取代基取代；氯基、團基、氧代、二S、= NR5、輕基Ci-Ce焼 基-、輕基、Ci-Ce焼氧基、C i-Ce焼基、C i-Ce團焼基、-甜、-S (0) pR和Ci-Ce團焼氧基； n是整數(shù)0、1或2,并且當(dāng)n是2時，每個R2可W彼此相同或不同；并且 P是整數(shù)〇、1或2 ; 其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽；b)巨環(huán)內(nèi)醋或其衍生物；和任選地
C)至少一種額外獸醫(yī)劑。
2. -種治療需要其的動物的寄生蟲傳染的方法，其包含向所述動物投與治療有效量的 一種組合物，所述組合物包含a)根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（1)化合物、其立體異構(gòu)體或其 醫(yī)藥學(xué)或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽；b)巨環(huán)內(nèi)醋或其衍生物；和任選地C)至少一種額外獸醫(yī) 劑。
3. -種組合物，其包含a)式（1. 1)化合物的S-異構(gòu)體，
或其醫(yī)藥學(xué)或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽；b)巨環(huán)內(nèi)醋或其衍生物；和任選地C)至少一種額 外獸醫(yī)劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述巨環(huán)內(nèi)醋或其衍生物選自由W下組成的 群組；阿己汀、依立諾克汀、伊維菌素、莫昔克汀、司拉克汀、多拉克汀、米爾貝霉素和米爾貝 巧。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1、3或4所述的組合物，其進(jìn)一步包含一種額外獸醫(yī)劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述額外獸醫(yī)劑選自由W下組成的群組：喔嚼 巧、奧克太爾、莫侖太爾、化蟲晰、諾伐隆、非班太爾、化唾麗、依西太爾、氯硝柳胺、芬苯達(dá) 哇、奧苯達(dá)哇、甲苯達(dá)哇、氣苯達(dá)哇、祿芬隆或帰巧蟲胺或其任何混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1、3、4、5或6中任一項所述的組合物，其進(jìn)一步包含獸醫(yī)或醫(yī)藥可接 受的載劑。
8. -種治療需要其的動物的寄生蟲傳染的方法，其包含向所述動物投與治療有效量的 一種組合物，所述組合物包含a)式（1. 1)化合物的S-異構(gòu)體，
或其醫(yī)藥學(xué)或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽；b)巨環(huán)內(nèi)醋或其衍生物；和任選地C)至少一種額 外獸醫(yī)劑。

9. 根據(jù)權(quán)利要求2或8所述的方法，其中所述巨環(huán)內(nèi)醋或其衍生物選自由W下組成的 群組；阿己汀、依立諾克汀、伊維菌素、莫昔克汀、司拉克汀、多拉克汀、米爾貝霉素和米爾貝 巧。
10. 根據(jù)權(quán)利要求2、8或9中任一項所述的方法，其進(jìn)一步包含一種額外獸醫(yī)劑。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述額外獸醫(yī)劑選自由W下組成的群組：喔嚼 巧、奧克太爾、莫侖太爾、化蟲晰、諾伐隆、非班太爾、化唾麗、依西太爾、氯硝柳胺、芬苯達(dá) 哇、奧苯達(dá)哇、甲苯達(dá)哇、氣苯達(dá)哇、祿芬隆或帰巧蟲胺或其任何混合物。
12. 根據(jù)權(quán)利要求2、8、9、10或11中任一項所述的方法，其中投藥是口服、表面或通過 注射的。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述動物是伴侶動物或牲畜。
14. 一種組合物，其包含a)式（1. 1)化合物的S-異構(gòu)體，
或其醫(yī)藥學(xué)或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽；b)莫昔克汀、司拉克汀或米爾貝霉素或米爾貝 巧；和任選地C)雙輕蔡酸喔嚼巧。
15. -種治療需要其的動物的寄生蟲傳染的方法，其包含向所述動物投與治療有效量 的一種組合物，所述組合物包含a)式（1. 1)化合物的S-異構(gòu)體，
或其醫(yī)藥學(xué)或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽；b)莫昔克汀、司拉克汀或米爾貝霉素或米爾貝 巧；和任選地C)雙輕蔡酸喔嚼巧。

【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新穎抗寄生蟲組合物，其包含有效量的a)式(1)化合物，其中R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4和n如本文中所定義，其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽，b)巨環(huán)內(nèi)酯或其衍生物，和c)任選地至少一種額外獸醫(yī)劑，并且進(jìn)一步包含至少一種獸醫(yī)或醫(yī)藥可接受的載劑；和一種治療動物的寄生蟲傳染的方法，其通過向需要其的所述動物投與有效量的所述組合物來進(jìn)行。
【IPC分類】A01N43-90, A01N43-54, A01N47-34, A01N51-00, A01P7-00, A01N37-40, A01N47-18, A01N43-40, A01N47-44, A01N43-60
【公開號】CN104602529
【申請?zhí)枴緾N201380046586
【發(fā)明人】N.A.L.查布, K.埃文斯, T.L.麥克蒂爾, P.F.M.繆斯
【申請人】佐蒂斯有限責(zé)任公司
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2013年9月4日
【公告號】CA2882200A1, EP2892347A1, US20150209355, WO2014039475A1