專利名稱：協(xié)同殺微生物的組合物的制作方法
此為2003年1月28日提交的專利申請(qǐng)CN03103015.7，“協(xié)同殺微生物的組合物”的分案申請(qǐng)。
背景本發(fā)明涉及協(xié)同殺微生物的組合物，尤其涉及2-甲基-3-異噻唑酮和一種或多種經(jīng)挑選的商業(yè)殺微生物劑所形成的協(xié)同殺微生物的組合物，此處最終所得的組合物基本上不含有鹵化3-異噻唑酮。
KathonTMCG殺生物劑(5-氯-2-甲基-3-異噻唑酮和2-甲基-3-異噻唑酮的比例是3/1)和NeoloneTM950殺菌劑(2-甲基-3-異噻唑酮)是高效的防腐劑，其可以和各種商業(yè)上可獲得的防腐劑相聯(lián)合來(lái)用于防止個(gè)人護(hù)理用品中微生物的污染，例如化妝品和盥洗品(見(jiàn)《KathonTMCG化妝品和盥洗品防腐劑》(KathonTMCG Cosmetic and ToiletryPreservative)Bulletin CS-663，1997年9月，和《用于個(gè)人護(hù)理的NeoloneTM950防腐劑》(NeoloneTM950 Preservative for PersonalCare)Bulletin CS-707，2001年5月，Rohm and Haas Company，Philadelphia，PA)。美國(guó)第5,591,759號(hào)專利公開(kāi)了1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷穩(wěn)定5-氯-2-甲基-3-異噻唑酮/2-甲基-3-異噻唑酮(9/1)這一異噻唑酮混合物的作用。專利申請(qǐng)WO 01/50855公開(kāi)了基于含有丙烯酸系共聚體添加劑、糖類(lèi)衍生物和抗微生物混合物的防腐制劑的防腐制劑，以延長(zhǎng)剪下的花的壽命，包括那些基于檸檬酸/檸檬酸鹽存在下的2-甲基-3-異噻唑酮的防腐制劑。
許多其它殺微生物試劑是已知的。這些在商業(yè)上可用于多種地點(diǎn)的微生物控制。有時(shí)，許多殺微生物劑甚至在高使用濃度時(shí)也不能提供有效的抗微生物控制，這是由于其對(duì)于某些微生物具有弱的抗性。缺乏有效的微生物控制，在所處理的地點(diǎn)，產(chǎn)品損失、次等產(chǎn)品、生產(chǎn)時(shí)間的損失、健康的危害和別的問(wèn)題就有可能發(fā)生。這就需要找到一種控制各種各樣微生物的方法，這種方法不依靠不同殺微生物劑的組合物的高使用水平，但仍可提供有效的微生物全面控制，此控制既快速又可長(zhǎng)期地維持。
本發(fā)明所提出的問(wèn)題就是要通過(guò)提供一種殺微生物劑的組合物來(lái)克服以前的殺微生物劑組合物的不足，這一新的組合物比個(gè)別的殺微生物劑單獨(dú)使用更為有效，而且當(dāng)提供與原始的個(gè)別殺微生物劑水平相似的效能時(shí)，能夠以更低的整體水平使用。
發(fā)明陳述本發(fā)明提供了一種包含有協(xié)同混和物的殺微生物組合物，該混和物的第一種成分是2-甲基-3-異噻唑酮，第二種成分是從由苯甲酸、山梨酸、1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷、1，3-二羥甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲、苯氧基乙醇、硫氧吡啶鋅、氯咪巴唑所組成的集合中挑選出來(lái)的一種或多種商業(yè)殺微生物劑；其中第一種成分和第二種成分的比率為1/0.001-1/1000；其中組合物基本上不含鹵化3-異噻唑酮。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種包含有協(xié)同混和物的殺微生物組合物，該混和物的第一種成分是2-甲基-3-異噻唑酮，其第二種成分是從由檸檬酸和苯甲醇所組成的集合中挑選出來(lái)的一種或多種商業(yè)殺微生物劑；其中當(dāng)?shù)诙N成分是檸檬酸時(shí)第一種成分和第二種成分的比率為1/8～1/24；其中當(dāng)?shù)诙N成分是苯甲醇時(shí)第一種成分和第二種成分的比率為1/0.13～1/32或1/80～1/1600；其中組合物基本上不含鹵化3-異噻唑酮。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種在某個(gè)地點(diǎn)抑制微生物生長(zhǎng)的方法，包括向該地點(diǎn)引入微生物抑制數(shù)量的前述協(xié)同混和物；其中協(xié)同混和物的數(shù)量為0.1-10,000ppm活性成分。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種上面所描述的抑制微生物生長(zhǎng)的方法，其中微生物是從一種或多種細(xì)菌和真菌微生物中挑選出來(lái)的。
發(fā)明詳述我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)2-甲基-3-異噻唑酮(MI)可以和挑選的商業(yè)殺微生物劑相聯(lián)合，從而在比組合的單獨(dú)的3-異噻唑酮或商業(yè)殺微生物劑有效使用水平低的組合活性成分水平上提供增強(qiáng)的殺微生物效能，其中最終所得的組合物基本上不含鹵化3-異噻唑酮。優(yōu)選地，殺微生物組合物也基本上不含有金屬鹽穩(wěn)定劑，例如硝酸鹽或鎂鹽；這些“無(wú)鹽”殺微生物組合物對(duì)于保護(hù)個(gè)人護(hù)理組合物抗微生物污染特別有用。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MI和一種或多種本發(fā)明的商業(yè)殺微生物劑按1/0.001-1/1000比率的混和物可以導(dǎo)致抗廣譜微生物的協(xié)同殺微生物活性。協(xié)同作用發(fā)生于在用兩種化合物一起處理的有機(jī)體上的破壞性相互作用大于此兩種化合物單獨(dú)使用時(shí)這種相互作用的總和的時(shí)候。這種協(xié)同作用不是由當(dāng)化合物加在一起時(shí)所預(yù)期的活性而產(chǎn)生的。
作為在這里使用，下面的術(shù)語(yǔ)具有指定的定義，除非上下文清晰地表明有別的意思。術(shù)語(yǔ)“殺微生物劑”是指具有在某個(gè)地點(diǎn)抑制微生物生長(zhǎng)或控制微生物生長(zhǎng)的能力的化合物；殺微生物劑包括殺菌劑、殺真菌劑和殺藻劑。術(shù)語(yǔ)“微生物”包括，例如真菌(如酵母和霉菌)、細(xì)菌和藻類(lèi)。術(shù)語(yǔ)“地點(diǎn)”是指易受微生物污染的工業(yè)系統(tǒng)或產(chǎn)品。下面的縮寫(xiě)用于整個(gè)說(shuō)明書(shū)中ppm＝按重量計(jì)的百萬(wàn)分之一(重量/重量)，mL＝毫升，ATCC＝美國(guó)菌種保藏中心，MIC＝最小抑制濃度。除非另外指定，所列的范圍被認(rèn)為是包含的和可組合的，溫度用攝氏度(℃)表示，百分率(％)是按重量計(jì)的。“無(wú)鹽”意即組合物根據(jù)其重量含有0或至多0.5％，優(yōu)選地0或至多0.1％，更優(yōu)選地0或至多0.01％的金屬鹽。
本發(fā)明的殺微生物組合物基本上不含鹵化3-異噻唑酮；就是說(shuō)，根據(jù)鹵化3-異噻唑酮和2-甲基-3-異噻唑酮的組合重量，可能存在0或至多3％，優(yōu)選地0或至多1％，更優(yōu)選地0或至多0.5％的鹵化3-異噻唑酮。依賴鹵化3-異噻唑酮的存在的殺微生物組合物容易化學(xué)降解，這就可能需要附加的穩(wěn)定劑成分，例如前述的金屬鹽穩(wěn)定劑；鹽穩(wěn)定劑有時(shí)在制成的制劑中造成不能接受的性質(zhì)。正是由于這個(gè)原因，就需要提供基本不含鹵化3-異噻唑酮的殺微生物制劑，但是其仍可提供與鹵化3-異噻唑酮所提供的同樣程度的抗微生物保護(hù)；基于2-甲基-3-異噻唑酮的本發(fā)明殺微生物組合物正是此類(lèi)組合物，其不需要金屬穩(wěn)定劑。
MI可以“以其原來(lái)的狀態(tài)”用于本發(fā)明的協(xié)同混和物中，或者可以首先用溶劑或固體載體調(diào)配。合適的溶劑包括，例如，水；二元醇，如乙二醇、丙二醇、二甘醇、雙丙甘醇、聚乙二醇和聚丙二醇；乙二醇醚；醇，如甲醇、乙醇、丙醇、苯乙醇和苯氧基丙醇；酮，如丙酮和甲基乙基酮；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙?；鶛幟仕狨ズ透视腿宜狨?；碳酸酯，如碳酸異丙烯酯和碳酸二甲酯；以及它們的混和物。優(yōu)選地，溶劑是從水、二元醇、乙二醇醚、酯及它們的混和物中挑選出來(lái)的。合適的固體載體包括，例如，環(huán)糊精、二氧化硅、硅藻土、蠟、纖維素質(zhì)和木炭。優(yōu)選的是MI在水中調(diào)配。
本發(fā)明組合物的第二種殺微生物劑成分是眾所周知的，通常為商業(yè)上可獲得的殺微生物劑，并且包括苯甲酸、檸檬酸、山梨酸、1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷、1，3-二羥甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲、苯氧基乙醇、苯甲醇、硫氧吡啶鋅和氯咪巴唑。MI和第二種殺微生物劑成分的比率典型的是1/0.001-1/1000，優(yōu)選的是1/0.05-1/100。這些殺微生物劑可以“以其原來(lái)的狀態(tài)”用于本發(fā)明的協(xié)同混和物中，或者可以首先和合適的溶劑、固體載體一起或作為分散體調(diào)配。合適的溶劑和固體載體就是上面對(duì)于MI所描述的那些。
當(dāng)水不溶的第二種殺微生物劑成分用溶劑調(diào)配時(shí)，該制劑可以可選地含有表面活性劑。當(dāng)這樣的制劑含有表面活性劑時(shí)，其通常以乳化濃縮液、乳狀液、微乳化濃縮液或微乳狀液的形式存在。通過(guò)加足夠數(shù)量的水，乳化濃縮液就可以變成乳狀液。通過(guò)加足夠數(shù)量的水，微乳化濃縮液就可以變成微乳狀液。在本領(lǐng)域中這樣的乳化和微乳化濃縮液通常是熟知的；優(yōu)選的是這樣的制劑不含表面活性劑?？梢圆殚喢绹?guó)第5,444,078號(hào)專利以便獲得有關(guān)各種微乳狀液和微乳化濃縮液制備的更全面而詳盡的詳情。
任何MI的制劑可以和任何第二種殺微生物劑成分的制劑一起用于本發(fā)明的協(xié)同混和物中。當(dāng)MI和第二種殺微生物劑成分首先分別用溶劑調(diào)配時(shí)，用于MI的溶劑可以相同于或不同于用于調(diào)配另一商業(yè)殺微生物劑的溶劑。優(yōu)選的是這兩種溶劑是易混和的?？蛇x擇的，MI和別的殺微生物劑可以直接組合，然后將溶劑加入混和物中。
本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到MI和本發(fā)明的第二種殺微生物劑成分可以順序地或同時(shí)地加入到地點(diǎn)中去，或者可以在加入到地點(diǎn)中去之前就組合起來(lái)。優(yōu)選的是MI和第二種殺微生物劑成分同時(shí)加入到地點(diǎn)中去或在加入到地點(diǎn)中去之前預(yù)先組合起來(lái)。當(dāng)殺微生物劑在加入到地點(diǎn)中去之前預(yù)先組合起來(lái)時(shí)，這樣的組合物可能可選地含有輔助劑，例如，溶劑、增稠劑、抗凍劑、色料、螯合劑(如乙二胺四乙酸、乙二胺二琥珀酸、亞氨基二琥珀酸和它們的鹽)、分散劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、污垢抑制劑和防腐蝕添加劑。
本發(fā)明的殺微生物組合物能夠通過(guò)將具有殺微生物效能的數(shù)量的組合物引入到易遭受微生物攻擊的地點(diǎn)中，從而用于抑制微生物的生長(zhǎng)。合適的地點(diǎn)包括，例如冷卻塔；空氣洗滌器；鍋爐；礦物漿；廢水處理；裝飾性的噴泉；反滲透過(guò)濾；超濾；壓載水；蒸發(fā)冷凝器；熱交換器；紙漿和紙張加工流體；塑料；乳狀液；分散體；油漆；膠乳；涂料，如清漆；建筑產(chǎn)品，如粘合劑、填縫劑和密封劑；建筑粘合劑，如陶瓷粘合劑、地毯襯背粘合劑和層壓粘合劑；工業(yè)或消費(fèi)用粘合劑；照相藥品；印刷流體；家用產(chǎn)品，如浴室和廚房清潔劑；化妝品；盥洗品；洗發(fā)劑；肥皂；洗滌劑；工業(yè)清潔劑；地板上光劑；洗衣店漂洗水；金屬加工液；傳送帶潤(rùn)滑劑；液壓的流體；皮革和皮革產(chǎn)品；織物；紡織產(chǎn)品；木材和木制產(chǎn)品，如膠合板、粗紙板、碎料板、層壓梁、定向的線料板(strandboard)、硬質(zhì)纖維板和刨花板；石油加工流體；燃料；油田流體，如注射水、壓裂液和鉆孔泥漿；農(nóng)業(yè)輔助保藏；表面活性劑保存；醫(yī)療設(shè)備；診斷試劑保存；食品保存，如塑料或紙制食品包裝；水池；和礦泉療養(yǎng)池。
優(yōu)選地，本發(fā)明的殺微生物組合物用于在從一種或多種乳狀液、分散體、油漆、膠乳、家用產(chǎn)品、化妝品、盥洗品、洗發(fā)劑、肥皂、洗滌劑和工業(yè)清潔劑中所挑選出來(lái)的地點(diǎn)抑制微生物的生長(zhǎng)。特別地，該殺微生物組合物用于個(gè)人護(hù)理用品，例如頭發(fā)護(hù)理(如洗發(fā)劑和染料)和皮膚護(hù)理(如防曬劑、化妝品、肥皂、洗劑和面霜)制劑。
當(dāng)本發(fā)明的協(xié)同組合物用于個(gè)人護(hù)理組合物時(shí)，該配制的組合物也可包含一種或多種從紫外輻射吸收試劑、表面活性劑、流變性調(diào)節(jié)劑或增稠劑、香料、增濕劑(moisturizers)、濕潤(rùn)劑、潤(rùn)膚劑、調(diào)節(jié)劑、乳化劑、抗靜電輔助劑、色素、染料、調(diào)色劑、色料、抗氧化劑、還原劑和氧化劑中挑選出來(lái)的成分。
合適的紫外輻射吸收試劑(包括化學(xué)吸收劑和物理阻滯劑)包括，例如，氧苯酮、二羥苯酮、羥基甲氧基二苯甲酮磺酸、氨茴酸酯、對(duì)氨基苯甲酸、對(duì)二甲氨基苯甲酸戊酯、對(duì)二甲氨基苯甲酸辛酯、4-雙(羥丙基)氨基苯甲酸乙酯、聚乙二醇(PEG-25)對(duì)氨基苯甲酸酯、對(duì)甲氧基肉桂酸二乙醇胺、對(duì)甲氧基肉桂酸2-乙氧基乙酯、對(duì)甲氧基肉桂酸乙基己酯、對(duì)甲氧基肉桂酸辛酯、對(duì)甲氧基肉桂酸異戊酯、2-乙基己基-2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸酯、水楊酸2-乙基己酯、水楊酸高薄荷酯、氨基苯甲酸甘油酯、水楊酸三乙醇胺、三油酸雙棓酰酯、帶有二羥基丙酮的2-羥基-1，4-萘醌、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、4-甲基次芐基樟腦、阿伏苯宗、二氧化鈦和氧化鋅?？蛇x擇地，紫外輻射吸收試劑如三嗪、苯并三唑、含乙烯基的酰胺、肉桂酸酰胺和磺化苯并咪唑也可以使用。
合適的表面活性劑包括，例如，非離子的、陰離子的、陽(yáng)離子的和兩性的表面活性劑及它們的混和物；如PPG 28 Buteth 35、PEG 75羊毛脂、全氟聚甲基異丙基醚、辛苯昔醇-9、PEG-25氫化的蓖麻油、聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、聚乙二醇25三油酸甘油酯、油基醚(oleth)-3磷酸酯、PPG-5-十六烷基聚氧乙烯醚-10磷酸酯、PEG-20甲基葡糖醚、甘油基醚(glycereth)-7-三乙酸酯和N-烷基取代的內(nèi)酰胺(如N-辛基吡咯烷酮)。
合適的增稠劑或流變性調(diào)節(jié)劑包括，例如，疏水修飾的非離子乙氧基化氨基甲酸乙酯、聚羧酸增稠劑如丙烯酸酯/硬脂基醚(steareth)-20異丁烯酸酯的共聚物、聚羧乙烯制劑、丙烯酸酯共聚物和丙烯酸酯C10-30烷基丙烯酸酯交聯(lián)聚合物。
用本發(fā)明的方法改良的個(gè)人護(hù)理組合物包括，例如(a)頭發(fā)護(hù)理制劑，包括洗發(fā)劑、頭發(fā)染料、頭發(fā)調(diào)節(jié)劑、發(fā)膠、摩絲和頭發(fā)噴霧劑；和(b)皮膚護(hù)理和指甲護(hù)理制劑，包括指甲涂料、化妝品、收斂劑、脫毛劑、面部化妝制劑、防曬劑和遮陽(yáng)劑、預(yù)濕的手巾、手霜、手和身體用肥皂、以及手和身體用洗劑。
化妝品制劑通常包括水、薄膜形成物質(zhì)、乳化劑、柔軟劑、潤(rùn)膚劑、油、穩(wěn)定劑、增稠劑、中和劑、香水、色料、色素及它們的組合。防曬劑制劑通常包括紫外輻射吸收試劑、水、薄膜形成物質(zhì)、乳化劑、潤(rùn)膚劑、防水試劑、油、穩(wěn)定劑、增稠劑、防腐劑、香水、色料、殺蟲(chóng)劑、濕潤(rùn)劑及它們的組合。
任選地，其它添加劑，如附加的薄膜形成試劑、增塑劑、防沫劑、均化輔助劑、賦形劑、維生素、天然提取物、蛋白質(zhì)、螯合劑、分散劑、抗氧化劑、懸浮劑和溶劑可以加入到上面所描述的個(gè)人護(hù)理制劑中。合適的溶劑包括，例如，C1-C12直鏈或支鏈醇如乙醇、異丙醇或丙醇；烷基酯如乙酸乙酯；酮；以及它們的組合。
抑制或控制某個(gè)地點(diǎn)微生物的生長(zhǎng)所必需的協(xié)同組合物的特定數(shù)量依賴于組合物中的特殊的化合物和要保護(hù)的特殊地點(diǎn)。通常，如果能夠在某個(gè)地點(diǎn)提供0.1～10,000ppm協(xié)同混和物的活性成分，那么本發(fā)明的協(xié)同組合物的數(shù)量對(duì)于控制某地微生物的生長(zhǎng)就是足夠的。優(yōu)選的是協(xié)同混和物以0.5～5000ppm的數(shù)量在地點(diǎn)中存在，更優(yōu)選的是1～3000ppm。
用于評(píng)價(jià)本發(fā)明組合物的控制效力的微生物包括細(xì)菌[綠膿假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)]和真菌[黑色曲霉(Aspergillus niger)和白色假絲酵母(Candida albicans)]微生物，尤其是革蘭氏陰性細(xì)菌和革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，以及酵母和霉菌。
MI和山梨酸、1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷、1，3-二羥甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲或苯氧基乙醇的組合物對(duì)于抗革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌都特別有效。MI和苯甲酸、硫氧吡啶鋅或苯甲醇的組合物對(duì)于抗革蘭氏陰性細(xì)菌特別有效。MI和檸檬酸或氯咪巴唑的組合物對(duì)于抗革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌特別有效。MI和苯氧基乙醇、硫氧吡啶鋅或苯甲醇的組合物對(duì)于抗酵母和霉菌都特別有效。MI和苯甲酸、1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷或氯咪巴唑的組合物對(duì)于抗酵母特別有效。MI和山梨酸的組合物對(duì)于抗霉菌特別有效。MI和苯甲酸、山梨酸、1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷、苯氧基乙醇、硫氧吡啶鋅、氯咪巴唑或苯甲醇的組合物對(duì)于抗細(xì)菌和真菌微生物都特別有效。
當(dāng)苯甲酸用于本發(fā)明的協(xié)同混和物中時(shí)，優(yōu)選的是MI和苯甲酸的比率為1/0.1-1/100，更優(yōu)選的是1/0.13-1/67。當(dāng)檸檬酸用于本發(fā)明的協(xié)同混和物中時(shí)，優(yōu)選的是MI和檸檬酸的比率為1/8-1/40，更優(yōu)選的是1/8-1/24。當(dāng)山梨酸用于本發(fā)明的協(xié)同混和物中時(shí)，優(yōu)選的是MI和山梨酸的比率為1/2-1/150，更優(yōu)選的是1/4-1/133，最優(yōu)選的是1/4-1/67。當(dāng)1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷用于本發(fā)明的協(xié)同混和物中時(shí)，優(yōu)選的是MI和1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷的比率為1/0.4-1/100。當(dāng)1，3-二羥甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲用于本發(fā)明的協(xié)同混和物中時(shí)，優(yōu)選的是MI和1，3-二羥甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的比率為1/0.05-1/100，更優(yōu)選的是1/0.06-1/80。當(dāng)苯氧基乙醇用于本發(fā)明的協(xié)同混和物中時(shí)，優(yōu)選的是MI和苯氧基乙醇的比率為1/1-1/1000，更優(yōu)選的是1/2-1/800。當(dāng)硫氧吡啶鋅用于本發(fā)明的協(xié)同混和物中時(shí)，優(yōu)選的是MI和硫氧吡啶鋅的比率為1/0.001-1/20，更優(yōu)選的是1/0.0013-1/13。當(dāng)氯咪巴唑用于本發(fā)明的協(xié)同混和物中時(shí)，優(yōu)選的是MI和氯咪巴唑的比率為1/0.03-1/30，更優(yōu)選的是1/0.05-1/24。當(dāng)苯甲醇用于本發(fā)明的協(xié)同混和物中時(shí)，優(yōu)選的是MI和苯甲醇的比率為1/0.13-1/32或1/80-1/1600，更優(yōu)選的是1/80-1/400。
本發(fā)明的一些實(shí)施方案在下面的實(shí)施例中有詳細(xì)的描述。除非另外指定，所有的比率、份數(shù)和百分率都是用重量表示的，以及所有使用的試劑都具有良好的商業(yè)質(zhì)量。實(shí)施例和表中所使用的縮寫(xiě)用相應(yīng)的說(shuō)明列于下面MI＝2-甲基-3-異噻唑酮SI＝協(xié)同指數(shù)MIC＝最小抑制濃度實(shí)施例本發(fā)明組合物的協(xié)同性通過(guò)測(cè)試大范圍的化合物濃度和比率得到了證明。
協(xié)同性是通過(guò)Kull，F(xiàn).C.；Eisman，P.C.；Sylwestrowicz，H.D.和Mayer，R.L.在Applied Microbiology9538-541(1961)中所描述的工業(yè)上可接受的方法，用下面的公式所決定的比率來(lái)確定的
Qa/QA+Qb/QB＝協(xié)同指數(shù)(“SI”)其中QA＝用ppm表示的單獨(dú)作用時(shí)化合物A(第一成分)產(chǎn)生終點(diǎn)的濃度(化合物A的MIC)。
Qa＝用ppm表示的在混和物中時(shí)化合物A產(chǎn)生終點(diǎn)的濃度。
QB＝用ppm表示的單獨(dú)作用時(shí)化合物B(第二成分)產(chǎn)生終點(diǎn)的濃度(化合物B的MIC)。
Qb＝用ppm表示的在混和物中時(shí)化合物B產(chǎn)生終點(diǎn)的濃度。
當(dāng)Qa/QA和Qb/QB的和大于1時(shí)，表現(xiàn)出拮抗作用。當(dāng)該和等于1時(shí)，表現(xiàn)出疊加作用，當(dāng)小于1時(shí)，就證明是協(xié)同作用。SI越小，該特定混和物所表現(xiàn)出的協(xié)同性就越大。殺微生物劑的最小抑制濃度(MIC)是在一套特定的條件下所測(cè)定的能夠阻止添加的微生物生長(zhǎng)的最低濃度。
協(xié)同性測(cè)試是通過(guò)使用為被測(cè)微生物最佳生長(zhǎng)所設(shè)計(jì)的培養(yǎng)基和標(biāo)準(zhǔn)微量滴定板分析來(lái)進(jìn)行的。添加了0.2％葡萄糖和0.1％酵母提取物的基本鹽培養(yǎng)基(M9GY培養(yǎng)基)用于測(cè)試細(xì)菌；馬鈴薯葡萄糖肉湯培養(yǎng)基(PDB培養(yǎng)基)用于測(cè)試酵母和霉菌。在這種方法中，通過(guò)使用各種MI濃度下高分辨率MIC分析來(lái)測(cè)試大范圍的殺微生物劑組合物。高分辨率MIC可以通過(guò)下述方法確定，將不同數(shù)量的殺微生物劑加入到微量滴定板的柱中，隨后用自動(dòng)化液體操作系統(tǒng)做十倍稀釋從而獲得一系列在2ppm至10,000ppm活性成分之間變化的終點(diǎn)。本發(fā)明組合物的協(xié)同性是通過(guò)抗兩種細(xì)菌-金黃色葡萄球菌(S.aureus-ATCC#6538)或綠膿假單胞菌(P.aeruginosa-ATCC#9027)、一種酵母——白色假絲酵母(C.albicans-ATCC 10231)和一種霉菌——黑色曲霉(A.niger-ATCC 16404)來(lái)確定的。細(xì)菌按大約5×106細(xì)菌/毫升的濃度使用，酵母和霉菌按5×105真菌/毫升的濃度。這些微生物于許多消費(fèi)和工業(yè)用品中的天然污染物之中是具有代表性的。經(jīng)過(guò)25℃(酵母和霉菌)或30℃(細(xì)菌)下各種不同時(shí)間的培養(yǎng)之后，通過(guò)視覺(jué)評(píng)定培養(yǎng)板來(lái)得知微生物的生長(zhǎng)狀況(混濁度)，從而確定出MIC。
關(guān)于本發(fā)明殺微生物劑組合物的協(xié)同性證明的測(cè)試結(jié)果顯示在下面的表1至9中。在每一個(gè)測(cè)試中，第一成分(A)是MI，第二成分(B)是其它商業(yè)殺微生物劑。每張表顯示出MI和第二成分的特定組合；抗被測(cè)微生物的結(jié)果(帶有培養(yǎng)時(shí)間)；對(duì)于MI單獨(dú)使用時(shí)(QA)、第二成分單獨(dú)使用時(shí)(QB)、MI在混和物中時(shí)(Qa)和第二成分在混和物中時(shí)(Qb)用MIC度量的以ppm表示的終點(diǎn)活性；計(jì)算的SI值；和每一個(gè)被測(cè)組合物的協(xié)同比率(MI/第二成分或A/B)的范圍。
表1第一成分(A)＝2-甲基-3-異噻唑酮第二成分(B)＝苯甲酸
MI/苯甲酸的協(xié)同比率在1/0.13至1/67之間。MI/苯甲酸組合物顯示出對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌和酵母增強(qiáng)的控制。
表2第一成分＝2-甲基-3-異噻唑酮第二成分＝檸檬酸
MI/檸檬酸的協(xié)同比率在1/8至1/40之間，優(yōu)選地在1/8至1/24之間。MI/檸檬酸組合物顯示出對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌增強(qiáng)的控制。
表3化合物A＝2-甲基-3-異噻唑酮化合物B＝山梨酸
MI/山梨酸的協(xié)同比率在1/4至1/133之間，優(yōu)選地在1/4至1/67之間。MI/山梨酸組合物顯示出對(duì)霉菌及革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌增強(qiáng)的控制。
表4第一成分＝2-甲基-3-異噻唑酮第二成分＝1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷
MI/1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷的協(xié)同比率在1/0.4至1/100之間。MI/1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷組合物顯示出對(duì)酵母及革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌增強(qiáng)的控制。
表5第一成分＝2-甲基-3-異噻唑酮第二成分＝1，3-二羥甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲
MI/1，3-二羥甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的協(xié)同比率在1/0.06至1/80之間。MI/1，3-二羥甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲組合物顯示出對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌增強(qiáng)的控制。
表6第一成分＝2-甲基-3-異噻唑酮第二成分＝苯氧基乙醇
MI/苯氧基乙醇的協(xié)同比率在1/2至1/800之間。MI/苯氧基乙醇組合物顯示出對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌以及酵母和霉菌增強(qiáng)的控制。
表7第一成分＝2-甲基-3-異噻唑酮第二成分＝硫氧吡啶鋅
MI/硫氧吡啶鋅的協(xié)同比率在1/0.0013至1/13之間。MI/硫氧吡啶鋅組合物顯示出對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌以及酵母和霉菌增強(qiáng)的控制。
表8第一成分＝2-甲基-3-異噻唑酮第二成分＝氯咪巴唑
MI/氯咪巴唑的協(xié)同比率在1/0.05至1/24之間。MI/氯咪巴唑組合物顯示出對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌和酵母增強(qiáng)的控制。
表9第一成分＝2-甲基-3-異噻唑酮第二成分＝苯甲醇
MI/苯甲醇的協(xié)同比率在1/0.1至1/1600之間，優(yōu)選地在1/0.13至1/32之間或1/80至1/1600之間，更優(yōu)選地在1/80至1/400之間。MI/苯甲醇組合物顯示出對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌以及霉菌和酵母增強(qiáng)的控制。
權(quán)利要求
1.包含有協(xié)同混和物的殺微生物組合物，該混和物的第一種成分是2-甲基-3-異噻唑酮，第二種成分是1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷；第一種成分和第二種成分的比率為1/0.4至1/100；該組合物基本上不含鹵化3-異噻唑酮。
2.抑制地點(diǎn)中微生物生長(zhǎng)的方法，包括將微生物抑制數(shù)量的權(quán)利要求1所述組合物引入該地點(diǎn)。
全文摘要
公開(kāi)了基于2－甲基－3－異噻唑酮和經(jīng)挑選的商業(yè)殺微生物劑的協(xié)同組合物的抗微生物組合物，其中該抗微生物組合物基本上不含鹵化3－異噻唑酮。尤其優(yōu)選的是2－甲基－3－異噻唑酮和苯甲酸、檸檬酸、山梨酸、1，2－二溴－2，4－二氰基丁烷、1，3－二羥甲基－5，5－二甲基乙內(nèi)酰脲、苯氧基乙醇、苯甲醇、硫氧吡啶鋅或氯咪巴唑的組合物，其在比組合的單獨(dú)的3－異噻唑酮和商業(yè)殺微生物劑有效使用水平低的組合活性成分水平上提供增強(qiáng)的殺微生物效能。
文檔編號(hào)A01P3/00GK1911017SQ200610126129
公開(kāi)日2007年2月14日 申請(qǐng)日期2003年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月31日
發(fā)明者E·F·沃維克, M·A·戴爾 申請(qǐng)人:羅姆和哈斯公司