一種黑色素生成抑制劑及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及生物技術(shù)領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種黑色素生成抑制劑及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 影響皮膚的視覺外觀、物理性能或生理功能的因素有很多，比如衰老、長期暴露于 不利的環(huán)境因素（如紫外線照射）、營養(yǎng)失調(diào)等。最顯著的改變包括細紋和皺紋的發(fā)展、彈 性的降低、堅實度的降低、顏色均勻性或色調(diào)的損失、粗糖的表面紋理和斑駁的著色。隨著 皮膚老化或經(jīng)歷長期的環(huán)境損害而發(fā)生的改變還包括細胞和組織活性的普遍降低、細胞復(fù) 制速率的降低、皮膚血流的減少、水分含量降低、累積的結(jié)構(gòu)和功能喪失W及皮膚改造和自 身修復(fù)能力的下降。
[0003] 視覺外觀上最顯著的變化之一是皮膚顏色的變化。人皮膚的顏色由位于皮膚基底 層的特化細胞黑色素細胞所產(chǎn)生的黑色素的量和類型決定。黑色素是分布最廣泛的天然色 素之一，其結(jié)構(gòu)復(fù)雜是一種顏色從褐色至黑色（真黑色素）W及紅色至黃色（褐黑素）變 化的均質(zhì)多酪樣生物聚合物。在人類皮膚中，黑色素被認為充當(dāng)抗紫外線福射的保護劑。
[0004] 黑色素的過量產(chǎn)生可W引起不同類型的異常皮膚顏色、毛發(fā)顏色和其他皮膚病學(xué) 病癥，例如黃褐斑、老年斑和光損傷位點。黑色素是通過起始于氨基酸酪氨酸的一系列氧化 反應(yīng)和聚合步驟產(chǎn)生的。酪氨酸酶巧Cl. 14. 18. 1)是包含銅的III型酶，其在黑色素產(chǎn)生 中催化兩個初始反應(yīng)：1)通過單酪酶作用的k酪氨酸的鄰位徑基化，W及2)通過二酪酶 作用的3, 4-二徑基苯丙氨酸化-D0PA) - O-多己釀的氧化。后一氧化步驟比前一步驟更 快，因此酪氨酸的徑基化被認為是黑色素生物合成中的速率決定步驟。O-多己釀隨后通過 一系列酶促和非酶促聚合反應(yīng)轉(zhuǎn)化為黑色素。諸如多己色素互變異構(gòu)酶（酪氨酸酶相關(guān)蛋 白2 ;TRP-2)和二徑基嗎I噪簇酸值ICHA)氧化酶（酪氨酸酶相關(guān)蛋白1 JRP-1)的其他酶也 包括在黑色素的生物合成過程中。由于酪氨酸酶在黑色素產(chǎn)生的過程中發(fā)揮關(guān)鍵的作用， 所W該酶的抑制劑通常用作皮膚增白劑。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)描述了多種天然存在W及合成的酪氨酸酶抑制劑。大多數(shù)化合物 包含酪結(jié)構(gòu)。運些化合物充當(dāng)金屬馨合劑。包含氨釀（2-4%)的藥品為適度有效的，但是 氨釀被認為對黑色素細胞有細胞毒性，并且對哺乳動物細胞有潛在的誘變性。許多酪氨酸 酶抑制劑為類黃酬或反式均二苯代乙締的間苯二酪衍生物或多酪衍生物，例如白襲蘆醇或 其衍生物。已知運些類型的化合物與金屬離子形成強馨合物。
[0006] 盡管已經(jīng)報道多種化合物為有效的酪氨酸酶抑制劑，但是它們中非常少的表現(xiàn)出 皮膚增白劑的性質(zhì)。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)運些試劑中的大多數(shù)有毒，或表現(xiàn)出對人的不良副作 用。因此，對于具有有效的酪氨酸酶抑制活性且細胞毒性低的新天然產(chǎn)物或合成化合物的 研究仍在持續(xù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的第一個目的是提供一種黑色素生成抑制劑及其應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明的第一方面提供了一種式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在制備 組合物或藥物中的用途，
[0009]
[0010] 所述組合物或藥物用于：
[0011] (1)抑制酪氨酸酶活性；和/或 陽〇1引 似抑制黑色素產(chǎn)生訊/或
[0013] (3)預(yù)防或治療與黑色素的過量產(chǎn)生或分布不均有關(guān)的疾病或癥狀；和/或
[0014] (4)皮膚或牙齒的增白訊/或 陽〇1引 妨皮膚或牙齒的增亮訊/或
[0016] (6)修復(fù)皮膚損傷。
[0017] 在另一優(yōu)選例中，所述疾病或癥狀選自：曬黑，皮膚色素沉著，黃褐斑，白齋風(fēng)，和 黑素瘤。
[001引在另一優(yōu)選例中，所述皮膚為哺乳動物皮膚，所述哺乳動物優(yōu)選為人。
[0019] 在另一優(yōu)選例中，所述組合物用于制備藥物、乳液、護膚露、乳霜、精華素、面膜、防 曬霜、粉底或唇膏，但是本發(fā)明的范圍不局限于此。
[0020] 在另一優(yōu)選例中，本發(fā)明提供了一種式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 在制備抑制酪氨酸酶活性的組合物或藥物中的用途。
[0021] 在另一優(yōu)選例中，本發(fā)明提供了一種式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 在制備抑制黑色素產(chǎn)生的組合物或藥物中的用途。
[0022] 在另一優(yōu)選例中，本發(fā)明提供了一種式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 在制備預(yù)防或治療與黑色素的過量產(chǎn)生或分布不均有關(guān)的疾病或癥狀的組合物或藥物中 的用途。
[0023] 在另一優(yōu)選例中，本發(fā)明提供了一種式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 在制備用于皮膚或牙齒增白和/或增亮的組合物或藥物中的用途。
[0024] 在另一優(yōu)選例中，本發(fā)明提供了一種式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 在制備修復(fù)皮膚損傷的組合物或藥物中的用途。
[00巧]本發(fā)明的第二方面提供了一種組合物，所述組合物包含式I所示的化合物或其藥 學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體，所述組合物用于，
[0026] (1)抑制酪氨酸酶活性訊/或
[0027] 似抑制黑色素產(chǎn)生訊/或
[0028] (3)預(yù)防或治療與黑色素的過量產(chǎn)生或分布不均有關(guān)的疾病或癥狀；和/或
[0029] (4)皮膚或牙齒的增白訊/或
[0030] 妨皮膚或牙齒的增亮訊/或
[0031] (6)修復(fù)皮膚損傷。
[0032] 在另一優(yōu)選例中，所述組合物包括藥物組合物、化妝品組合物、牙膏組合物、食品 添加劑、保健品組合物等。
[0033] 在另一優(yōu)選例中，所述載體包括水、有機溶劑等。
[0034] 在另一優(yōu)選例中，所述化妝品組合物包括：乳液、護膚露、乳霜、精華素、面膜、防曬 霜、粉底或唇膏，但是本發(fā)明的范圍不局限于此。
[0035] 本發(fā)明的第=方面提供了一種抑制酪氨酸酶活性的方法，所述方法包括步驟：將 酪氨酸酶與本發(fā)明式I化合物接觸，從而抑制酪氨酸酶活性。
[0036] 在另一優(yōu)選例中，所述方法用于非治療的目的。
[0037] 本發(fā)明的第四方面提供了一種預(yù)防及治療與酪氨酸酶活性有關(guān)的疾病和疾病狀 況的方法，包括步驟：內(nèi)部或局部給予有需要的個體治療有效量的本發(fā)明的式I化合物。 [003引本發(fā)明的第五方面提供了一種在有需要的個體中抑制黑色素合成的方法，所述方 法包括給予該個體施用有效量的本發(fā)明的式I化合物。
[0039] 應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文（如實施例）中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可W互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【附圖說明】 W40] 圖1顯示了本發(fā)明的化合物對酪氨酸酶具有顯著地抑制活性；
[0041] 圖2顯示了本發(fā)明的化合物對黑色素產(chǎn)生的抑制效果。
【具體實施方式】
[0042] 本申請?zhí)峁┝藢野彼崦妇哂袃?yōu)異的抑制活性和非常低的細胞毒性的化合物。本 發(fā)明包括該酪氨酸酶抑制劑的藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明還包括包含至本發(fā)明的酪氨酸酶抑 制劑和至少一種藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明的組合物可W W任何合適的藥學(xué) 可接受的劑型來制備。
[0043] 本發(fā)明還提供了在有需要的個體中抑制酪氨酸酶的方法，所述方法包括給予有效 量的包含本發(fā)明的酪氨酸酶抑制劑的組合物。
[0044] 本發(fā)明還提供了預(yù)防及治療與酪氨酸酶活性有關(guān)的疾病和疾病狀況的方法。本發(fā) 明的預(yù)防和治療的方法包括內(nèi)部或局部給予有需要的個體治療有效量的本發(fā)明的酪氨酸 酶抑制劑。
[0045] 本發(fā)明還提供了在有需要的個體中抑制黑色素合成的方法。運樣的方法包括給予 有效量的包含本發(fā)明的化合物的組合物。
[0046] 本發(fā)明還提供了預(yù)防和治療與黑色素的過量產(chǎn)生或分布不均有關(guān)的疾病和疾病 狀況的方法，所述方法包括內(nèi)部或局部給予有需要的個體治療有效量的本發(fā)明的化合物。 與黑色素的過量產(chǎn)生或分布不均有關(guān)的疾病和疾病狀況包括但不限于由皮膚老化引起的 色素沉著斑點、黃褐斑、肝病、熱灼傷和局部創(chuàng)傷，由真菌、微生物和病毒感染引起的炎癥疾 病狀況所導(dǎo)致的皮膚色素沉著，白齋風(fēng)、腫瘤、黑素瘤W及其他哺乳動物皮膚疾病狀況。所 述方法還可W用于預(yù)防和治療由于暴露于太陽、紫外線0JV)福射、化學(xué)品、熱、風(fēng)和干燥環(huán) 境所導(dǎo)致的皮膚暗色和損傷。最終，所述方法可W用于預(yù)防和治療皺紋、松弛的皮膚、眼睛 周圍的皺紋和黑眼圈、松弛敏感的皮膚，W及預(yù)防和治療皮炎和其他過敏反應(yīng)相關(guān)的皮膚 疾病狀況。
[0047] 在具體的實施方案中，給予有需要的個體的本發(fā)明的酪氨酸酶抑制劑的劑量是有 效無毒的量，其通常選自：基于最終制劑的總重量的0.0 Ol %至100%;和/或基于個體體重 每千克0.0 lmg至200mg。本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)臨床測試可W確定用于被治療的特定疾 病的最佳劑量?？蒞通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法給予本發(fā)明的組合物。給藥方式 包括