將含有活性成分的脂質(zhì)體物理性地包合在水凝膠粒子的方法及含有其的化妝品組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及將含有生物有用性活性成分的脂質(zhì)體（liposome)物理性地包合在水 凝膠(Hydrogel)粒子內(nèi)的方法，更為詳細地提供一種將脂質(zhì)體物理性地固定化在水凝膠的 交聯(lián)構(gòu)造內(nèi)的方法，在所述方法中，制造含有至少一個以上的生物有用性活性成分的脂質(zhì) 體后，使用本發(fā)明的流動流體混合技術(shù)，從而使得所述脂質(zhì)體包含于W/0乳狀液（油包水 (water-in-oi 1))的水相(water-phase)，僅在所述水相(waterphase)內(nèi)選擇性地通過高分 子聚合反應(yīng)來進行交聯(lián)(cross-linking)，由此在水凝膠的交聯(lián)構(gòu)造內(nèi)使得脂質(zhì)體物理性 固定化，所述生物有用性活性成分包括像植物鞘氨醇環(huán)狀磷酸酯HCl (Phytospingosine Cyclic Phosphate · HCl，以下稱 'PCP'）和植物鞘氨醇-1-磷酸酯（Phytospingosine-1-Phosphate，以下稱'P1P'）一樣的的植物鞘氨醇衍生物、視黃醇(retinol)及其衍生物、神經(jīng) 酰胺(ceramide)、艾地苯醌(idebenone)、難溶性生發(fā)或育發(fā)成分。
[0002] 以所述方法制造的含有脂質(zhì)體的水凝膠粒子，其效果在于，混合于化妝品組合物 后，表面活性劑或鹽也無法破壞水凝膠的膜，因此含有活性成分的脂質(zhì)體穩(wěn)定地包合在水 凝膠粒子內(nèi)，并能夠保持脂質(zhì)體構(gòu)造，因此脂質(zhì)體固有的藥物穩(wěn)定化能力和藥物傳遞能力 在各種外部環(huán)境變化的情況下也沒有變化而發(fā)揮作用，從而具有能夠在各種種類的化妝品 和醫(yī)藥外品等中得以利用的特征。
【背景技術(shù)】
[0003] 將脂質(zhì)體作為生物有用性活性成分的載體的技術(shù)有以下方法:將由甲基丙烯酸 (methacrylic acid)和η-烷基甲基丙稀酸酯(n-alkyl methacrylate)的單體構(gòu)成的高分 子-脂質(zhì)體納米復(fù)合體作為藥物載體來利用的方法（登記專利第0654102號，公開專利第 2011-0114202號）；利用將聚乳酸(poly Iacticacid)和聚乙二醇（polyethyleneglycol)按 照適當?shù)谋嚷驶旌隙圃斓木酆衔锱菽?polymersome)的方法（公開專利第2011-0029951 號，公開專利第2011-0013147號，公開專利第2012-0043286號）；利用液晶交聯(lián)高分子囊 (capsule)的方法(登記專利第0825834號），所述液晶交聯(lián)高分子囊中同時混合有有用性物 質(zhì)與存在于高分子粒子內(nèi)的液晶；以及通過常用的攪拌機勻質(zhì)化后，利用通過高壓乳化器 的高密集多囊(multiple capsule)工法的方法(公開專利第2007-0074223號，登記專利第 0810164號）。
[0004] 在本發(fā)明中能夠得到使用的生物有用性活性成分可以使用以下中至少一個以上： 植物鞘氨醇衍生物、視黃醇及其衍生物、神經(jīng)酰胺、艾地苯醌、難溶性生發(fā)或育發(fā)成分。
[0005] 作為代表性的植物鞘氨醇衍生物可以舉例有植物鞘氨醇環(huán)狀磷酸酯HCl (Phytospingosine Cyclic Phosphate HCl，PCP)，其構(gòu)造式在圖 1 中示出，并且所述PCP活 性成分的主要生理活性特征的效果在于，促進成纖維細胞(fibroblast)的增殖、促進成纖 維細胞內(nèi)膠原蛋白（colIagen)合成，并抑制紫外線及放射線導(dǎo)致的細胞殺滅，從而可用于 皺紋改善化妝品中，并且在脫發(fā)的預(yù)防、治療及育發(fā)方面有效。所述特征在國際專利申請?zhí)?PCT KR2003/002789號及登記專利第1003532號等中被提出。
[0006] 所述PCP的情況，雖化學性穩(wěn)定，但卻是難溶性物質(zhì)，因此可預(yù)想到的是，如果導(dǎo)入 至脂質(zhì)體中，則不會發(fā)生結(jié)晶形成而導(dǎo)致的析出現(xiàn)象，從而能夠確保長時間的穩(wěn)定性，但是 在現(xiàn)有專利文獻(登記專利第1003532號）中所提及的植物鞘氨醇磷酸酯的脂質(zhì)體制法中能 夠得到確認，植物鞘氨醇衍生物成分包含在基于通常的脂質(zhì)-膽固醇(cholest erol)的脂 質(zhì)體時，問題在于，在存在各種表面活性劑的化妝品劑型或含有各種鹽的水溶液劑型中，打 破脂質(zhì)體的膜，并返回為膠束(micelle)，因此無法期待活性成分的穩(wěn)定化(參照圖2)。
[0007] 換句話說，在膠束(micelle)內(nèi)部無法期待活性成分的固定化效果，并且易于變性 或結(jié)晶化，因此為了在各種化妝品組合物中使用含有生物有用性活性成分的脂質(zhì)體，需要 開發(fā)一種新的生物有用性活性成分的載體系統(tǒng)，所述新的生物有用性活性成分的載體系統(tǒng) 不僅保持脂質(zhì)體的構(gòu)造不變，而且在化妝品使用中能夠發(fā)揮脂質(zhì)體的性能。
[0008] 生物有用性活性成分中作為另一個例子包括視黃醇及視黃醇衍生物，為了防止皮 膚的光老化所致的表皮和真皮組織的變化(例如，出現(xiàn)皺紋后皮膚暗黃，并且皮膚增厚的同 時彈力減小的現(xiàn)象等），從而使用視黃醇類(retinoid，維生素 A)。
[0009 ]皮膚保護化妝品中所使用的視黃醇類(re t i no i d)可以舉例有視黃醇(Re t i no 1:維 生素 A醇（Vitamin A alcohol))、視黃酸(Retinal:維生素 A酸(Vitamin A aldehyde))、作 為視黃酯（Retinyl ester)的一種的視黃醇乙酸酯（Retinyl acetate)，視黃醇丙酸酯 (Retnyl propionate)、視黃醇亞油酸酯（Retinyl Iinoleate)、棕櫚酸視黃酯（Retinyl palmitate)等，其中視黃醇是人體內(nèi)自然存在的固有的化合物，是上皮組織的分化和成長 所必須的。
[0010] 所述視黃醇與視黃酸(Retinoic acid)等另外的視黃醇類成分進行比較，具有很 高的穩(wěn)定性，從而適合作為皮膚改善化妝品的原料，因此最近對含有所述視黃醇的皮膚保 護劑的關(guān)注越來越多。例如，作為維生素 A的視黃醇治療粉刺的效果較好，從而生產(chǎn)很多皮 膚軟膏形態(tài)的產(chǎn)品，進而易于普通消費者購買并使用，視黃醇不僅有粉刺治療效果，而且試 圖在多方面進行使用，例如防止光老化及日光損傷的皮膚治療等。
[0011] 但是，視黃醇雖然在皮膚皺紋防止及改善效果、粉刺治療效果方面有優(yōu)秀的表現(xiàn)， 但是產(chǎn)品在使用時，通過大氣中的空氣、氧氣、水分或熱的影響，很容易被氧化或變形，從而 因變色、變臭、效能降低而效果降低，并且即使使用少量也會引發(fā)皮膚刺激，因此在化妝品 中其的使用極其受限（公開專利第2003-0021709號）。由此，為了所述視黃醇的穩(wěn)定化，從而 使用各種抗氧化劑，但是使用所述抗氧化劑的方法在使得視黃醇穩(wěn)定化從而解決變色、變 臭、效能保持等問題上仍然表現(xiàn)有限（公開專利第2009-0122770號）。
[0012] 作為使得所述視黃醇有效成分穩(wěn)定化的又另一個方法，可以舉例利用磷脂乳液 (emulsion)的方法，磷脂乳液具有能夠同時包含有用性物質(zhì)和水溶性物質(zhì)的優(yōu)點。所述磷 脂乳液的制造可以使用磷酸脂肪酯、甘油（glycerol)脂肪酯、氧化乙稀(ethylene oxide) 及氧化丙稀（propylene oxide)嵌段共聚物（block copolymer)，乙氧基（ethoxylated)化 脂肪醚（ether)或乙氧基化脂肪酯（ester)、鹿糖酯（sucrose ester)或鹿糖醚（sucrose ether)，并且其主要是通過添加作為經(jīng)皮吸收促進劑而廣為人知的有機溶劑、表面活性劑 或脂肪酸等的方法來利用。
[0013] 磷脂乳液雖然具有很多優(yōu)點，但是具有很大缺點，與前面觀察的植物鞘氨醇衍生 物成分相類似，在包含有油(oil)、表面活性劑、水等多種添加劑的化妝品劑型中，失去相平 衡而無法維持構(gòu)造，從而現(xiàn)實狀況是，就在化妝品劑型中實際使用而言，穩(wěn)定性仍然實質(zhì)上 沒有得到驗證。
[0014] 作為對于皮膚的老化有效的物質(zhì)，與所述視黃醇及其衍生物一起可以考慮的是艾 地苯醌（Idebenone )，但是艾地苯醌是存在于活著的細胞膜中的泛醌(Ubiquinone)類抗氧 化劑，并且是具有與輔酶(C〇enzyme)Q10相類似構(gòu)造的化合物，所述輔酶QlO主要參與電子 傳遞鏈（ETC ,Electron Transfer Chain)，所述電子傳遞鏈涉及作為線粒體 (Mitochondria)內(nèi)細胞能量的三磷酸腺苷(ATP，Adenosine triphosphate)的生成，艾地苯 醌的化學名是2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-羥基癸基）-1，4-苯醌（2,3-(11 111的11〇"-5-methyl_6-( l〇-hydroxydecyl )_1，4-benzoquinone)，分子量是338 · 44，主要作為一種通過 化學合成方法獲得并提純的黃色的結(jié)晶性粉末(powder)物質(zhì)而廣為人知。
[0015] 根據(jù)已公開的研究論文可知，將所述艾地苯醌應(yīng)用為制藥用或化妝品用的醫(yī)藥品 及化妝品針對老化具有非常優(yōu)秀的功效，在多篇學術(shù)論文中有所報告（A controlled study of 2doses of idebenone in the treatment of Alzheimer's disease,Neurops ychobiology,1997；Idebenone improves cerebral mitochondrial oxidative metabolism in a patient with MELAs,Neurology ,1996；Oral administration of idebenone,a stimulator of NGF synthesis,Neuroscience letter ,1993； Mitochondrial encephalomyopat