苯并咪唑氮烯基類化合物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學合成領域，具體涉及苯并咪唑氮烯基類化合物的合成方法。
【背景技術】
[0002] 苯并咪唑類化合物廣泛存在于藥物化學，功能材料和天然產(chǎn)物中。并且，苯并咪唑 氮烯基類化合物顯示出廣泛的生物活性，存在于5-HT6受體拮抗劑，小分子抑制劑和治療阿 茲海默癥的抗淀粉樣蛋白劑等中。因此，建立起有效合成sp 2C_N鍵合成方案對于藥物化學 領域具有重要意義。迄今為止，文獻報道的苯并咪唑氮烯基類化合物的合成方法不多，其中 具有代表性的方法有：
[0003] (1)由（2，2-二氟乙烯基)芳烴和含氮雜環(huán)在K3P〇4存在下，反應得到氮雜環(huán)的氮烯 基化產(chǎn)物，產(chǎn)率為 12-93% (參見J.Org.Chem. 2014,79,6395-6402)。
[0005] (2)以吲唑和3-碘化丙烯酸乙酯經(jīng)過交叉偶聯(lián)反應合成吲唑氮烯基化產(chǎn)物，產(chǎn)率 為84% (參見J.0rg.Chem.2012,77,300-310)〇
[0007] (3)由雜環(huán)胺和苯乙炔以CsOH · H20為催化劑，另加 NMP加成反應，得到順式的含氮 雜環(huán)氮烯基化產(chǎn)物，產(chǎn)率為65-83% (參見Tetrahedron Lett · 1999，40，6193-6195)。
[0009] (4)以苯并咪唑和N-甲苯磺酰腙衍生物在鈀的催化、強堿作用下反應得到苯并咪 唑氮烯基化產(chǎn)物，產(chǎn)率為40 % (參見J. Org. Chem. 2013，78，8485-8495)。
[0010]
[0011] 上述合成方法普遍存在以下缺陷和不足：
[0012] 1)大部分烯烴或含氮雜環(huán)需要先活化，然后在鈀或銅的催化下發(fā)生烯基化反應， 因此反應過程十分繁瑣復雜，也不高效；
[0013] 2)多以炔烴為產(chǎn)物的烯基部分母體，該方法不能得到α位取代的氮烯基酯類產(chǎn)物；
[0014] 3)用貴重或有毒金屬和強氧化劑或強堿共同催化，使方法的應用受到限制；
[0015] 4)副反應較多，副產(chǎn)物無用途。
[0016] 因此，有必要對現(xiàn)有合成苯并咪唑氮烯基類化合物的方法進行改進。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 為了解決以上問題，本發(fā)明的目的在于提供溫和條件下氮雜-邁克爾加成-酯的α， β脫氫串聯(lián)反應(方法一)和分子內(nèi)直接酯的α，β脫氫反應(方法二)分別合成苯并咪唑氮烯 基類化合物的方法。
[0018] 方法一
[0020]方法二
[0022] 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供如下技術方案：
[0023] 1、苯并咪唑氮烯基類化合物的合成方法，將通式I所示化合物、二價或一價的銅離 子、2，2-聯(lián)吡啶、負一價或零價碘及有機堿加入反應管中，然后加入通式II所示化合物和過 量有機溶劑，通入氧氣，80-140°C攪拌反應16-48小時，冷卻，分離純化，獲得產(chǎn)物；
[0025] 或，
[0026] 將通式IV所示化合物、一價或二價的銅離子、負一價或零價碘及有機堿加入反應 管中，然后加入過量有機溶劑，通入氧氣，80-140°C攪拌反應24-60小時，冷卻，分離純化，獲 得產(chǎn)物;通式IV所示化合物制備目標產(chǎn)物的反應過程中加入或不加入2，2-聯(lián)吡啶均可；
[0028] R1為氫、硝基、酯基、烷氧基、鹵素或&-C4的直鏈烷烴；
[0029] R2為氫、芳烴或&<4的直鏈烷烴；
[0030] R3為氫或&-C4的直鏈烷烴；
[0031] R4為氫或&-C4的直鏈烷烴；
[0032] 妒為&-〇5的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，或為Q-C4的直鏈烷氧基取代的&-C6直鏈、支 鏈或環(huán)狀烷基，或為苯基、芐基、四氫糠醛基或鹵素。
[0033] 優(yōu)選的，R1為5位取代的甲氧基、硝基、酯基、甲基、氟或氯;R2為氫、甲基或苯環(huán);R 3、 R4為氫或Q-C4的直鏈烷烴;R5為甲基、乙基、正丁基、叔丁基、芐基、三氟乙基、環(huán)己基、四氫 糠醛基或甲氧乙基。
[0034] 優(yōu)選的，通式I所示化合物為5，6-二甲基苯并咪唑，萘基[2，3-d]-lH-咪唑、4-硝基 咪唑、2-甲基-5-硝基咪唑、2-甲基咪唑、咪唑或苯并三唑；
[0035]通式II所示化合物為丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸芐酯、丙烯酸叔丁酯、丙 烯酸甲氧乙酯、四氫糠醛丙烯酸酯、丙烯酸三氟乙酯、丙烯酸環(huán)己酯、甲基丙烯酸乙酯或甲 基丙烯酸三氟乙酯中的一種；
[0036] 通式IV所示化合物為3_(苯并咪唑-1-基_)丙酸乙酯、3_(苯并咪唑-1-基_)丙酸正 丁酯、3-(5,6_二甲基苯并咪唑-1-基-)丙酸正丁酯、3-(5-氯苯并咪唑-1-基-)丙酸正丁酯、 3-(6-氯苯并咪唑-1-基-)丙酸正丁酯或3-(2-甲基苯并咪唑-1-基-)丙酸正丁酯中的一種。
[0037] 優(yōu)選的，所述一價或二價銅離子由化合物Cu(0Ac)2 · H2〇、Cu(OAc)2、CuBr2、CuCl2、 Cul、CuBr、CuCl或CuOAc提供;所述的負一價或零價碘由Lil、KI、NaI、ZnI2、Bu4NI或1 2提供； 所述的有機堿為三亞乙基二胺或三乙胺；
[0038] 通式I和II所述化合物反應時所用有機溶劑為二甲基甲酰胺和異丙苯按體積比 10:0-5:5的比例混合所得混合物；
[0039] 通式IV所述化合物所用有機溶劑為二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。
[0040] 優(yōu)選的，所述反應條件為100°C攪拌反應。
[0041] 優(yōu)選的，通式II化合物過量。
[0042]優(yōu)選的，通式I所示化合物與通式II所示化合物的摩爾比為0.25:0.5。
[0043] 優(yōu)選的，通式II所示化合物與2,2_聯(lián)吡啶、一價或二價銅離子、負一價或零價碘、 有機堿的摩爾比為0 · 25:0 · 025:0 · 025:2 · 5:0 · 25;
[0044] 通式IV所示化合物與一價或二價銅離子、負一價或零價碘、有機堿的摩爾比為 0.25:0.025:2.5:0.25。
[0045]優(yōu)選的，所述分離純化具體包括：先加水和乙酸乙酯，再用硫代硫酸鈉去除碘單 質(zhì)，然后再用乙酸乙酯進行萃取，將獲得的有機相用飽和氯化鈉水洗后干燥，去除有機溶 劑，最后用中性氧化鋁柱層析進行純化，純化時所用展開劑為石油醚和乙酸乙酯按體積比 15:1~5:1混合而成。
[0046] 本發(fā)明的有益效果在于:本發(fā)明通過以通式1、11化合物為原料，以一價或二價的 銅離子為催化劑，氧氣為氧化劑，2，2_聯(lián)吡啶為配體，在負一價或零價碘和有機堿存在下， 于一定溫度下在有機溶劑中攪拌反應得到目標產(chǎn)物，或以通式IV化合物為原料，以一價或 二價銅離子為催化劑，氧氣為氧化劑，在負一價或零價碘和有機堿存在下，于一定溫度下在 有機溶劑中攪拌反應得到目標產(chǎn)物。本發(fā)明采用一鍋法即可完成，原料簡單易得，反應條件 溫和，易于控制，避免貴重或有毒金屬和強氧化劑的使用，較有效地得到多種苯并咪唑氮烯 基化類化合物。另外利用本發(fā)明的方法得到的苯并咪唑氮烯基類化合物種類多，同時能得 至Ija取代的苯并咪唑氮烯基類化合物，并且收率可高達84%。
【具體實施方式】
[0047] 下面對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行詳細的描述。實施例中未注明具體條件的實驗方 法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。
[0048]實施例1、（E)3_(苯并咪唑-1-基)丙烯酸正丁酯(化合物III-1)的制備
[0050] 方法一：在lOmLSchlenk反應管中加入Cu(0Ac)2 · H2O 5mg(0.025mmol)、2,2_聯(lián)P比 啶4mg(0 · 025mmol)、化合物苯并味唑29mg(0 · 25mmol)、LiI 333mg(2 · 5mmol)、DABC0 28mg (0.25mmol)、DMF(0.9mL)、異丙苯(0. lmL)和丙稀酸丁酯72yL(0.5mmol)，插上氧氣球控溫在 100°C攪拌反應48小時，冷卻至室溫，加入2mL蒸餾水和2mL乙酸乙酯，并加適量硫代硫酸鈉 攪拌10分鐘。全部轉(zhuǎn)移至25mL的分液漏斗中，再用蒸餾水和乙酸乙酯(3X2mL)萃取，合并有 機相用飽和食鹽水洗一次。有機相用無水硫酸鈉干燥〇.5h。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋去溶劑，然后 用中性氧化鋁過柱子，所用展開劑為石油醚：乙酸乙酯= 15:1~5:1，即得化合物III-1 51mg，產(chǎn)率84% ;
[0051] 方法二：在lOmLSchlenk反應管中加入Cu(0Ac)2 · H2O 5mg(0.025mmol)、3_(苯并味 P坐-1基-)丙酸丁酯61mg(0 · 25mmol)、LiI 333mg(2 · 5mmo 1)、DABC0 28mg(0 · 25mmol)和DMF (lmL)，插上氧氣球控溫在100 °C攪拌反應48小時，冷卻至室溫，加入2mL蒸餾水和2mL乙酸乙 酯，并加適量硫代硫酸鈉攪拌10分鐘。全部轉(zhuǎn)移至25mL的分液漏斗中，再用蒸餾水和乙酸乙 酯(3 X2mL)萃取，合并有機相用飽和食鹽水洗一次。有機相用無水硫酸鈉干燥0.5h。在旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)儀上旋去溶劑，然后用中性氧化鋁過柱子，所用展開劑為石油醚：乙酸乙酯= 15:1~5: 1，即得化合物III-1 48mg，產(chǎn)率79%;白色固體；白色固體測得熔點為69-711^?匪R (600MHz，αχη3)δ = 8· 21 (s，lH)，8.15((1, J= 14·4Ηζ，1H)，7.84(d，J = 7.8Hz，lH)，7.65(d，J = 7.9Hz,lH) ,7.41 (dt,J = 21.2,7.4Hz,2H) ,6.32(d,J = 14.4Hz, 1H) ,4.26(t ,J = 6.7Hz , 2H),1.75-1.65(m,2H),1.46(dd,J=15.0,7.5Hz,2H),0.98ppm(t,J = 7.4Hz,3H)；13C NMR (151MHz，CDC13)S166.42(s),144.55(s),141.61(s),135.40(s),132.23(s),124.98(s)， 124.34(s),121.18(s),111.14(s),106.00(s),77.29(s),77.07(s),76.86(s),64.86(s), 30·79(s),19.21(s),13.72(s)ppm;HRMS:[M+Na]+calculated for Ci4Hi6N2〇2+Na+: 267.110968,found 267.10933；IR(KBr)υ3088,3058,3030,2956,2871,1711,1649,1461, 1402,1269,1195,1164,1111,742cm _1.
[0052]實施例2、（E)3-(5,6-二甲基苯并咪唑-1-基)丙烯酸正丁酯(化合物III-2)的制備
[0054] 方法一：在lOmLSchlenk反應管中加入Cu(0Ac)2 · H2O 5mg(0.025mmol)、2,2_聯(lián)P比 啶4mg(0 · 025mmol)、5，6_二甲基苯并味唑36mg(0 · 25mmol)、LiI 333mg(2 · 5mmol)、DABC0 28mg(0.25mmol)、DMF(0.9mL)、異丙苯(0. lmL)和丙稀酸丁酯72yL(0.5mmol)，插上氧氣球控 溫在100°C攪拌反應48小時，冷卻至室溫，加入2mL蒸餾水和2mL乙酸乙酯，并加適量硫代硫 酸鈉攪拌10分鐘。全部轉(zhuǎn)移至25mL的分液漏斗中，再用蒸餾水和乙酸乙酯(3X2mL)萃取，合 并有機相用飽和食鹽水洗一次。有機相用無水硫酸鈉干燥〇. 5h。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋去溶劑， 然后用中性氧化鋁過柱子，所用展開劑為石油醚：乙酸乙酯= 15:1~5:1，即得化合物III-2 5〇11^，產(chǎn)率73%;
[0055] 方法二：在lOmLSchlenk反應管中加入Cu(0Ac)2 · H2O 5mg(0 · 025mmol)、3_(5，6_二 甲基苯并味唑-1 基-)丙酸丁酯69mg(0.25mmol)、LiI 333mg(2.5mmol)、DABC0 28mg (0.25mmol)和DMF(lmL)，插上氧氣球控溫在100°C攪拌反應60小時，冷卻至室溫，加入2mL蒸 餾水和2mL乙酸乙酯，并加適量硫代硫酸鈉攪拌10分鐘。全部轉(zhuǎn)移至25mL的分液漏斗中，再 用蒸餾水和乙酸乙酯（3 X2mL)萃取，合并有機相用飽和食鹽水洗一次。有機相用無水硫酸 鈉干燥〇.5h。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋去溶劑，然后用中性氧化鋁過柱子，所用展開劑為石油醚： 乙酸乙酯=15:1~5:1，即得化合物II1-2 44mg，產(chǎn)率65 %;白色固體；白色固體測得熔點為 100-1021^? NMR(600MHz，CDC13)S = 8.22(s，lH)，8.09((1, J= 14.4Hz，1H)，7.65(s，1H)， 7.40(s,lH) ,6.30 (d,J= 14.4Hz, 1H) ,4.25( t,J = 6.7Hz,2H) ,2.39(d,J = 26.3Hz, 6H), 1 ·76-1.65(m，2H) ,1 ·50-1·39(ι?，2H)，0.98ppm(t，J = 7.4Hz，3H);13C NMR(151MHz，CDC13)S 166.31(s),142.03(s),141.45(s),135.44(s),134.67(s),133.82(s),130.43(s),120.77 (s) ,111.60(s) ,106.19(s) ,77.27(s),77.05(s),76.84(s),64.83(s),30.76(s),20.59 (s) ,20.16(s) ,19.16(s) ,13.67(s)ppm；HRMS: [M+Na]+calculated for Ci6H2〇N2〇2+Na+: 295.142268,found 295.14154；IR(KBr)u3100,2958,2943,2924,2870,1702,1650,1513, 1200,1161,854cm- 1.
[0056] 實施例3、（E)3-(5-甲基苯并咪唑-1-基)丙烯酸正丁酯和(E)3-(6-甲基苯并咪唑-1-基)丙烯酸正丁酯(化合物III-3-1和化合物III-3-2)的制備
[0058]在lOmLSchlenk反應管中加入Cu(0Ac)2 · H2O 5mg(0 · 025mmol)、2,2_聯(lián)P比啶4mg (0 · 025mmol)、5_甲基苯并味唑33mg (0 · 25mmol)、Li I 333mg( 2 · 5mmol)、DABC0 28mg (0.25mmol)、DMF(0.9mL)、異丙苯(Ο. lmL)和丙稀酸丁酯72yL(0.5mmol)，插上氧氣球控溫在 100°C攪拌反應48小時，冷卻至室溫，加入2mL蒸餾水和2mL乙酸乙