血竭素及其鹽、中間體的制備方法以及這些中間體化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于血竭素制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及血竭素及其鹽、中間體的制備方法以 及這些中間體化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 血竭素是中藥血竭的中藥化學(xué)成分之一，最早從血竭中提取，后合成獲得。
[0003] 文獻"The Pigments of Dragon's Blood Resin"PART Π "A Dysthesis of Dracorhodin"（Robertson and Whalley，J.Chem. Soc ·，1950年4月，1882-1884頁）公開了一 種血竭素的合成方法，該方法首先合成了 2,6_二羥基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯（作為 起始原料），然后以此為原料進一步合成了 4,6_二羥基-2-甲氧基-3-甲基苯甲醛，并使4,6_ 二羥基-2-甲氧基-3-甲基苯甲醛與苯甲酮進行縮合，生成血竭素鹽酸鹽，等等。文獻"血竭 素的合成"（高文方等，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1986,20(6)，247-250頁)也公開了一種血竭素的 合成工藝，共經(jīng)過九步反應(yīng)合成了血竭素鹽酸鹽以及高氯酸鹽，該工藝首先以間苯三酚為 起始原料分步合成了 2,6_二羥基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯，然后進一步合成了前述文獻的起 始原料（即2，6-二羥基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯），后續(xù)采用類似工藝合成目標產(chǎn)物。 然而，上述工藝中某些步驟，如甲基化等反應(yīng)的選擇性較差，導(dǎo)致總產(chǎn)率不高；并且該工藝 的重現(xiàn)性很差、反應(yīng)規(guī)模很小，不能在工業(yè)上大規(guī)模應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，本發(fā)明的第一個目的是提供一種血竭素的制備方 法，該方法的工藝路線短，成本低，總產(chǎn)率高，重現(xiàn)性好，綠色環(huán)保。
[0005] 本發(fā)明的第二個目的是提供一種血竭素鹽酸鹽或高氯酸鹽的制備方法。
[0006] 本發(fā)明的第三個目的是提供一種合成血竭素的式（V)的中間體化合物及其制備 方法。
[0007] 本發(fā)明的第四個目的是提供一種合成血竭素的式(VI)的中間體化合物及其制備 方法。
[0008] 為達到以上目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:血竭素的制備方法，所述制備方法以 式SM的間苯三酚三甲醚為原料，包括甲?；磻?yīng)、黃鳴龍還原反應(yīng)、甲基醚脫甲基反應(yīng)、使 用芐基鹵在酚羥基上引入芐基、以碳酸二甲酯作為甲基化試劑在酚羥基上引入甲基、脫去 羥基的芐基保護基或甲基保護基以及醛酮縮合生成血竭素前體化合物血竭素鹽酸鹽的步 驟，還包括由血竭素鹽酸鹽獲取血竭素的步驟。
[0009] 進一步，所述制備方法具體包括以下步驟：
[0010] 1)使化合物SM和甲?；噭┌l(fā)生Vilsmeier甲酰化反應(yīng)，制得化合物I，
[0011]
[0012] 2)在溶劑B中，使化合物I、50_85wt%水合肼和氫氧化鈉或氫氧化鉀發(fā)生黃鳴龍還 原反應(yīng)，使化合物I的醛基還原為甲基，制得化合物Π ，
[0013]
[0014] 3)使化合物Π 和甲酰化試齊丨」發(fā)生Vi 1 smeier甲?；磻?yīng)，制得化合物m，
[0015]
[0016] 4)在溶劑D中，在氮氣保護下，采用脫甲基試劑裂解化合物m苯環(huán)上的甲氧基，以 脫去甲基，制得化合物IV，
[0017]
7
[0018] 5)在溶劑E中和堿E存在條件下，使化合物IV的酚羥基與芐基鹵發(fā)生取代反應(yīng)，制 得化合物V，
[0019]
[0020] 6)在溶劑F中，使化合物V的酚羥基與甲基化試劑發(fā)生取代反應(yīng)，制得化合物VI，
[0021]
[0022] 7)在溶劑G中，在氮氣保護下和貴金屬催化劑存在下，使化合物VI進行脫去羥基的 芐基保護基反應(yīng)，制得化合物W，
[0023]
[0024] 8)在醋酸存在下，并通入HC1氣體，使化合物W和苯乙酮發(fā)生縮合反應(yīng)，制得化合 物珊，8卩血竭素鹽酸鹽，
[0025] +< w.
[0026] Y )將化合物VI溶于溶劑Η中，滴加飽和醋酸鈉溶液，析晶，得到化合物X，即血竭 素，
[0027]
[0028] 以上化學(xué)式中，Me表示甲基，Bn代表芐基。
[0029]本發(fā)明提供的血竭素鹽酸鹽的制備方法以式SM的間苯三酚三甲醚為原料，包括甲 ?；磻?yīng)、黃鳴龍還原反應(yīng)、甲基醚脫甲基反應(yīng)、使用芐基鹵在酚羥基上引入芐基、以碳酸 二甲酯作為甲基化試劑在酚羥基上引入甲基、脫去羥基的芐基保護基和甲基保護基以及醛 酮縮合生成血竭素前體化合物血竭素鹽酸鹽的步驟，所述制備方法具體包括以下步驟：
[0030] 1)使化合物SM和甲?；噭┌l(fā)生Vilsmeier甲?；磻?yīng)，制得化合物I，
[0031]
[0032] 2)在溶劑B中，使化合物I、50_85wt%水合肼和氫氧化鈉或氫氧化鉀發(fā)生黃鳴龍還 原反應(yīng)，使化合物I的醛基還原為甲基，制得化合物Π ，
[0033]
[0034] 3)使化合物Π 和甲?；噭┌l(fā)生Vilsmeier甲酰化反應(yīng)，制得化合物ΙΠ ，
[0035]
[0036] 4)在溶劑D中，在氮氣保護下，采用脫甲基試劑裂解化合物ΙΠ 苯環(huán)上的甲氧基，以 脫去甲基，制得化合物IV，
[0037]
[0038] 5)在溶劑E中和堿E存在條件下，使化合物IV的酚羥基與芐基鹵發(fā)生取代反應(yīng)，制 得化合物V，
[0039]
[0040] 6)在溶劑F中，使化合物V的酚羥基與甲基化試劑發(fā)生取代反應(yīng)，制得化合物VI，
[0041]
[0042] 7)在溶劑G中，在氮氣保護下和貴金屬催化劑存在下，使化合物VI進行脫去羥基的 芐基保護基反應(yīng)，制得化合物W，
[0043]
[0044] 8)在醋酸存在下，并通入HC1氣體，使化合物W和苯乙酮發(fā)生縮合反應(yīng)，制得化合 物珊，8卩血竭素鹽酸鹽，
[0045]
[0046]以上化學(xué)式中，Me表示甲基，Bn代表芐基。
[0047]本發(fā)明提供的血竭素高氯酸鹽的制備方法以式SM的間苯三酚三甲醚為原料，包括 甲?；磻?yīng)、黃鳴龍還原反應(yīng)、甲基醚脫甲基反應(yīng)、使用芐基鹵在酚羥基上引入芐基、以碳 酸二甲酯作為甲基化試劑在酚羥基上引入甲基、脫去羥基的芐基保護基和甲基保護基、醛 酮縮合生成血竭素前體化合物血竭素鹽酸鹽以及由血竭素鹽酸鹽制得血竭素高氯酸鹽的 步驟，所述制備方法具體包括以下步驟：
[0048] 1)使化合物SM和甲?；噭┌l(fā)生Vilsmeier甲?；磻?yīng)，制得化合物I，
[0049]
[0050] 2)在溶劑B中，使化合物I、50-85wt%水合肼和氫氧化鈉或氫氧化鉀發(fā)生黃鳴龍還 原反應(yīng)，使化合物I的醛基還原為甲基，制得化合物Π ，
[0051]
[0052] 3)使化合物Π 和甲?；噭┌l(fā)生Vilsmeier甲酰化反應(yīng)，制得化合物ΙΠ ，
[0053]
[0054] 4)在溶劑D中，在氮氣保護下，采用脫甲基試劑裂解化合物ΙΠ 苯環(huán)上的甲氧基，以 脫去甲某.削徨仆合物TV .
[0055:
[0056] 5)在溶劑E中和堿E存在條件下，使化合物IV的酚羥基與芐基鹵發(fā)生取代反應(yīng)，制 得化合物V，
[0057]
[0058] 6)在溶劑F中，使化合物V的酚羥基與甲基化試劑發(fā)生取代反應(yīng)，制得化合物VI，
[0059] ￥
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[0060] 7)在溶劑G中，在氮氣保護下和貴金屬催化劑存在下，使化合物VI進行脫去羥基的 芐基保護基反應(yīng)，制得化合物W，
[0061]
[0062] 8)在醋酸存在下，并通入HC1氣體，使化合物W和苯乙酮發(fā)生縮合反應(yīng)，制得化合 物珊，
[0063]
[0064] 9)在溶劑J中，使化合物珊與高氯酸發(fā)生反應(yīng)，制得化合物IX，即血竭素高氯酸鹽，
[0065]
[0066]以上化學(xué)式中，Me表示甲基，Bn代表芐基。
[0067 ]本發(fā)明提供了 一種合成血竭素的式（V )的中間體化合物，
[0068]
[0069] 式（V)中，Me表示甲基，Bn代表芐基。
[0070]本發(fā)明提供的上述式（V)的中間體化合物的制備方法以式SM的間苯三酚三甲醚 為原料，包括甲?；磻?yīng)、黃鳴龍還原反應(yīng)、甲基醚脫甲基反應(yīng)、使用芐基鹵在酚羥基上引 入芐基的步驟，所述制備方法具體包括以下步驟：
[0071 ] 1)使化合物SM和甲?；噭┌l(fā)生Vilsmeier甲?；磻?yīng)，制得化合物I，
[0072]
[0073] 2)在溶劑B中，使化合物I、50_85wt%水合肼和氫氧化鈉或氫氧化鉀發(fā)生黃鳴龍還 原反應(yīng)，使化合物I的醛基還原為甲基，制得化合物Π ，
[0074]
[0075] 3)使化合物Π 和甲?；噭┌l(fā)生Vilsmeier甲?；磻?yīng)，制得化合物ΙΠ ，
[0076]
[0077] 4)在溶劑D中，在氮氣保護下，采用脫甲基試劑裂解化合物ΙΠ 苯環(huán)上的甲氧基，以 脫去甲基，制得化合物IV，
[0078]
[0079] 5)在溶劑E中和堿E存在條件下，使化合物IV的酚羥基與芐基鹵發(fā)生取代反應(yīng)，制 得化合物V，
[0080] I￥
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[0081]以上化學(xué)式中，Me表示甲基，Bn代表芐基。
[0082 ]本發(fā)明提供了 一種合成血竭素的式(VI)的中間體化合物，
[0083]
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[0084] 式(VI)中，Me表示甲基，Bn代表芐基。
[0085] 本發(fā)明提供的上述式（VI)的中間體化合物的制備方法以式SM的間苯三酚三甲醚 為原料，包括甲?；磻?yīng)、黃鳴龍還原反應(yīng)、甲基醚脫甲基反應(yīng)、使用芐基鹵在酚羥基上引 入芐基、以碳酸二甲酯作為甲基化試劑在酚羥基上引入甲基的步驟，所述制備方法具體包 括以下步驟：
[0086] 1)使化合物SM和甲酰化試劑發(fā)生Vilsmeier甲?；磻?yīng)，制得化合物I，
[0087]
[0088] 2)在溶劑B中，使化合物I、50_85wt%水合肼和氫氧化鈉或氫氧化鉀發(fā)生黃鳴龍還 原反應(yīng)，使化合物I的醛基還原為甲基，制得化合物Π ，
[0089] ^
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[0090] 3)使化合物Π 和甲?；噭┌l(fā)生Vils