一種芳基酮香豆素衍生物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種酮類(lèi)化合物的合成方法，更特別地涉及一種芳基酮香豆素衍生物 的合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中，香豆素類(lèi)化合物及其衍生物結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然活性化合物 和藥物化合物之中，其作為一種重要的雜環(huán)化合物而備受矚目。
[0003] 正是由于香豆素類(lèi)化合物如此重要的作用和藥用潛力，因此，研究新型的香豆素 類(lèi)衍生物的合成方法一直是合成化學(xué)領(lǐng)域的重要課題。
[0004] 傳統(tǒng)的香豆素類(lèi)化合物的合成方法是涉及醛酮類(lèi)化合物的縮合反應(yīng)，然而這些方 法導(dǎo)致底物的應(yīng)用受到極大的限制。由于香豆素類(lèi)衍生物種類(lèi)繁多，單純依靠縮合反應(yīng)不 能夠滿(mǎn)足工業(yè)應(yīng)用的需求。近年來(lái)，現(xiàn)有技術(shù)中為解決這些問(wèn)題而陸陸續(xù)續(xù)報(bào)道了多種香 豆素類(lèi)衍生物的合成方法，例如：
[0005]WeiWei等（"Directandmetal-freearylsulfonyIationofalkyneswith sulfonylhydrazidesfortheconstructionof3-sulfonatedcoumarins'，，Chem. Commun.，2015, 51，768-771)報(bào)道了一種3-磺酸基香豆素的合成方法鎳，其反應(yīng)式如下：
[0006]
[0007]LiYuewen等（"Copper-CatalyzedDirectTrifluoromethylation ofPropiolates:ConstructionofTrifluoromethylatedCoumarins'，，Organic Letters, 2014, 16(16),4240-4243)報(bào)道了一種三氟甲基化香豆素的合成工藝，其反應(yīng)式如 下所示：
[0008]
[0009] 然而，現(xiàn)有方法往往存在一些問(wèn)題而不利于規(guī)?；纳a(chǎn)，如需要加入合成產(chǎn)率 不夠理想、工藝條件較為苛刻等。
[0010] 此外，羰基也是有機(jī)化學(xué)中一類(lèi)常見(jiàn)的活性基團(tuán)，其具有良好的反應(yīng)活性，從而可 以作為起始基團(tuán)而轉(zhuǎn)化成多種其它基團(tuán)，因此如何在香豆素結(jié)構(gòu)上引入羰基尤其是芳羰基 (也即芳基酮），也是目前研究的一個(gè)方向。但迄今為止，此類(lèi)報(bào)道很少。
[0011] 為了克服此類(lèi)問(wèn)題，本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的研究而提出了一種芳基酮香豆素衍生物 的合成方法，通過(guò)催化劑等多種因素的綜合選擇和組合，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在 工業(yè)上具有良好的應(yīng)用價(jià)值和生產(chǎn)潛力。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了 足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
[0013] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式（III)所示芳基酮香豆素衍生 物的合成方法，所述方法包括：在有機(jī)溶劑中，于雙組分催化劑、氧化劑、反應(yīng)助劑和堿存在 下，下式（I)化合物和下式（II)化合物發(fā)生反應(yīng)，從而得到所述式（III)化合物，
[0014]
[0015] 其中，R1選自H、C「C6烷基、C「(：6烷氧基或鹵素；
[0016] R2為苯基、萘基、帶有取代基的苯基或帶有取代基的萘基，所述取代基為C 1-CJ^ 基或鹵素；
[0017] R3SHSC1-Cf^S;
[0018] R4SCfC6烷基。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基、叔戊基或正己基等。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含義是指上述定義的C ^C6烷基 與氧原子相連后得到的基團(tuán)。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素即鹵族原子，例如可為F、Cl、Br或I等。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，R4為上述定義的C ^C6烷基，優(yōu)選為叔丁基或叔戊 基，最優(yōu)選為叔戊基。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述雙組分催化劑為銅化合物與1，1' _雙（二苯基 膦）二茂鐵的混合物，其中銅化合物與1，1' -雙（二苯基膦）二茂鐵的摩爾比為3-4:1。
[0024] 其中，所述銅化合物為乙酸銅、三氟乙酸銅、三氟甲磺酸銅、硝酸銅、酞菁銅或檸檬 酸銅中的任意一種，最優(yōu)選為三氟乙酸銅。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化劑為K2S20 s、（NH4) 2S20s或Na焱08的任意一 種，最優(yōu)選為Na 2S2O8。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述反應(yīng)助劑為1，3-雙（1-金剛烷基）咪唑四氟硼 酸鹽、1，3-雙（1-金剛烷基）咪唑鹽酸鹽或1，3-二環(huán)己基咪唑四氟硼酸鹽中的任意一種， 最優(yōu)選為1，3-雙（1-金剛烷基）咪唑四氟硼酸鹽。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為碳酸鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、NaOH、碳酸氫 鈉、二異丙醇胺或三異丙醇胺中的任意一種，最優(yōu)選為三異丙醇胺。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為乙腈與DMF (N，N-二甲基甲酰胺）的 混合物。其中，乙腈與DMF的體積比為1:3。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒(méi)有特別的限定，本領(lǐng)域技 術(shù)人員可選擇合適的用量，例如使得反應(yīng)平穩(wěn)進(jìn)行，或者后處理易于進(jìn)行的量，這屬于本領(lǐng) 域的常規(guī)技術(shù)手段，在此不再一一贅述。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:1. 5-2,例如可為 1:1. 5、1:1. 7、1: L 9 或 1:2。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與雙組分催化劑的摩爾比為 1:0. 04-0. 08,即所述式（I)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述雙組分催化劑的銅化合物和 1，1'-雙（二苯基膦）二茂鐵兩者的總摩爾用量的比為1:0. 04-0. 08,例如可為1:0. 04、 1:0. 06 或 1:0.08。
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與氧化劑的摩爾比為1:1-1. 5,例 如可為 1:1、1:1. 2、1:1. 4 或 1:1. 5。
[0033] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與反應(yīng)助劑的摩爾比為 1:0. 1-0. 2,例如可為 1:0. 1、1:0. 15 或 1:0. 2。
[0034] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:1-1. 4,例如可 為 1:1、1:L 2 或 1:1. 4。
[0035] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為60-80°C，例如可為60°C、70°C或80°C。
[0036] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時(shí)間為5-8小時(shí)，例如可為5小時(shí)、6小時(shí)、7小 時(shí)或8小時(shí)。
[0037] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束的后處理具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混 合物趁熱過(guò)濾，將濾液自然冷卻至室溫，然后調(diào)節(jié)pH值至中性，再加入去離子水充分振蕩， 最后加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，將所得殘留物過(guò)硅膠快速柱色譜， 以體積比為1:2的丙酮和石油醚的混合溶劑作為洗脫液，從而得到所述式（III)化合物。
[0038] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種芳基酮香豆素衍生物的合成方法，該方法創(chuàng)造性地 采用雙組分催化劑、氧化劑、反應(yīng)助劑、堿以及有機(jī)溶劑的綜合選擇與協(xié)調(diào)，從而取得了良 好的產(chǎn)物產(chǎn)率，在有機(jī)合成領(lǐng)域尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
【具體實(shí)施方式】
[0039] 下面通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來(lái)例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0040] 實(shí)施例1 [0041 ]
[0042] 室溫下，向反應(yīng)器中的適量有機(jī)溶劑（為體積1:3的乙腈與DMF的混合物）中，加 入IOOmmol上式⑴化合物、150mmol上式（II)化合物、4mmol催化劑（為3mmol三氟乙酸 銅與Immol 1，1' -雙（二苯基膦）二茂鐵的混合物）、IOOmmol氧化劑Na2S20s、IOmmol反應(yīng) 助劑1，3-雙（1-金剛烷基）咪唑四氟硼酸鹽和IOOmmol堿三異丙醇胺；然后升溫至60°C， 并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小時(shí)。
[0043] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物趁熱過(guò)濾，將濾液自然冷卻至室溫，然后調(diào)節(jié)pH值至 中性，再加入去離子水充分振蕩，最后加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，將 所得殘留物過(guò)硅膠快速柱色譜，以體積比為1:2的丙酮和石油醚的混合溶劑作為洗脫液， 從而得到上式（III)化合物（其中t-Bu為叔丁基），產(chǎn)率為97. 1 %。
[0044]1H NMR (CDCl3, 400MHz) : SL39 (s，9H)，7. 22-7. 35 (m，9H)，7. 49-7. 74 (m，2H)，7. 83 (d，J = 8. 4Hz，2H)。
[0045] HRMS (ESI) ([M+H]+) : 405. 147。
[0046] 實(shí)施例2
[0048] 室溫下，向反應(yīng)器中的適量有機(jī)溶劑（為體積1:3的乙腈與DMF的混合物）中，加 入IOOmmol上式⑴化合物、200mmol上式（II)化合物、6mmol催化劑（為4. 8mmol三氟乙 酸銅與I. 2mmol 1，1' -雙（二苯基膦）二茂鐵的混合物）、120mmol氧化劑Na2S20s、20mmol 反應(yīng)助劑1，3-雙（1-金剛烷基）咪唑四氟硼酸鹽和120mmol堿三異丙醇胺；然后升溫至 80°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)5小時(shí)。
[0049] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物趁熱過(guò)濾，將濾液自然冷卻至室溫，然后調(diào)節(jié)pH值至 中性，再加入去離子水充分振蕩，最后加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，將 所得殘留物過(guò)硅膠快速柱色譜，以體積比為1:2的丙酮和石油醚的混合溶劑作為洗脫液， 從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為97. 4%。
[0050] 1H NMR(CDC13, 400MHz) : 8 6. 95-7. 04(m, 1H), 7. 22(d,J= 8. 8, 1H)，7. 18-7. 38 (m, 8H)，7. 54 (t,J= 7. 4Hz, 1H)，7. 82 (d,J= 8. 4Hz, 2H)。
[0051] HRMS(ESI) ([M+H]+) :367. 074。
[0052] 實(shí)施例3
[0054] 室溫下，向反應(yīng)器中的適量有機(jī)溶劑（為體積1:3的乙腈與DMF的混合物）中，加 入IOOmmol上式⑴化合物、180mmol上式（II)化合物、8mmol催化劑（為6mmol三氟乙酸 銅與2mmol 1，1' -雙（二苯基膦）二茂鐵的混合物）、150mmol氧化劑Na2S20s、15mmol反應(yīng) 助劑1，3_雙（1-金剛烷基）咪唑四氟硼酸鹽和140mmol堿三異丙醇胺；然后升溫至70°C