A.在1000 ml的干燥三頸瓶中，加入13. 5ml(0. 16mol)草酰氯，降溫至-78°C，將溶于100mlDCM的22ml(0. 31mol)干燥的DMSO緩慢加入反應(yīng)瓶中，維持該溫度繼續(xù)攪拌30min 后，滴加溶于30mlDMSO的（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-1-(萘-1-基）-2-苯基乙醇 64.5g(0. 133mol)，滴加完畢繼續(xù)攪拌lh，然后滴加IlOml三乙胺，加畢繼續(xù)維持低溫反應(yīng) 半小時(shí)。升至室溫加入400ml水，靜置分層，分出二氯甲烷層，水層繼續(xù)用二氯甲烷萃取，合 并二氯甲烷層后依次用1%的鹽酸溶液、5%的碳酸鈉溶液、水洗滌，加入無(wú)水硫酸鎂干燥，減 壓旋干得到淺黃色固體56. 4g，收率：88%，純度：97%.
[!^+(6 + :483;? NMR (500 MHz, CDCl3) S 8.48 (dd，/= 7.5，1.4 Hz, 2H), 8.05 (s, 4H), 7.99 -7.86 (m, 8H), 7.84 (dt, / = 7. 3, 1.4 Hz, 2H), 7.63 (d, / = 5.6 Hz, 4H), 7.44 -7.28 (m, 10H), 7.28 (d, / = 1.9 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.12 (s, 6H) 0
[0026] B?在1000ml的干燥三頸瓶中，加入12ml (0. 142mol)草酰氯，降溫至-50°C，將 溶于100mL環(huán)己烷的21ml (0. 295mol)干燥的DMSO緩慢加入反應(yīng)瓶中，保證該溫度滴加 溶于25ml DMSO的（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-1-(萘-1-基）-2-苯基乙醇57. 2g (0. 118mol)，滴加畢，在-50°C繼續(xù)攪拌Ih后，滴加入90ml N'N-二異丙基乙胺，加畢繼續(xù) 攪拌反應(yīng)半小時(shí)。升至室溫加入300ml水，靜置分層，環(huán)己烷萃取水層，合并有機(jī)層后依次 用1%的鹽酸溶液、5%的碳酸鈉溶液、水洗滌，加入無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓旋干得到淺黃色固 體 42. 6g，收率：75%，純度：92%。
[0027] C.在500ml的干燥三頸瓶中，加入8ml (0. 095mol)草酰氯，降溫至-60°C，將溶于 80ml四氫呋喃的12. 8ml (0. 180mol)干燥的DMSO加入反應(yīng)瓶中，保證低溫?cái)嚢?0min后， 滴加溶于18ml DMSO的（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-1-(萘-1-基）-2-苯基乙醇38. 3g (0. 079mol)，加畢繼續(xù)反應(yīng)lh，加入滴加入90ml N' N-二甲基乙胺，加畢繼續(xù)攪拌反應(yīng)半 小時(shí)。升至室溫加入200ml飽和食鹽水,攪拌30min后，靜置分層，四氫呋喃萃取水層,合 并有機(jī)層后依次用1%的鹽酸溶液、5%的碳酸鈉溶液、水洗滌，加入無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓旋 干得到淺黃色固體30. 5g，收率：80%，純度：94%。
[0028] D.在500ml的干燥三頸瓶中，加入IOml (0. 118mol)草酰氯，降溫至-60°C，將溶 于80ml DCM的16ml (0. 191mol)的DMSO緩慢加入反應(yīng)瓶中，保證低溫?cái)嚢?0min后，滴 加溶于22ml DMSO的（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-1-(萘-1-基）-2-苯基乙醇38. Og (0. 078mol)，15min滴加完畢，在-60°C繼續(xù)攪拌Ih后，加入滴加入100mll，2-環(huán)己二胺， 30min滴加完畢。在-60°C繼續(xù)攪拌25min后，升至室溫加入300ml水，攪拌30min后，分得 二氯甲烷層，水層用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷層，依次用1%的鹽酸溶液、5%的碳酸鈉溶 液、水洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓旋干得到淺黃色固體30. 6g，收率：81%，純度： 92%。
[0029] 實(shí)施例4 1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-( 1-萘基）-1-苯基-2-丁醇（ I)的制備
A?向干燥的250ml的三頸瓶中，依次加入鎂粉2g (0? 083mol)和適量干燥THF，緩慢 滴加溶于50ml干燥THF的N，N-二甲氨基溴乙烷8g (0. 052mol)，保持反應(yīng)體系微沸，加畢 升溫至回流反應(yīng)0. 5h，再緩慢滴加2- (6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-I-(萘-1-基）-2-苯 基乙酮23g (0. 048mol)，滴加畢繼續(xù)回流反應(yīng)lh。降溫至0°C，滴加飽和氯化銨100ml，過(guò) 濾除去不溶物，濾液用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò) 濾，減壓揮干溶劑得到類(lèi)白色的固體22.6g，收率：85%，純度98%.
[M+H]+ : 556;1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8 8.07 (d,J= 2.9Hz, 2H), 8.04 -7.83 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 -7.22 (m, 2H), 7.22- 7.13 (m, 4H), 4.34 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.24 (d, /= 15.6 Hz, 7H), 2.10 (s, 1H)。
[0030] B?向干燥的IL的三頸瓶中，加入鎂粉7. Ig (0? 296mol)和適量干燥THF，緩慢滴 加溶于150ml干燥THF的N，N-二甲氨基溴乙烷30g (0. 197mol)，保持反應(yīng)體系微沸，加畢 升溫至回流反應(yīng)0. 5h，再緩慢滴加2- (6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-1-(萘-1-基）-2-苯 基乙酮86g (0. 178mol)，滴加畢繼續(xù)回流反應(yīng)lh。降溫至0°C，滴加飽和氯化銨350ml，過(guò) 濾除去不溶物，濾液用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò) 濾，減壓揮干溶劑得到類(lèi)白色的固體87g，收率：88%，純度98%。
[0031] C.向干燥的IL的三頸瓶中，加入鎂粉5. 0g(0. 208mol)和適量干燥THF，緩慢滴加 溶于100mL干燥THF的N，N-二甲氨基溴乙烷21. Ig(0? 138mol)，保持反應(yīng)體系微沸，加畢 升溫至回流反應(yīng)0. 5h，再緩慢滴加2- (6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-1-(萘-1-基）-2-苯 基乙酮44. 3g (0. 092mol)，滴加畢繼續(xù)回流反應(yīng)lh。降溫至0°C，滴加飽和氯化銨250ml， 過(guò)濾除去不溶物，濾液用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥， 過(guò)濾，減壓揮干溶劑得到類(lèi)白色的固體41.8g，收率：82%，純度98%。
[0032] D.干燥的IL的三頸瓶中，加入鎂粉4.Og (0? 166mol)和適量干燥THF，緩慢滴加 溶于100mL干燥THF的N，N-二甲氨基溴乙烷16.7g(0? llOmol)，保持反應(yīng)體系微沸，加畢 升溫至回流反應(yīng)0. 5h，再緩慢滴加2- (6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-1-(萘-1-基）-2-苯 基乙酮44.5g (0. 092mol)，滴加畢繼續(xù)回流反應(yīng)lh。降溫至0°C，滴加飽和氯化銨250ml， 過(guò)濾除去不溶物，濾液用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥， 過(guò)濾，減壓揮干溶劑得到類(lèi)白色的固體35.4g，收率：80%，純度96%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種貝達(dá)喹啉消旋體（I )的制備方法，其特征在于：目標(biāo)物由以下路線制備：即以化合物3-溴芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉（II)為起始原料，其與金屬鎂在 有機(jī)溶劑中反應(yīng)制備得到格氏試劑化合物，再將1-萘甲醛(III)滴入其中，回流反應(yīng) 制得2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-1-(萘-1-基）-2-苯基乙醇（IV);化合物 (IV)在有機(jī)堿存在下發(fā)生swern氧化反應(yīng)得到羰基化合物2-(6-溴-2-甲氧基喹 啉-3-基）-1-(萘-1-基）-2-苯基乙酮（V);化合物（V)與N，N-二甲氨基乙基溴化鎂(VI) 發(fā)生格氏反應(yīng)得到貝達(dá)喹啉消旋體（I)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述3-溴芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉 (II)由以下方法制備：即3-芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉與溴代試劑NBS在催化劑鄰苯二甲酰（BPO)的催化 下發(fā)生芐位的溴取代反應(yīng)得到3-溴芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉（II )。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述化合物3-溴芐基-6-溴-2-甲氧基 喹啉（II)在無(wú)水無(wú)氧條件下與金屬鎂在有機(jī)溶劑中發(fā)生反應(yīng)制備生成格氏試劑化合物的 有機(jī)溶劑選自乙醚或四氫呋喃。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述2-?-溴-2-甲氧基喹 啉-3-基）-1-(萘-1-基）-2-苯基乙醇（IV)發(fā)生Swern氧化反應(yīng)采用的有機(jī)堿選自三乙 胺，Ν' N-二異丙基乙胺，Ν' N-二甲基乙胺，1，2-環(huán)己二胺中的一種或多種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的方法，其特征在于：SWern氧化反應(yīng)的溶劑選自四氫呋 喃，二氯甲烷或環(huán)己烷中的一種或幾種混合。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于=Swern氧化反應(yīng)的溫度-50°C - -78°C。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述2-(6-溴-2-甲氧基喹 啉-3-基）-1-(萘-1-基）-2-苯基乙酮（V)與二甲氨基乙基溴化鎂的摩爾比為1:1. 1-1. 5。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種貝達(dá)喹啉消旋體的合成新路線及方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。其步驟包括：(1)起始原料3-溴芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉(Ⅱ)與金屬鎂在THF中反應(yīng)制備格氏試劑，然后將1-萘甲醛(Ⅲ)加入制備好的格氏試劑中，回流反應(yīng)得到化合物(Ⅳ)“2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙醇”；(2)使化合物(Ⅳ)發(fā)生swern氧化得到羰基化合物2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙酮(化合物Ⅴ)；(3)化合物(Ⅴ)與格氏試劑(Ⅵ)發(fā)生格氏反得到貝達(dá)喹啉消旋體(I)。本發(fā)明方法路線簡(jiǎn)捷，反應(yīng)條件溫和、成本低、收率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用。
【IPC分類(lèi)】C07D215/227
【公開(kāi)號(hào)】CN105175329
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】翁明君, 王忠玉
【申請(qǐng)人】重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司, 重慶匯智藥物研究院有限公司
【公開(kāi)日】2015年12月23日
【申請(qǐng)日】2014年6月10日