一種含有莫西沙星的固體藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有莫西沙星的固體藥物組合物及其制 備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸莫西沙星是廣譜和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥。對革蘭氏 陽性菌，革蘭氏陰性菌，厭氧菌，抗酸菌，和非典型微生物如支原體，衣原體和軍團(tuán)菌具有廣 譜抗菌活性。抗菌作用機(jī)制為干擾II、IV拓?fù)洚悩?gòu)酶，拓?fù)洚悩?gòu)酶是控制DNA拓?fù)?，DNA復(fù) 制、修復(fù)和轉(zhuǎn)錄中的關(guān)鍵酶。莫西沙星是具有濃度依賴性的殺菌活性。
[0003] 莫西沙星是第四代氟喹諾酮類抗生素，因其抗菌譜廣、耐藥性低、抗菌作用強(qiáng)、半 衰期長、光毒性低等優(yōu)點(diǎn)，成為非常有效的抗感染劑。
[0004] 鹽酸莫西沙星在臨床上應(yīng)用于治療上呼吸道和下呼吸道感染，如急性竇炎、慢性 支氣管炎發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎，以及皮膚和軟組織感染等。近年來，我國（特別是大中城 市中）呼吸道感染的發(fā)病率在不斷上升，現(xiàn)已成為常見病之一，患者人數(shù)眾多。
[0005] 莫西沙星抗菌譜廣，對常見呼吸道病原菌有很強(qiáng)的抗菌活性。尤其對下呼吸道感 染有較好的療效，它穿透力強(qiáng)，在肺組織中也能保持較高的濃度，對肺部感染療效顯著。另 外，莫西沙星的開發(fā)成功對慢性阻塞性肺病的患者也是一個福音?，F(xiàn)在，全球患有慢性阻塞 性肺病的人數(shù)眾多，該病已成為全球第四大死因，預(yù)計到2020年將上升為第三大死因。美 國2000年慢性阻塞性肺病的門診量達(dá)800萬人次，2002年美國慢性阻塞性肺病的醫(yī)療費(fèi)用 高達(dá)321億美元。在我國，據(jù)世界衛(wèi)生組織和我國有關(guān)部門的一項聯(lián)合調(diào)查發(fā)現(xiàn)，即使在氣 候溫和的南方廣州，40歲以上人群中慢性阻塞性肺病的發(fā)病率也高達(dá)10%。慢性阻塞性肺 病與慢性支氣管炎密切相關(guān)，而莫西沙星對慢性支氣管炎急性發(fā)作以及慢性阻塞性肺病細(xì) 菌感染有獨(dú)特的療效，今后這方面的市場需求很大。
[0006] 莫西沙星的原研廠家是德國Bayer公司，莫西沙星片于1999年6月最先在德國上 市，商品名：Avelox ;同年12月獲美國FDA批準(zhǔn)上市。2001年11月，鹽酸莫西沙星氯化鈉 注射劑獲美國FDA批準(zhǔn)上市，2005年在中國上市，商品名：拜復(fù)樂。與其他劑型相比，注射 劑具有不受pH值、酶、食物等影響，以及吸收快、作用迅速、無首過效應(yīng)、生物利用度高等優(yōu) 勢，因此研制莫西沙星注射劑并將其用于臨床，對于那些不能口服給藥或者急需短時間起 效的重癥患者十分重要。
[0007] 鹽酸莫西沙星原料為結(jié)晶性粉末，味苦，質(zhì)地疏松，流動性和可壓性均較差，并且 該制劑規(guī)格較大，需要添加的輔料空間有限，不適宜干粉直接壓片，制備工藝為濕法制顆粒 壓片。
[0008] 由于莫西沙星單次服用量達(dá)400mg (折算成鹽酸莫西沙星為436. 4mg)，主藥量極 大，要制備出易于吞服的片劑可添加的輔料量十分有限。在有限的輔料量下片劑硬度不容 易符合要求。
[0009] 鹽酸莫西沙星片劑保存不當(dāng)會引發(fā)變色現(xiàn)象，經(jīng)研究，是該化合物結(jié)構(gòu)中的3, 4 位羧基和酮羰基，可以和金屬離子如鈣，鎂，鐵，鋅等形成螯合物，產(chǎn)生變色現(xiàn)象，因而影響 了藥物的抗菌活性，降低產(chǎn)品質(zhì)量。
[0010] 鹽酸莫西沙星化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
[0011] 中&專利"吳四沙雖約物制刑"，專利虧yy?i3i24b報垣吳四沙雖斤刑的制爸丄藝 是將藥物與至少一種無水粘合劑和乳糖用水制粒，然后將該顆粒與至少一種崩解劑和至少 一種潤滑劑混合，并任選地壓片和包衣。該專利由于在處方中采用25~25%的乳糖改善了 先前專利（EP-A-0350733)片劑的硬度或斷裂載荷，同時得到出色的釋放性質(zhì)。
[0012] 中國專利〃 一種莫西沙星口服藥物制劑及其制備方法〃，專利號CN1762357B說明 書提到，對以羧甲基纖維素等纖維素類材料或其他材料對壓片過程中的顆粒進(jìn)行包衣，之 后再進(jìn)行壓片，可使其在壓片過程中保持性質(zhì)穩(wěn)定，與含鐵容器或不銹鋼沖頭、沖模接觸或 摩擦后不產(chǎn)生變色現(xiàn)象，光亮、硬度好，且藥物溶出迅速；且長時間保存后也能保證質(zhì)量。不 過顆粒包衣無疑增加了操作的復(fù)雜性，對片劑生產(chǎn)的重復(fù)性提出了挑戰(zhàn)。
[0013] 中國專利"一種含有莫西沙星的藥物組合物"，申請?zhí)?012104224731，說明書提 至IJ，通過在莫西沙星顆粒外加金屬離子螯合劑依地酸鈣鈉或其他依地酸衍生物的方法，避 免了在固體制劑生產(chǎn)過程中紅色莫西沙星金屬離子螯合物的產(chǎn)生，從而提高了莫西沙星片 劑的穩(wěn)定性，同時該固體制劑具有與進(jìn)口上市片劑相似的溶出的溶出行為，硬度，此制備處 方和工藝質(zhì)量穩(wěn)定、可控。但是依地酸鈣鈉或其他依地酸衍生物作為晶體，在該專利公開加 入量較少的情況下，即使粉碎，也難以與其他顆粒狀物料混合均勻，這就直接導(dǎo)致了其對莫 西沙星的保護(hù)作用的不穩(wěn)定，即同一批樣品中，可能存在由于混合不均勻，而造成某些片劑 在長時間存儲后生產(chǎn)紅色螯合物雜質(zhì)，從而影響藥物的穩(wěn)定性，及有效性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 如上所述，鹽酸莫西沙星原料藥質(zhì)地疏松，流動性和可壓性均較差，需通過添加輔 料的方式改善最終片劑硬度和脆碎度，以適應(yīng)包衣操作，包衣后，有效避免莫西沙星的苦 味。同時需在制劑壓片過程中避免其與壓片機(jī)沖頭等金屬器械接觸從而生成紅色螯合物。
[0015] 經(jīng)過深入研究，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)羧甲基纖維素鈉具有一定的金屬離子螯合作用，同時 羧甲基纖維素鈉作為粘合劑，以溶液的形式加入到制劑處方中，通過濕法制粒工藝，不僅可 以解決莫西沙星原料藥質(zhì)地疏松，流動性差的技術(shù)問題，尤其是當(dāng)以甘露醇或一水乳糖為 填充劑的情況下，還可以保護(hù)莫西沙星原料藥在壓片過程中與金屬器械接觸生成紅色螯合 物。
[0016] 發(fā)明人研究設(shè)計得到了一種含有莫西沙星的固體藥物組合物，該組合物經(jīng)過一定 的工藝制備成薄膜包衣片劑。
[0017] 所述一種含有莫西沙星的固體藥物組合物，以鹽酸莫西沙星為主藥，包括填充劑， 崩解劑，潤滑劑，金屬離子螯合劑，以及包衣劑。通過如下步驟進(jìn)一步制備成薄膜包衣片 劑： 1) 取鹽酸莫西沙星原料藥粉碎，備用； 2) 取金屬離子螯合劑，加純化水配置成一定濃度溶液，作為粘合劑，備用； 3) 取處方量鹽酸莫西沙星，填充劑，崩解劑混合均勻，加入步驟2)所得粘合劑制軟材， 制濕顆粒，干燥，整粒，得載藥莫西沙星顆粒； 4) 取步驟3)所得載藥莫西沙星顆粒，加入處方量潤滑劑，混合均勻，壓片，得莫西沙星 素片； 5) 取鹽酸莫西沙星素片，以普通胃溶型薄膜包衣劑進(jìn)行包衣，得鹽酸莫西沙星薄膜包 衣片。
[0018] 所述金屬離子螯合劑為羧甲基纖維素鈉，其水溶液濃度為2% -5%，優(yōu)選3%。
[0019] 所述填充劑為一水乳糖，甘露醇，微晶纖維素中的一種或幾種，優(yōu)選甘露醇和微晶 纖維素，質(zhì)量比為2:1。
[0020] 所述包衣劑為普通胃溶型薄膜包衣劑，用于掩蓋莫西沙星原料藥的苦味。增重為 素片片重的3% -5%。
[0021] 所述潤滑劑為硬脂酸鎂，所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
[0022] 所述含有莫西沙星的固體藥物組合物，單位制劑處方組成如下：
[0023] 所述含有莫西沙星的固體藥物組合物，通過如下步驟進(jìn)一步制備成薄膜包衣片 劑： 1) 取鹽酸莫西沙星原料藥粉碎，備用； 2) 取羧甲基纖維素鈉，加純化水配置成2% -5%的溶液，作為粘合劑，備用； 3) 取處方量鹽酸莫西沙星，微晶纖維素，甘露醇，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻，加入 步驟2)所得粘合劑制軟材，