專利名稱：用于制造微型片劑的方法與裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制造微型片劑的方法與裝置，其中采用具有預(yù)定壓力的壓片機來形成每個尺寸小于3毫米且重量小于10毫克的微型片劑。
背景技術(shù)：
一種傳統(tǒng)的、通常使用的藥物輸送系統(tǒng)包括一個填充有涂覆以藥物或?qū)痈惨运幬锏念w粒(non-pareil)珠?；蜉d有藥物的珠粒。采用擠出工藝形成所述載有藥物的珠粒。此工藝的缺點在于擠壓工藝是復(fù)雜而耗時的。而且，擠壓工藝生成的珠粒重量不均勻，且必須采取步驟確保珠粒之間的尺寸偏差小于10％，以達到美國藥典(USP)的規(guī)定(每個珠粒輕于120毫克)。珠粒之間的尺寸偏差導(dǎo)致施加至或載于珠粒的藥物量的偏差。相應(yīng)地，各珠粒提供的藥物量的一致性差。
更進一步地，當藥物施加至顆粒珠粒外側(cè)時，與其本身成為部分基體相反，總是存在這樣的風(fēng)險一些藥物從顆粒脫離，例如在藥物已經(jīng)施加和在填充至膠囊內(nèi)涂覆顆粒之間的處理過程中，導(dǎo)致各珠粒間的藥物成分不一致。濕法制粒擠壓工藝對被摻合在一起、制粒而后擠壓形成壓藥物包含的珠粒的粉末的類型十分敏感。使用親水的聚合物是存在問題的，因為這些聚合物制成的漿糊狀擠壓物不可能球化成0.5毫米至3毫米的珠粒。
公知壓片機機器通過在至少一組由兩個進入容納待壓制原料的模具中的對置模沖組成的模沖組上施加力而將所述原料壓至固態(tài)。美國專利4,362,493描述一種傳統(tǒng)的旋轉(zhuǎn)式片劑制造機，其包括旋轉(zhuǎn)式轉(zhuǎn)盤，旋轉(zhuǎn)式轉(zhuǎn)盤在其周邊載有環(huán)形系列的模腔，所述模具被夾緊在所述模腔中。模具轉(zhuǎn)盤之上和之下載有上模沖和下模沖，其隨轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)動，每個模腔有一個上模沖和一個下模沖。隨著所述模具轉(zhuǎn)盤旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)過沿所述單個轉(zhuǎn)盤間隔設(shè)置的填充、重量調(diào)節(jié)、壓縮與排出臺位，可以通過升高或下拉凸輪表面而引導(dǎo)模沖沖頭，以控制其進入或離開所述模腔的往復(fù)運動。
傳統(tǒng)的壓片機機器已經(jīng)用于形成藥物片劑與膠囊藥片。通常的片劑的重量在350至500毫克的范圍內(nèi)。壓力通過一組壓輥施加，上和下模沖在所述壓力的作用下行進。所述輥設(shè)計為產(chǎn)生50千牛(kN)至100kN范圍內(nèi)的壓力，以將原料壓成所述尺寸的片劑形狀。
使用多端加工工具提供較小的每端的力。所提供的總力是施加在所有端的力的總和，其可以為用于12個端的2.4kN。多端加工工具具有下列缺點，其非常昂貴且不提供片劑重量控制機構(gòu)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種在旋轉(zhuǎn)壓片機中使用預(yù)定壓力來形成微型片劑的方法和系統(tǒng)。所述預(yù)定壓力可以在約50牛頓至約2000牛頓的范圍內(nèi)，優(yōu)選地小于約500牛頓。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用設(shè)計為在壓片機中施加約50千牛至100千牛范圍內(nèi)的力的傳統(tǒng)壓片機具有用于制造微型片劑的加工工具容易破裂的缺點。例如，在形成微型片劑中所使用的沖桿的直徑略微小于微型片劑的直徑，所述微型片劑的直徑小于3毫米。如果與傳統(tǒng)的壓力機一同使用，細長的沖桿容易破裂，因此在更換加工工具時中斷微型片劑的制造。在一個具體實施例中，使用可調(diào)斜面施加預(yù)定的壓力，可調(diào)斜面朝著一個向下移動的上模沖向上移動下模沖，其中所述微型片劑在容置所述下模沖和所述上模沖的沖模中形成。精確控制所述可調(diào)斜面的高度，以精確地提供用于形成所述微型片劑的預(yù)定壓力。用傳統(tǒng)的主壓輥不能提供約50至約2000千牛的力，因為其不能用于這樣精細與重復(fù)性的控制并且不能精確地測量小的壓力。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，形成于下模沖上的沖桿的斷裂能夠通過在進入形成微型片劑的沖模的鏜孔中的沖桿的細長部分之下提供一個沖桿的加強部分而得以減少。所述沖桿的加強部分容置在所述沖模的沉孔內(nèi)。調(diào)節(jié)一個填充凸輪而升高下模沖的位置，以便將所述沖桿保持在所述沖模的鏜孔內(nèi)并防止在填充所述沖模時用于形成片劑的原料進入沖模的沉孔。類似地調(diào)節(jié)一個下拉凸輪以將所述下模沖的沖桿維持在所述模具的鏜孔內(nèi)。在本發(fā)明的一個具體實施例中，葉片式給料器的速度是精確控制的，以將速度從傳統(tǒng)的葉片式給料器的速度將低至少6倍，以進給少量的用于形成微型片劑的片劑混合物。
在一個可選的具體實施方式
中，傳統(tǒng)模沖的直徑減小且沖模高度較小，以減小使用非常細的沖桿時的列效應(yīng)。模沖直徑的減小使得在類似的小尺寸旋轉(zhuǎn)式傳統(tǒng)轉(zhuǎn)刀架上可設(shè)置更多的臺位。
本發(fā)明還提供一種用于測量所形成的片劑的機械強度的裝置。另外，本發(fā)明提供一種采用本發(fā)明的所述方法形成的微型片劑。所述微型片劑可以用于代替擠壓出的珠粒或涂覆的顆粒，而提供一種不同于膠囊的藥物輸送系統(tǒng)。本發(fā)明還提供比顆粒珠粒所提供的更為均勻的藥物成分。本發(fā)明提供一種不用使用復(fù)雜的擠壓與球化工藝的經(jīng)濟的制造微型片劑的方法。
下面將參考附圖更全面地描述本發(fā)明。


圖1是根據(jù)本發(fā)明所教示的壓片機裝置的立體圖。
圖2顯示了相較于傳統(tǒng)片劑的本發(fā)明的微型片劑。
圖3是在壓片循環(huán)中與下模沖結(jié)合使用的壓片機區(qū)域的示意圖。
圖4顯示了壓片機裝置。
圖5顯示了一個葉片控制機構(gòu)。
圖6A是一個與下模沖結(jié)合的填充凸輪的示意圖。
圖6B是一個與下模沖的增強部分以及沖模的沉孔結(jié)合的填充凸輪的示意圖，其中，沖桿位于沉孔內(nèi)。
圖6C是個與下模沖的增強部分以及沖模的沉孔結(jié)合的填充凸輪的示意圖，其中，沖桿位于沖模的鏜孔內(nèi)。
圖6D是填充凸輪的立體圖，其具有一個設(shè)置于凸輪底邊緣處的孔。
圖6E是填充凸輪的立體圖，其具有一個設(shè)置于位于填充凸輪底邊緣上方一定距離處的孔。
圖7顯示了一個與上模沖結(jié)合的上凸輪。
圖8顯示了一個重量凸輪。
圖9顯示了一個刮板。
圖10是一個下拉凸輪的立體圖。
圖11A是一個壓縮斜面以及控制機構(gòu)的示意圖。
圖11B是壓縮斜面以及控制機構(gòu)的俯視圖。
圖12A是壓縮時上模沖與下模沖之間的可調(diào)斜面的示意圖。
圖12B是壓縮時上模沖與下模沖之間的可調(diào)斜面的示意圖。
圖12C是壓縮時上模沖與下模沖之間的可調(diào)斜面的示意圖。
圖13是一個現(xiàn)有的壓縮輪的示意圖。
圖14顯示了一個頂部空間板以及傳感器。
圖15是一個機械強度測試裝置的示意圖。
圖16是根據(jù)本發(fā)明所教示的另一個實施方式的立體圖。
圖17是在壓片循環(huán)中與下模沖一起使用的壓片機區(qū)域的示意圖。
圖18是在權(quán)利要求16的沖壓過程中所使用的下模沖的示意圖。
具體實施例方式
現(xiàn)在將詳細地參考優(yōu)選的實施方式，附圖中顯示了它的一個例子。只要有可能，在所有的附圖以及描述中使用相同的參考標號指代相同或者類似的部件。
圖1顯示了根據(jù)本發(fā)明所教示的壓片機裝置10的立體圖。壓片機裝置10用于形成如圖2所示的微型片劑12。微型片劑12具有根據(jù)需要選定的尺寸與形狀。微型片劑12大體上呈球形。微型片劑12的直徑在大約0.5毫米至大約5.0毫米之間，其優(yōu)選的直徑尺寸約為1.0毫米、1.5毫米以及2.0毫米。微型片劑12的重量視其成分與尺寸而定。通常，直徑為2毫米的微型片劑12的重量在大約3至大約10毫克之間。可以形成以下形狀的微型片劑12球形、圓形、橢圓形、膠囊形以及方形，其都具有不同的復(fù)雜度，例如淺的、標準的以及深的。依據(jù)本發(fā)明的教示，可制造通常用于大尺寸片劑中的任意的片劑幾何形狀。傳統(tǒng)片劑11通常具有約10毫米或者更大的直徑。
參見圖1至4，本發(fā)明的壓片機裝置10包括一個改進的Riva Piccola10臺位(station)壓片機。壓片機裝置10包括用于安裝不同部件的框架13。轉(zhuǎn)刀架16安裝在支承板15的下方，其可以由電力驅(qū)動機構(gòu)17轉(zhuǎn)動。在本發(fā)明的實施方式中，轉(zhuǎn)刀架16包括上轉(zhuǎn)刀架部分16a，其具有豎直延伸的開孔，上模沖68容放于該開孔中；下轉(zhuǎn)刀架部分16b，其具有下模沖28容放于其中的豎直延伸的開孔；以及中心轉(zhuǎn)刀架部分16c，沖模40安裝于其中。上轉(zhuǎn)刀架部分16a內(nèi)的開孔與相應(yīng)的下轉(zhuǎn)刀架部分16b內(nèi)的開孔以及中心轉(zhuǎn)刀架部分16c的相應(yīng)沖模對正。轉(zhuǎn)刀架16具有許多可能的臺位，例如可以使用10個臺位以及預(yù)定數(shù)目的臺位。
參見圖3A、3B以及圖4，片劑的填充區(qū)域14用于把一定數(shù)量的片劑混合物填充到?jīng)_模內(nèi)，微型片劑12由片劑混合物形成。加料斗18把片劑混合物加入葉片式給料器20，葉片式給料器把片劑混合物均勻一致地送入沖模40內(nèi)。本發(fā)明中提供了葉片式給料器的控制模塊22，用于控制傳統(tǒng)的Riva Piccola壓力機中所使用的葉片速度，如圖5所示。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的Riva Piccola壓力機中所使用的、用于生產(chǎn)尺寸為10毫米左右和重量為350毫克至500毫克的片劑的通常的葉片速度為達60轉(zhuǎn)/分鐘，不能提供用于生產(chǎn)重量小于大約10毫克的片劑的適當填充。葉片式給料器的控制模塊22把傳統(tǒng)的Riva Piccola壓力機中所使用的葉片速度減少了6倍，以最優(yōu)化往沖模40的給料。葉片式給料器的控制模塊22可以包含耦合于葉片式給料器20的電子設(shè)備。
參見圖1、3和6，當每個臺位都移入片劑的填充區(qū)域14時，通過填充凸輪24的位移在沖模40的鏜孔44內(nèi)產(chǎn)生足夠的片劑混合物的填充深度，使用填充凸輪24往填充沖模40內(nèi)加入預(yù)定量的片劑混合物。鏜孔44的直徑對應(yīng)于微型片劑16的直徑。通常，沖模40內(nèi)的填充量多過形成微型片劑12所需要的量。例如，為了形成約為5毫克的片劑，片劑填充區(qū)域14的沖模40內(nèi)填充大約7毫克到8毫克。
填充凸輪24包括孔26，用于容放下模沖28的沖頭32。下模沖有一個圓柱形的本體部，其把位于下模沖28上部34的沖桿38連接到位于下部30的沖頭32，以與填充凸輪24以及壓片機裝置10的其他各個凸輪接合。沖桿38的直徑尺寸為使其可以貼合地裝配于鏜孔44內(nèi)。沖桿38的長度為使得在片劑制作過程中沖桿38可以容放于鏜孔44內(nèi)，并且一個部分，沖頂39，可以一直延伸穿過鏜孔44到達沖模40的外部，以從鏜孔44中排出成型的片劑。例如，沖桿38的直徑可以比對應(yīng)于每個微型片劑16尺寸的鏜孔44的直徑略小，例如，沖桿38的直徑比鏜孔44的直徑小大約0.025毫米到大約0.0375毫米，對于2毫米的片劑，其在大約1.0875毫米到大約2.0125毫米的尺寸范圍內(nèi)。在本發(fā)明的一個實施方式中，沖頂39的末端是凹的，以使微型片劑12的下側(cè)為一個凸起的形狀。
當每個臺位都進入片劑填充區(qū)域14時，填充凸輪24接合與該移動過片劑填充區(qū)域14的臺位相關(guān)的下模沖28的沖頭32，且當其通過片劑填充區(qū)域14時，導(dǎo)引下模沖28往下運動，使得沖桿38在沖模40的鏜孔44內(nèi)往下拉一個預(yù)定的距離，該距離由填充凸輪的設(shè)置而設(shè)定，以在鏜孔44內(nèi)產(chǎn)生足夠的填充深度。除了重力之外，由于貼合裝配于鏜孔44內(nèi)的沖桿38在鏜孔44內(nèi)往下移動而產(chǎn)生的吸氣作用，使形成微型片劑的混合物流入沖模40的鏜孔44內(nèi)。
已經(jīng)知道沖桿38的直徑小于約2.0毫米，如圖6A所示，其在傳統(tǒng)壓片機所使用的壓力下容易斷裂。在本發(fā)明的一個實施方式中，下模沖28于其上端34包括增強的本體部36，如圖6B和6C所示。增強的本體部36容放于沖模40的沉孔42內(nèi)，以減少長度與直徑的比率，并減少由使用長的細長沖桿28所帶來的列效應(yīng)。
傳統(tǒng)的Riva Piccola壓片機的填充凸輪24，如圖6A所示，包括位于底邊緣27處的孔26，用以把填充凸輪一直往下拉以及使沖桿38定位于鏜孔44的下部46內(nèi)，如圖6C所示。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果傳統(tǒng)的填充凸輪24與沖模40的沉孔部分一起使用，沖桿38不會伸入沖模40的鏜孔44的下部46內(nèi)，如圖6B所示，從而允許形成片劑的混合物溢出。在本發(fā)明的一個實施方式中，改進填充凸輪24使得孔26離開填充凸輪24的底邊緣27一距離D1設(shè)置，以使得增強的本體部36始終位于沉孔42內(nèi)，且至少部分沖桿38始終位于鏜孔44的下部46內(nèi)，如圖6C和6E所示。因此，在這個實施方式中，由于沖桿38從未從鏜孔44的下部46完全脫開，形成微型片劑的混合物通過沖桿38保持在鏜孔44內(nèi)，且防止了其從鏜孔44流入沉孔42。
參見圖7，在片劑填充區(qū)域14中，上模沖68由上凸輪89引導(dǎo)定位，以把上模沖68置于沖模40的上部以及外部。
參見圖3，當離開片劑填充區(qū)域14時，臺位進入重量調(diào)節(jié)區(qū)域50，在該重量調(diào)節(jié)區(qū)域50調(diào)節(jié)沖模40的鏜孔44內(nèi)的形成片劑混合物的量，以與需要的微型片劑12的重量相對應(yīng)。重量調(diào)節(jié)區(qū)域50包括重量凸輪52，如圖8所示。重量凸輪52包括一個圓柱形的本體部53和一個半球形的頂部54。重量凸輪52的高度是可以調(diào)節(jié)的，且所選擇的重量凸輪52的高度決定了當下模沖28的沖頭32撞擊重量凸輪52時，下模沖28上推的距離。選擇重量凸輪52的高度，使得下模沖28的沖桿38在沖模40的鏜孔44內(nèi)往上移動，以把多余量的混合物推出沖模40，在該處上模沖進入用于形成微型片劑。例如，為了形成5毫克的微型片劑16，所填充入7毫克至8毫克的混合物中多余的2毫克至3毫克被推出沖模40的鏜孔44，而把所需要的5毫克留在沖模40的鏜孔44內(nèi)。用比所需要的更多的片劑混合物來填充充模40，隨后在形成微型片劑12前推出多余的部分，這樣，微型片劑12的重量會更加一致。
參見圖9，刮板56與中心轉(zhuǎn)刀架部分16c齊平，刮去由下模沖28接合重量凸輪52而推出沖模40的多余的片劑混合物。刮板56所刮去的多余片劑混合物由刮板56導(dǎo)入鏟57中，用于收集和重利用。
當臺位位于重量調(diào)節(jié)區(qū)域50時，上模沖68由凸輪導(dǎo)引，而保持間隔設(shè)置于沖模40的上部和外部，如圖3所示。
參見圖3，當離開重量調(diào)節(jié)區(qū)域50時，臺位進入下拉區(qū)域58。在下拉區(qū)域58內(nèi)，下拉凸輪60導(dǎo)引下模沖28沿下拉區(qū)域62向下，以把下模沖向下移入沖模40內(nèi)，如圖10所示。形成微型片劑的混合物，由下模沖28向下移入沖模40內(nèi)而產(chǎn)生的吸力拉入沖模40的鏜孔44內(nèi)，以防止當上模沖進入形成微型片劑時混合物的倒流。下拉凸輪60的部分64與下拉凸輪60的邊緣65隔開一距離D2設(shè)置，以限制下拉凸輪60移動的距離，從而把沖桿38保持在沖模40的鏜孔44內(nèi)，因此防止形成微型片劑的混合物進入沖模40的沉孔42。
如圖3所示，當臺位位于下拉區(qū)域58時，上模沖68由凸輪進行導(dǎo)向并保持位于間隔設(shè)置的沖模40的外部上方。
參考圖3，從離開下拉區(qū)域58以后，臺位進入片劑壓縮區(qū)域66，在該處，用于形成微型片劑的混合物被壓縮成微型片劑12。片劑壓縮區(qū)域66可以包括已根據(jù)本發(fā)明進行改進的標準化的Riva Piccola壓片機的預(yù)壓縮區(qū)域。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)約50到2000牛頓范圍之間的力作用于壓縮區(qū)域66內(nèi)足以形成微型片劑12。例如，制造直徑為2毫米的微型片劑16通常需要大約200牛頓的壓力。
如圖11A-11B所示，在片劑壓縮區(qū)域66中，當下模沖28的沖頭32與可調(diào)斜面86接合時，可調(diào)斜面86將上模沖向上引導(dǎo)。可調(diào)斜面86的高度可以使用高度控制機構(gòu)88調(diào)整至一選定高度。下模沖所提供壓力的大小由可調(diào)斜面86的高度設(shè)定值確定。由于下模沖28向上拱可調(diào)斜面86，因此增加可調(diào)斜面86的高度可以使下模沖28進一步向上移動而移入沖模40，這樣增大了下模沖28所提供的壓力。由于下模沖28向上拱可調(diào)斜面86，因此降低可調(diào)斜面的高度使下模沖28的向上移動減小，這樣減小了下模沖28所提供的壓力。由高度控制機構(gòu)88對可調(diào)斜面86的高度控制能精確控制本發(fā)明中形成微型片劑12的壓力設(shè)定值。
如圖12A-12C所示，在片劑壓縮區(qū)域66，當下凸輪26由可調(diào)斜面86導(dǎo)入沖模40時，上模沖68由上凸輪70向下導(dǎo)入沖模40。上模沖68包括位于上模沖68的下端78處的沖桿80。沖桿80的直徑與下模沖26的沖桿38的直徑相匹配。位于沖桿80端部的沖頂82可具有一個圓柱形的本體部，以使微型片劑的上側(cè)具有凸出的外形。沖頭76位于上模沖68的上端74處。下部具有圓柱形本體，用于連接沖桿80和沖頭76。沖頭76可以是圓頭形的，用于使上凸輪70和壓片機裝置10的其他各凸輪接合。
在片劑壓縮區(qū)域66，當上模沖68的沖頭76沿上凸輪70向下移動時，下模沖26的沖頭32沿可調(diào)斜面86向上移動，使得下模沖26的沖桿38和上模沖的沖桿80之間的距離D3減小，如圖12A到12B順序所示。當上模沖68的沖頭76沿上凸輪70向下移動時，下模沖沿可調(diào)斜面向上的附加移動使得下模沖26的沖桿38和上模沖的沖桿80之間的距離D3進一步減小，以提供所需的壓制，如圖12B到圖12C順序所示。本發(fā)明中，如圖1和13所示的現(xiàn)有傳統(tǒng)的Riva Piccola壓片機所使用的壓輥89不再起作用，且所有的壓縮都在片劑壓縮區(qū)域66內(nèi)進行。
參考圖1和圖3，下模沖26和上模沖68的模沖組進入片劑排出區(qū)域90，用于從沖模40排出一個已成型的微型片劑12。當上排出凸輪96抬升上模沖68時，下模沖26通過將沖桿38延伸貫通鏜孔44的整個長度的下排出凸輪94由沖模40排出已成型的微型片劑。當下模沖從取下板98的下方經(jīng)過時，通過取下板98將微型片劑12從下模沖26的沖頂39撞掉，微型片劑12從下模沖26的沖頂39移除，而沒有在片劑取下區(qū)域98內(nèi)碰撞取下板98。當連續(xù)的臺位從其經(jīng)過時，取下板98將下沖模每個沖頂39上的已成型片劑撞下，這樣微型片劑12被逐步迫到取走斜槽100的開始處，然后從取走斜道100落下到收集室104。
參考圖3，上模沖26和下模沖68被導(dǎo)入片劑填充區(qū)域14并通過片劑填充區(qū)域14、重量調(diào)整區(qū)域50、下拉區(qū)域58、片劑壓縮區(qū)域66、排出區(qū)域92以及片劑取下區(qū)域98重復(fù)另一個循環(huán)，以制造另一微型片劑。
當臺位從下拉區(qū)域58離開并進入片劑壓縮區(qū)域66時，頂部空間板提供的間隔使得上模沖68的沖頭并不向下方導(dǎo)向，直到進行壓縮以形成微型片劑16時其與上凸輪70的斜面接合，如圖14所示。傳感器107測量上模沖68的壓力，這樣使得可以精確控制壓力。
傳感器可以設(shè)置在各個不同位置，如壓縮、排出凸輪94以及取下板99，以測量并監(jiān)控施加在這些位置的力。計算機(以及監(jiān)控軟件)可以接收與傳感器107記錄的力相對應(yīng)的信號，以確保壓片機裝置12的正確動作而形成發(fā)明的微型片劑12。壓片機裝置12設(shè)置有控制機構(gòu)，用于開啟和停止壓片機裝置12及設(shè)定轉(zhuǎn)刀架16的轉(zhuǎn)速。與轉(zhuǎn)刀架16相連的驅(qū)動機構(gòu)17上可以連接傳感器，以檢測轉(zhuǎn)刀架的速度。壓片機裝置10可以所需速度運轉(zhuǎn)以滿足制造和片劑混合物的需要。例如，壓片機裝置可以轉(zhuǎn)刀架每分鐘約100轉(zhuǎn)的條件運轉(zhuǎn)。
參考圖15，片劑機械強度測試裝置130可被用來測試已成型的微型片劑12的機械強度。該裝置包括設(shè)于基臂134中的孔132，其用來容放微型片劑12。
可動壓臂136向下壓容放于基臂134的孔132內(nèi)的微型片劑或者在其上輥壓。測壓元件138監(jiān)測由壓臂136所施加的使微型片劑12斷裂的力。
在圖16-18所示的另一個實施方式中，壓片機裝置110包括帶有改進的本體部112的下模沖111，該改進本體部分112的直徑小于下模沖26的本體部的直徑。例如，下模沖111的本體部112的直徑可以為約5mm到約7mm，這要比下模沖26的約19mm到約25mm的直徑顯著減小。沖模121的高度也可以小于沖模40的高度。本體部112的直徑和沖模高度的減小可以減小作用在沖桿120上的力的列效應(yīng)，所述沖桿120位于下模沖111的上端114。沖桿120的尺寸可與下模沖26的沖桿38的尺寸相似，如上所述。位于下模沖111的下端118的沖頭116的直徑小于下模沖26的沖頭32的直徑。例如，沖頭116的直徑可與下模沖111的本體部112的直徑相似，如上所述。上模沖可以使用相似的直徑尺寸。例如，相較于沖模40的22毫米的高度，沖模121的高度可約為10毫米。下模沖和上模沖尺寸的減小使得轉(zhuǎn)刀架16上可以設(shè)置更多臺位，同時具有多個片劑填充區(qū)域14、重量調(diào)整區(qū)域50、下拉區(qū)域58、片劑壓縮區(qū)域66、排出區(qū)域92以及片劑取下區(qū)域98，如圖17所示。例如，相較于傳統(tǒng)RivaPiccola壓片機使用10個臺位所能達到的60,000片/分鐘，在本實施方式中，可以使用多達35個臺位進行四面沖壓，在100轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速下可以達到840,000片/分鐘。由于壓縮微型片劑16所用的力減小，框架13可由輕質(zhì)材料和較小的馬達制成，如可使用直流電動機為壓片機裝置100供電。
根據(jù)本發(fā)明，除了需要加入所述微型片劑的藥物之外，在片劑混合物中可以使用傳統(tǒng)的賦形劑和潤滑劑。片劑混合物中通常的或具代表性的賦形劑和潤滑劑如下表所述

根據(jù)本發(fā)明，可以在片劑混合物中使用親水聚合物形成發(fā)明的微型片劑11。這些聚合物的示例可以是那些影響濕物質(zhì)的濕法提取的聚合物，例如，纖維素類聚合物包括羥丙基纖維素(HPC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，樹膠包括黃原膠、刺梧桐樹膠、瓜爾樹膠以及洋槐樹膠、角叉菜膠，部分和完全預(yù)凝膠化的淀粉、明膠、PVAP、丙烯酸基聚合物，以及中至高級別的不同分子量的聚乙烯吡咯烷酮、以及羧甲基纖維素鈉(NaCMC)(Cekol)。
優(yōu)選地，對片劑混合物進行微粉化處理，以便于片劑混合物在片劑沖模內(nèi)的流動，下面將詳細說明。
通常可用于形成本發(fā)明微型片劑之所述片劑混合物的藥物可以是用于較大的片劑的那些藥物，如350毫克的片劑、500毫克的片劑或更大的。而且，所述的藥物包括正被考慮用來層置在顆粒上的藥物，或正被考慮用于濕法制粒/提取和滾圓的藥物。
優(yōu)點本發(fā)明具有很多優(yōu)點，包括
提供了微型片劑12；提供了微型藥物輸送裝置，其包含均勻量的藥物并具有均勻的重量；提供了尺寸與顆粒相同的藥物輸送裝置，而沒有某些時候存在于顆粒的藥物成分一致性的問題；提供了包含親水聚合物的微型片劑12；提供了一種新型的方法，其能對設(shè)定和監(jiān)測壓力進行精確控制；以及提供了一種有效的、有效率且經(jīng)濟的制造微型片劑12的方法。
上述的實施方式應(yīng)理解為僅僅圖示說明了諸多可以代表根據(jù)本發(fā)明原理之應(yīng)用的可能實施方式中的若干例子。對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言，在不背離本發(fā)明的主旨和范圍的情況下可以根據(jù)其原理作出各種排列變化。
權(quán)利要求
1.一種用于形成微型片劑的裝置，包括一沖模，所述沖模具有貫穿其的鏜孔，所述鏜孔具有小于3毫米的直徑；一下模沖，其沖桿的直徑略微小于所述鏜孔，用于允許所述下模沖貼合地配合在所述鏜孔內(nèi)；一上模沖，其沖桿的直徑大致上與所述下模沖的直徑相同；以及一個用于在所述下模沖和所述上模沖之間提供預(yù)定量的壓力的裝置，其中所述壓力在約50牛頓至約2000牛頓的范圍內(nèi)。
2.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，所述壓力在約50牛頓至約500牛頓的范圍內(nèi)。
3.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，所述用于提供預(yù)定量的壓力的裝置包括一個可調(diào)斜面以及一個用于控制所述斜面的高度的裝置，其中，所述下模沖向上拱所述可調(diào)斜面，用于提供所述壓力。
4.如權(quán)利要求3所述的裝置，其特征在于，還包括一個上凸輪，所述上凸輪包括一個斜面，其中所述上模沖向下壓所述上凸輪的斜面，用于提供所述壓力。
5.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，所述下模沖的沖桿包括位于所述下模沖上端處的加強部分，并且所述沖模包括設(shè)置于所述鏜孔之下的沉孔，所述沉孔在施加所述壓力的過程中容置所述下模沖的加強部分。
6.如權(quán)利要求5所述的裝置，其特征在于，還包括一個用于在填充所述沖模時下拉所述下模沖的填充凸輪，所述填充凸輪包括一個調(diào)節(jié)裝置，該調(diào)節(jié)裝置用于將所述下模沖的沖桿向下拉一預(yù)定量，使得所述下模沖的沖桿保持在所述鏜孔中。
7.如權(quán)利要求6所述的裝置，其特征在于，用于所述填充凸輪的所述調(diào)節(jié)裝置包括一個距所述填充凸輪的距離為D1的孔。
8.如權(quán)利要求6所述的裝置，其特征在于，還包括一個下拉凸輪，用于在填充所述鏜孔之后下拉所述下模沖，所述下拉凸輪包括一個調(diào)節(jié)裝置，該調(diào)節(jié)裝置用于將所述下模沖的沖桿向下拉一預(yù)定量而使得所述下模沖的沖桿保持在所述鏜孔中。
9.一種用于在一壓片機中形成微型片劑的方法，所述的壓片機包括一帶有貫穿其的鏜孔的沖模，所述鏜孔具有小于3mm的直徑；一個下模沖，所述下模沖沖桿的直徑略微小于所述鏜孔，用于使所述下模沖貼合地配合在所述鏜孔內(nèi)；一個上模沖，所述上模沖沖桿的直徑大致上與所述下模沖的直徑相同，所述方法包括以下步驟在所述下模沖和所述上模沖之間提供預(yù)定量的壓力，其中所述壓力在約50牛頓至約2000牛頓的范圍內(nèi)。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述壓力在約50牛頓至約500牛頓的范圍內(nèi)。
11.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述提供預(yù)定量的壓力的步驟包括提供一個可調(diào)斜面以及一個用于控制所述斜面的高度的裝置，其中，所述下模沖向上拱所述斜面用于提供所述壓力；和一個包括一斜面的上凸輪，其中，所述上模沖向下壓所述上凸輪的所述斜面用于提供所述壓力。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，還包括以下步驟為所述沖桿提供位于所述下模沖上端處的加強部分，及所述沖模包括位于所述鏜孔之下的沉孔，所述沉孔在施加所述壓力的過程中容置所述下模沖的所述加強部分。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，還包括提供一個填充凸輪，用于在填充所述沖模時下拉所述下模沖，所述填充凸輪包括一個調(diào)節(jié)裝置，該調(diào)節(jié)裝置用于將所述下模沖的沖桿向下拉一預(yù)定量而使得所述下模沖的沖桿保持在所述鏜孔中。
14.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述調(diào)節(jié)步驟包括用于所述填充凸輪的調(diào)節(jié)裝置，所述調(diào)節(jié)裝置包括一個設(shè)置在距所述填充凸輪的底邊緣距離為D1處的孔。
15.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，還包括提供一個用于在填充所述鏜孔之后下拉所述下模沖的下拉凸輪的步驟，所述下拉凸輪包括調(diào)節(jié)裝置，該調(diào)節(jié)裝置用于將所述下模沖的沖桿向下拉一預(yù)定量而使得所述下模沖的沖桿保持在所述鏜孔中。
16.一種根據(jù)權(quán)利要求9所述的的方法制造的微型片劑。
17.一種用于將制造原料制成片劑的裝置，轉(zhuǎn)刀架裝置具有位于其周邊用于容納在壓縮前待填充制造原料的沖模的裝置，沖模置于所述用于容納沖模的裝置的至少一部分處，所述沖模置于對置的模沖之間，所述對置的模沖將所述制造原料壓成片劑，其改進包括用于在所述下模沖和所述上模沖之間提供預(yù)定量壓力的裝置，其中所述壓力在約50牛頓至約2000牛頓的范圍內(nèi)。
18.一種微型片劑，包括壓制成形的本體，該本體的尺寸為3mm或更小，在約50牛頓至約2000牛頓范圍內(nèi)的壓力下制備。
19.如權(quán)利要求18所述的微型片劑，其特征在于，所述尺寸為2mm。
20.如權(quán)利要求18所述的微型片劑，其特征在于，所述尺寸為1.5mm。
21.如權(quán)利要求18所述的微型片劑，其特征在于，所述尺寸為1mm。
22.如權(quán)利要求18所述的微型片劑，其特征在于，所述尺寸為0.5mm。
23.如權(quán)利要求19所述的微型片劑，其特征在于，所述微型片劑包括一種或多種藥效用。
24.一種用于形成微型片劑的裝置，包括一沖模，所述沖模具有貫穿其的鏜孔，所述鏜孔具有小于3mm的直徑；一下模沖，其沖桿的直徑略微小于所述鏜孔，用于允許所述下模沖貼合地配合在所述鏜孔內(nèi)；一上模沖，其沖桿的直徑大致上與所述下模沖的直徑相同；以及一個用于在所述下模沖和所述上模沖之間提供預(yù)定量的壓力的裝置，其中所述壓力在約50牛頓至約2000牛頓的范圍內(nèi)；以及多個由片劑填充區(qū)域、重量調(diào)整區(qū)域、下拉區(qū)域、片劑壓縮區(qū)域和排出區(qū)域組成的循環(huán)。
25.如權(quán)利要求24所述的裝置，其特征在于，所述上模沖和所述下模沖的直徑在約5毫米至7毫米的范圍內(nèi)。
26.一種用于測試微型片劑的強度的裝置，包括一基臂，其上具有用于容置所述片劑的孔；一接觸所述片劑的壓臂；以及用于監(jiān)控施加在所述壓臂上的力的裝置。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種在旋轉(zhuǎn)壓片機(10)中使用預(yù)定壓力來形成微型片劑(12)的方法和系統(tǒng)。所述預(yù)定壓力可以在約50牛頓至約2000牛頓的范圍內(nèi)，優(yōu)選地小于約500牛頓。在一個具體實施例中，使用可調(diào)斜面(86)施加預(yù)定的壓力，用于朝著一個向下移動的上模沖(68)向上移動下模沖(26)。精確控制所述可調(diào)斜面(86)的高度，以精確地提供用于形成所述微型片劑(12)的預(yù)定壓力。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，形成于下模沖上的沖桿(38，80)的斷裂能夠通過提供一個形成于下模沖(28)上的沖桿(38)的加強部分而減少，通過提供一個位于沖桿(38)的細長部分(36)之下的加強部分而減少，其進入形成微型片劑(12)的沖模(40)的鏜孔(44)中。
文檔編號G11B7/08GK1668439SQ03817246
公開日2005年9月14日 申請日期2003年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月19日
發(fā)明者加里·巴布 申請人:Smi有限公司