通過布爾網(wǎng)絡(luò)模擬腫瘤細(xì)胞狀態(tài)的方法
【專利摘要】本發(fā)明實(shí)施例公開了一種通過布爾網(wǎng)絡(luò)模擬腫瘤細(xì)胞狀態(tài)的方法，該方法包括：利用基因芯片采集技術(shù)獲取生物樣本基因的連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù)，并根據(jù)連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù)，構(gòu)建初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；基于預(yù)設(shè)的基因關(guān)聯(lián)性對(duì)初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行刪減調(diào)整，得到相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并通過布爾函數(shù)對(duì)相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行計(jì)算，得到相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的單吸引子；確定初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中目標(biāo)基因的調(diào)控范圍，并將目標(biāo)基因的調(diào)控范圍依據(jù)相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的單吸引子轉(zhuǎn)化為復(fù)合布爾函數(shù)的吸引子，且進(jìn)一步將轉(zhuǎn)化的吸引子與細(xì)胞吸引子進(jìn)行匹配來確定腫瘤細(xì)胞狀態(tài)。實(shí)施本發(fā)明，能夠?qū)δ[瘤基因有全面的認(rèn)識(shí)，快速鑒定腫瘤，為腫瘤治療研究提供一個(gè)有力的理論框架。
【專利說明】
通過布爾網(wǎng)絡(luò)模擬腫瘤細(xì)胞狀態(tài)的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及系統(tǒng)生物學(xué)研究技術(shù)領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種通過布爾網(wǎng)絡(luò)模擬腫瘤細(xì)胞 狀態(tài)的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 基因網(wǎng)絡(luò)從分子層次上對(duì)生物系統(tǒng)進(jìn)行研究的，它是由細(xì)胞中參與基因調(diào)控作用 的DNA、RNA、蛋白質(zhì)W及代謝中間物所形成的相互作用的網(wǎng)絡(luò)?；蚓W(wǎng)絡(luò)研究期望從系統(tǒng)的 角度全面掲示基因組的功能和行為，有助于從基因組層次對(duì)生命過程進(jìn)行詳細(xì)的解釋，從 而達(dá)到系統(tǒng)地解釋細(xì)胞活動(dòng)、生命活動(dòng)等目標(biāo)。
[0003] 現(xiàn)有鑒別腫瘤細(xì)胞狀態(tài)的方法包括病理組織檢查法和細(xì)胞檢查法。
[0004] 在病理組織檢查法中，病理組織切片檢查必須取腫瘤組織制成切片，在顯微鏡下 觀察癌的形態(tài)。從取材到觀察切片，如果用石蠟包埋技術(shù)需要5至6天才能得到結(jié)果;而采用 冰凍切片檢查，雖然只需20分鐘就能得到初步結(jié)果，但是準(zhǔn)確性稍差，有時(shí)只能得出癌的診 斷結(jié)果，而不能對(duì)分化程度等作出判斷。
[0005] 在細(xì)胞檢查法中，主要通過在病人分泌物中查找癌細(xì)胞，但是僅從細(xì)胞方面鑒別 腫瘤，對(duì)整個(gè)腫瘤了解十分片面。
[0006] 由此可見，亟需一種鑒別腫瘤細(xì)胞狀態(tài)的方法。能夠從細(xì)胞出發(fā)，細(xì)微到基因角 度，對(duì)腫瘤基因有個(gè)全面的認(rèn)識(shí)，從而快速鑒定腫瘤，為腫瘤治療研究提供一個(gè)有力的理論 框架。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明實(shí)施例的目的在于提供一種通過布爾網(wǎng)絡(luò)模擬腫瘤細(xì)胞狀態(tài)的方法，能夠 對(duì)腫瘤基因有全面的認(rèn)識(shí)，快速鑒定腫瘤，為腫瘤治療研究提供一個(gè)有力的理論框架。
[000引為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明實(shí)施例提供了一種通過布爾網(wǎng)絡(luò)模擬腫瘤細(xì)胞狀 態(tài)的方法，所述方法包括：
[0009] a、利用基因忍片采集技術(shù)獲取生物樣本基因的連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù)，并根據(jù)所述獲取 到的連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù)，構(gòu)建布爾網(wǎng)絡(luò)模型的初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；
[0010] b、基于預(yù)設(shè)的基因關(guān)聯(lián)性對(duì)所述初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行刪減調(diào)整，得到相關(guān)基因 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并通過布爾函數(shù)對(duì)所述得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行計(jì)算，得到所述相關(guān)基因 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的單吸引子；
[0011] C、確定所述初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中目標(biāo)基因的調(diào)控范圍，并將所述確定的目標(biāo)基因 的調(diào)控范圍依據(jù)所述得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的單吸引子轉(zhuǎn)化為復(fù)合布爾函數(shù)的吸引子， 且進(jìn)一步將所述轉(zhuǎn)化的吸引子與細(xì)胞吸引子進(jìn)行匹配來確定腫瘤細(xì)胞狀態(tài)。
[001^ 其中，所述步驟a具體包括：
[0013]確定生物樣本，并采用基因忍片采集技術(shù)對(duì)所述生物樣本進(jìn)行特定時(shí)間間隔取 樣，獲取M個(gè)基因 N個(gè)時(shí)間的連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù);其中，M、N均為自然數(shù)；
[0014] 根據(jù)所述獲取到的M個(gè)基因 N個(gè)時(shí)間的連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù)，并通過預(yù)設(shè)的M個(gè)基因兩 兩之間的配對(duì)關(guān)系賦值，得到M個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離，且進(jìn)一步得到M個(gè)基因兩 兩之間的調(diào)控關(guān)系方向及其對(duì)應(yīng)的調(diào)控關(guān)系相位;其中，所述M個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系 方向由其對(duì)應(yīng)的配對(duì)關(guān)系賦值的正負(fù)符號(hào)決定;所述M個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系相位由 其對(duì)應(yīng)的調(diào)控關(guān)系距離與其對(duì)應(yīng)的配對(duì)關(guān)系賦值的絕對(duì)值決定；
[0015] 根據(jù)所述得到的M個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離、調(diào)控關(guān)系方向和調(diào)控關(guān)系相 位，且按照所述M個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離的絕對(duì)值大小順序進(jìn)行循環(huán)選擇，構(gòu)建布 爾網(wǎng)絡(luò)模型的初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。其中，當(dāng)所述M個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離采用N個(gè) 時(shí)間點(diǎn)對(duì)齊計(jì)算時(shí)，則預(yù)設(shè)的M個(gè)基因兩兩之間的配對(duì)關(guān)系賦值為0;當(dāng)所述M個(gè)基因兩兩之 間的調(diào)控關(guān)系距離采用小于或等于k個(gè)錯(cuò)位計(jì)算時(shí)，則預(yù)設(shè)的M個(gè)基因兩兩之間的配對(duì)關(guān)系 賦值可從-k至k，并將計(jì)算得到的化+1個(gè)調(diào)控關(guān)系距離中的最大值作為所述M個(gè)基因兩兩之 間的最終調(diào)控關(guān)系距離;其中，k為自然數(shù)。
[0016] 其中，所述步驟b具體包括：
[0017] bl、對(duì)所述初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中兩兩基因之間的虛假調(diào)控關(guān)系進(jìn)行刪減，且進(jìn)一 步對(duì)所述刪減后的初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中無調(diào)控輸出的基因及其關(guān)聯(lián)的調(diào)控關(guān)系進(jìn)行刪減， 直至所述刪減后的初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中不存在無調(diào)控輸出的基因?yàn)橹?，得到所述相關(guān)基因 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；
[0018] b2、在所述得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，確定入口基因數(shù)、基因組合長度及一入口 基因組合；
[0019] b3、獲取當(dāng)前入口基因組合，并根據(jù)所述確定的入口基因數(shù)、基因組合長度及當(dāng)前 入口基因組合，獲取所述得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中對(duì)應(yīng)由當(dāng)前入口基因組合所有基因形 成的布爾函數(shù)表;其中，所述布爾函數(shù)表包括調(diào)控基因的所有狀態(tài)組合及其對(duì)應(yīng)的受調(diào)控 基因的狀態(tài)；
[0020] b4、在當(dāng)前入口基因組合中設(shè)定一入口基因及其對(duì)應(yīng)的狀態(tài)；其中，所述狀態(tài)為0 或1;
[0021 ] b5、獲取當(dāng)前入口基因及其對(duì)應(yīng)的狀態(tài)，W及獲取當(dāng)前布爾函數(shù)表，并對(duì)所述獲取 到的當(dāng)前布爾函數(shù)表中當(dāng)前入口基因狀態(tài)為相反狀態(tài)標(biāo)記的組合進(jìn)行刪減，且進(jìn)一步根據(jù) 預(yù)設(shè)的等式對(duì)刪減后的布爾函數(shù)表進(jìn)行調(diào)整；
[0022] b6、當(dāng)檢測到所述調(diào)整后的布爾函數(shù)表中具有唯一結(jié)果時(shí)，則將所述唯一結(jié)果新 增至所述相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)對(duì)應(yīng)當(dāng)前入口基因組合的單吸引子；
[0023] b7、當(dāng)檢測到所述調(diào)整后的布爾函數(shù)表中所有基因狀態(tài)都不存在，則確定所述當(dāng) 前入口基因組合不存在相應(yīng)的單吸引子，重新確定入口基因組合后，返回步驟b3;
[0024] b8、當(dāng)檢測到所述調(diào)整后的布爾函數(shù)表中具有多個(gè)結(jié)果時(shí)，則將所述調(diào)整后的布 爾函數(shù)表設(shè)定為當(dāng)前布爾函數(shù)表，并在當(dāng)前入口基因組合中重新設(shè)定入口基因及其對(duì)應(yīng)的 狀態(tài)后，返回步驟b5。
[0025] 其中，所述步驟C具體包括：
[0026] 確定一階復(fù)合布爾函數(shù)，并根據(jù)所述確定的一階復(fù)合布爾函數(shù)推導(dǎo)出多階復(fù)合布 爾函數(shù)，且進(jìn)一步確定布爾網(wǎng)絡(luò)的最大吸引環(huán)，根據(jù)所述布爾網(wǎng)絡(luò)的最大吸引環(huán)，得到復(fù)合 布爾函數(shù)的復(fù)合階數(shù)；
[0027] 獲取所述初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中目標(biāo)基因的調(diào)控范圍，并根據(jù)所述得到的復(fù)合布爾 函數(shù)的復(fù)合階數(shù)，依據(jù)所述得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的單吸引子，確定每一階復(fù)合布爾函 數(shù)對(duì)應(yīng)所述目標(biāo)基因調(diào)控范圍的真值表，且進(jìn)一步將所述確定的每一真值表進(jìn)行擬合后， 得到復(fù)合布爾函數(shù)的吸引子；
[0028] 將所述得到的復(fù)合布爾函數(shù)的吸引子作為所述初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的吸引子，并與 細(xì)胞吸引子進(jìn)行匹配來確定腫瘤細(xì)胞狀態(tài)。
[0029] 實(shí)施本發(fā)明實(shí)施例，具有如下有益效果：
[0030] 1、可通過復(fù)雜調(diào)控通路實(shí)現(xiàn)細(xì)胞周期，捕獲病變細(xì)胞增生、調(diào)亡、分化等不同的狀 態(tài)時(shí)期，在建模過程中進(jìn)一步對(duì)不同的細(xì)胞類型W及病變程度加 W區(qū)分，并將更多與腫瘤 相關(guān)的因素融入到模型中，對(duì)其不斷加 W完善；
[0031] 2、在基因?qū)用嫔辖渭?xì)胞響應(yīng)腫瘤細(xì)胞狀態(tài)模擬的動(dòng)力學(xué)模型，為腫瘤細(xì)胞狀 態(tài)研究提供了有力的理論框架與仿真系統(tǒng)平臺(tái)，由此擬除現(xiàn)有腫瘤鑒別技術(shù)的弊病，從細(xì) 胞出發(fā)細(xì)微到基因角度，對(duì)腫瘤基因有個(gè)全面的認(rèn)識(shí)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞狀態(tài)的分析鑒 別；
[0032] 3、W系統(tǒng)觀進(jìn)行生物信息學(xué)研究，將復(fù)雜環(huán)境下與腫瘤等相關(guān)的基因組及其調(diào)控 信息整合為更加復(fù)雜的基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型，并定量、系統(tǒng)地對(duì)腫瘤細(xì)胞的狀態(tài)的建模 與仿真等方面進(jìn)行深入的研究。
【附圖說明】
[0033] 為了更清楚地說明本發(fā)明實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對(duì)實(shí)施例或現(xiàn) 有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本 發(fā)明的一些實(shí)施例，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)性的前提下，根據(jù) 運(yùn)些附圖獲得其他的附圖仍屬于本發(fā)明的范疇。
[0034] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例提供的通過布爾網(wǎng)絡(luò)模擬腫瘤細(xì)胞狀態(tài)的方法的流程圖；
[0035] 圖2a-2e為步驟S102應(yīng)用場景中利用relevant基因概念刪減初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)大 小變化至相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)時(shí)所對(duì)應(yīng)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)變化示意圖；
[0036] 圖3a-3d為步驟S102應(yīng)用場景中利用布爾函數(shù)對(duì)相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)計(jì)算單吸引子 時(shí)布爾函數(shù)表所對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)變化示意圖；
[0037] 圖4a為步驟S103應(yīng)用場景中復(fù)合函數(shù)的原網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)示意圖；
[0038] 圖4b為步驟S103應(yīng)用場景中復(fù)合函數(shù)的一階復(fù)合網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)示意圖；
[0039] 圖4c為步驟S103應(yīng)用場景中復(fù)合函數(shù)的二階復(fù)合網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0040] 為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，W下結(jié)合附圖及實(shí)施例，對(duì) 本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用W解釋本發(fā)明，并 不用于限定本發(fā)明。
[0041] 如圖1所示，為本發(fā)明實(shí)施例中，提出的一種通過布爾網(wǎng)絡(luò)模擬腫瘤細(xì)胞狀態(tài)的方 法，所述方法包括：
[0042] 步驟S101、利用基因忍片采集技術(shù)獲取生物樣本基因的連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù)，并根據(jù) 所述獲取到的連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù)，構(gòu)建布爾網(wǎng)絡(luò)模型的初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；
[0043] 具體過程為，步驟S11、確定生物樣本，并采用基因忍片采集技術(shù)對(duì)生物樣本進(jìn)行 特定時(shí)間間隔取樣，獲取M個(gè)基因 N個(gè)時(shí)間的連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù);其中，M、N均為自然數(shù)；
[0044] 步驟S12、根據(jù)獲取到的M個(gè)基因 N個(gè)時(shí)間的連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù)，并通過預(yù)設(shè)的M個(gè)基 因兩兩之間的配對(duì)關(guān)系賦值，得到M個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離，且進(jìn)一步得到M個(gè)基 因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系方向及其對(duì)應(yīng)的調(diào)控關(guān)系相位;其中，M個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系 方向由其對(duì)應(yīng)的配對(duì)關(guān)系賦值的正負(fù)符號(hào)決定;M個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系相位由其對(duì) 應(yīng)的調(diào)控關(guān)系距離與其對(duì)應(yīng)的配對(duì)關(guān)系賦值的絕對(duì)值決定；
[0045] 步驟S13、根據(jù)得到的M個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離、調(diào)控關(guān)系方向和調(diào)控關(guān) 系相位，且按照M個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離的絕對(duì)值大小順序進(jìn)行循環(huán)選擇，構(gòu)建布 爾網(wǎng)絡(luò)模型的初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò).
[0046] 應(yīng)當(dāng)說明的是，在步驟S12中，當(dāng)M個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離采用N個(gè)時(shí)間點(diǎn) 對(duì)齊計(jì)算時(shí)，則預(yù)設(shè)的M個(gè)基因兩兩之間的配對(duì)關(guān)系賦值為0;當(dāng)M個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān) 系距離采用小于或等于k個(gè)錯(cuò)位計(jì)算時(shí)，則預(yù)設(shè)的M個(gè)基因兩兩之間的配對(duì)關(guān)系賦值可從-k 至k，并將計(jì)算得到的化+1個(gè)調(diào)控關(guān)系距離中的最大值作為M個(gè)基因兩兩之間的最終調(diào)控關(guān) 系距離;其中，k為自然數(shù)。
[0047] 應(yīng)當(dāng)說明的是，在步驟S13中，當(dāng)檢測到當(dāng)前循環(huán)增加的兩個(gè)基因與初始基因調(diào)控 網(wǎng)絡(luò)中已有的基因具有直接或間接鏈接關(guān)系時(shí)，則在后續(xù)的選擇過程中忽略當(dāng)前循環(huán)增加 的兩個(gè)基因之間的調(diào)控關(guān)系。
[0048] 作為一個(gè)例子，WM個(gè)基因 N個(gè)時(shí)間點(diǎn)的連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù)為例：
[0049] 取M個(gè)基因中任一個(gè)和剩余的M-I個(gè)基因兩兩配對(duì)。對(duì)于調(diào)控關(guān)系距離化的計(jì)算， 可W使兩個(gè)基因的相應(yīng)的N個(gè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)齊，也可W前后進(jìn)行小于或等于k個(gè)錯(cuò)位，得到2k+l 個(gè)相位調(diào)控關(guān)系距離:D-k、D-k+i、D-k+2、. . .、D-i、D〇、Di、. . . .、Dk-i、Dk，并通過公式（1)計(jì)算出：
[(K)加 ] (1)
[0051]式（1)中，N表示總的時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)，Xi和yi分別表示兩基因的表達(dá)譜第i個(gè)時(shí)間點(diǎn)的 表達(dá)量，云和分別表示兩個(gè)基因的N個(gè)時(shí)間點(diǎn)表達(dá)量的平均值，min和max分別指其中的最 小值和最大值。
[00對(duì)在化+1個(gè)調(diào)控關(guān)系距離：D-k、D-k+i、D-k+2.....D-i.Do.Di......Dk-i、Dk中取絕對(duì)值 Dp I最大的化作為基因 X和基因 y間可能的調(diào)控關(guān)系距離，調(diào)控關(guān)系距離化是-1和1之間的一 個(gè)值，兩基因間的通過計(jì)算獲得的化+1個(gè)候選調(diào)控關(guān)系距離化，選擇其中絕對(duì)值IDp I最大 的一個(gè)作為它們之間的調(diào)控關(guān)系距離。
[0053]此時(shí)，調(diào)控關(guān)系方向由調(diào)控關(guān)系距離化中的P的符號(hào)確定:p<0表示基因 y調(diào)控基因 X，p〉0表示基因 X調(diào)控基因 y ,P = 0表示基因 X和基因 y互相調(diào)控(或者是共表達(dá)）；調(diào)控關(guān)系相 位由調(diào)控關(guān)系距離化和P等于絕對(duì)值IP I來決定。
[0054] W上計(jì)算出M個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系的距離、方向和相位，利用循環(huán)選擇的方 法構(gòu)建基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，按照調(diào)控關(guān)系距離的絕對(duì)值大小順序進(jìn)行循環(huán)選擇，每次循環(huán)增加 兩個(gè)基因間的一個(gè)調(diào)控關(guān)系進(jìn)入代構(gòu)建的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。在基因調(diào)控關(guān)系選擇過程中，最 新的被選擇的調(diào)控關(guān)系的兩個(gè)基因和已經(jīng)生成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的基因，如果有直接或間接的 鏈接，在W后的選擇過程中忽略它們之間的調(diào)控關(guān)系。
[0055] 通過W上步驟，形成了包含M個(gè)基因的基因調(diào)控關(guān)系的網(wǎng)絡(luò)，即得到布爾網(wǎng)絡(luò)模型 的初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
[0056] 步驟S102、基于預(yù)設(shè)的基因關(guān)聯(lián)性對(duì)所述初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行刪減調(diào)整，得到 相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并通過布爾函數(shù)對(duì)所述得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行計(jì)算，得到所述 相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的單吸引子；
[0057] 具體過程為，步驟S21、對(duì)初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中兩兩基因之間的虛假調(diào)控關(guān)系進(jìn)行 刪減，且進(jìn)一步對(duì)刪減后的初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中無調(diào)控輸出的基因及其關(guān)聯(lián)的調(diào)控關(guān)系進(jìn) 行刪減，直至刪減后的初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中不存在無調(diào)控輸出的基因?yàn)橹?，得到相關(guān)基因 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；
[005引步驟S22、在得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，確定入口基因數(shù)、基因組合長度及一入 口基因組合；
[0059] 步驟S23、獲取當(dāng)前入口基因組合，并根據(jù)確定的入口基因數(shù)、基因組合長度及當(dāng) 前入口基因組合，獲取得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中對(duì)應(yīng)由當(dāng)前入口基因組合所有基因形成 的布爾函數(shù)表;其中，布爾函數(shù)表包括調(diào)控基因的所有狀態(tài)組合及其對(duì)應(yīng)的受調(diào)控基因的 狀態(tài)；
[0060] 步驟S24、在當(dāng)前入口基因組合中設(shè)定一入口基因及其對(duì)應(yīng)的狀態(tài)；其中，入口基 因狀態(tài)為0或1;
[0061] 步驟S25、獲取當(dāng)前入口基因及其對(duì)應(yīng)的狀態(tài)，W及獲取當(dāng)前布爾函數(shù)表，并對(duì)所 述獲取到的當(dāng)前布爾函數(shù)表中當(dāng)前入口基因狀態(tài)為相反狀態(tài)標(biāo)記的組合進(jìn)行刪減，且進(jìn)一 步根據(jù)預(yù)設(shè)的等式對(duì)刪減后的布爾函數(shù)表進(jìn)行調(diào)整；
[0062] 步驟S26、當(dāng)檢測到所述調(diào)整后的布爾函數(shù)表中具有唯一結(jié)果時(shí)，則將所述唯一結(jié) 果新增至所述相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)對(duì)應(yīng)當(dāng)前入口基因組合的單吸引子；
[0063] 步驟S27、當(dāng)檢測到所述調(diào)整后的布爾函數(shù)表中所有基因狀態(tài)都不存在，則確定所 述當(dāng)前入口基因組合不存在相應(yīng)的單吸引子，重新確定入口基因組合后，返回步驟S23;
[0064] 步驟S28、當(dāng)檢測到所述調(diào)整后的布爾函數(shù)表中具有多個(gè)結(jié)果時(shí)，則將調(diào)整后的布 爾函數(shù)表設(shè)定為當(dāng)前布爾函數(shù)表，并在當(dāng)前入口基因組合中重新設(shè)定入口基因及其對(duì)應(yīng)的 狀態(tài)后，返回步驟S25。
[0065] 作為一個(gè)例子，第一步、如圖2a-2e所示，從系統(tǒng)中分離出relevant相關(guān)網(wǎng)絡(luò)并算 出吸引環(huán)，W便于再置于原基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)演化得到非relevant相關(guān)基因狀態(tài)，得到原基因 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)吸引環(huán)。
[0066] (1 )、確定初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，如圖2a所示；
[0067] (2)、通過布爾函數(shù)發(fā)現(xiàn)存在虛假調(diào)控關(guān)系2^3,1^5,在網(wǎng)絡(luò)中刪除對(duì)應(yīng)調(diào)控邊， 如圖化所示；
[0068] (3)、基因8無調(diào)控輸出，刪除節(jié)點(diǎn)8及其與調(diào)控基因的調(diào)控關(guān)系，如圖2c所示；
[0069] (4)、基因6,7無調(diào)控輸出，刪除節(jié)點(diǎn)6,7及其與調(diào)控基因的調(diào)控關(guān)系，如圖2d所示；
[0070] (5)、基因2無調(diào)控輸出，刪除節(jié)點(diǎn)2及其與調(diào)控基因的調(diào)控關(guān)系，如圖化所示；
[0071] (6)、在剩余基因中沒有發(fā)現(xiàn)無調(diào)控輸出基因，算法停止；
[0072] 因此，通過執(zhí)行上述第（1)至第(6)步，可W得到相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò).
[0073] 第二步、對(duì)于相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的所有基因都可W依據(jù)其布爾函數(shù)列出真值表 (即布爾函數(shù)表），并直接計(jì)算單吸引子。作為特殊的一種吸引子，單吸引子狀態(tài)滿足如下等 式：
[0074] (2)
[0075] 因此，結(jié)合公式(2)可知，當(dāng)系統(tǒng)處于某一單吸引子狀態(tài)中，每個(gè)基因的真值表都 有且僅有一種組合與之對(duì)應(yīng)，相對(duì)應(yīng)為從真值表出發(fā)將錯(cuò)誤的狀態(tài)組合迭代刪除，最終得 到唯一系統(tǒng)狀態(tài)，即可通過如下步驟實(shí)現(xiàn)：
[0076] D1、確定入口基因數(shù)m和基因組合長度k;
[0077] D2、設(shè)置一個(gè)入口基因組合；
[0078] D3、初始化T，B，0表示不存在，1表示存在，上述基因組合長度k共有k個(gè)子數(shù)組:B1: n X 2數(shù)組，B2: n X n X 4數(shù)組，……，Bk: nk X 2k數(shù)組，初始時(shí)組合數(shù)為化i，在算法執(zhí)行過程中 迭代刪減，設(shè)置B、T初始值均為存在，在算法執(zhí)行中T的數(shù)據(jù)循環(huán)更新；
[0079] D4、將B中入口基因假定狀態(tài)的相反狀態(tài)標(biāo)記置0;
[0080] D5、檢驗(yàn)單吸引子，符合等式，觀察T是否發(fā)生變化，其中，T代表保存所有基因布爾 函數(shù)對(duì)應(yīng)真值表；
[0081] D6、當(dāng)出現(xiàn)唯一結(jié)果，即原布爾網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)單吸引子狀態(tài)，新增該單吸引子；當(dāng)出 現(xiàn)所有基因狀態(tài)都不存在，則表明系統(tǒng)沒有該入口基因狀態(tài)相應(yīng)的單吸引子；當(dāng)出現(xiàn)有多 個(gè)單吸引子，則在不改變當(dāng)前入口基因狀態(tài)組合下新增入口基因；
[0082] D7、循環(huán)D2-D7的操作，直至得到所有的入口基因組合；
[0083] D8、通過上述得到的所有的入口基因組合確定原布爾網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)單吸引子狀態(tài)
[0084] 如圖3a所示，列出了每個(gè)基因的布爾函數(shù)，包括調(diào)控基因的所有狀態(tài)組合W及對(duì) 應(yīng)的受調(diào)控基因的狀態(tài)（即布爾函數(shù)的輸出）。如果我們假設(shè)基因3的狀態(tài)為1，那么在所有 含有基因3的布爾函數(shù)中（不論基因3是調(diào)控基因還是目標(biāo)基因）將基因3狀態(tài)為0的組合(一 行)劃去，于是得到如圖3b所示的經(jīng)過狀態(tài)刪減的布爾函數(shù)表。
[0085] 隨后依次檢查每個(gè)函數(shù)表，可W發(fā)現(xiàn)基因3的布爾函數(shù)中基因剩余的兩種狀態(tài)組 合中基因1的狀態(tài)均為0,則我們可W確定基因1的狀態(tài)為0,并且在其它函數(shù)表中將基因1的 狀態(tài)為1的所有組合刪去，如圖3c所示。同理，發(fā)現(xiàn)基因2的狀態(tài)為0,刪去基因2的狀態(tài)為1， 如圖3d所示。至此，我們便找出網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)單吸引子:001。
[0086] 步驟S103、確定所述初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中目標(biāo)基因的調(diào)控范圍，并將所述確定的 目標(biāo)基因的調(diào)控范圍依據(jù)所述得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的單吸引子轉(zhuǎn)化為復(fù)合布爾函數(shù) 的吸引子，且進(jìn)一步將所述轉(zhuǎn)化的吸引子與細(xì)胞吸引子進(jìn)行匹配來確定腫瘤細(xì)胞狀態(tài)。
[0087] 具體過程為，確定一階復(fù)合布爾函數(shù)，并根據(jù)確定的一階復(fù)合布爾函數(shù)推導(dǎo)出多 階復(fù)合布爾函數(shù)，且進(jìn)一步確定布爾網(wǎng)絡(luò)的最大吸引環(huán)，根據(jù)布爾網(wǎng)絡(luò)的最大吸引環(huán)，得到 復(fù)合布爾函數(shù)的復(fù)合階數(shù)；
[0088] 獲取初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中目標(biāo)基因的調(diào)控范圍，并根據(jù)得到的復(fù)合布爾函數(shù)的復(fù) 合階數(shù)，依據(jù)得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的單吸引子，確定每一階復(fù)合布爾函數(shù)對(duì)應(yīng)所述目 標(biāo)基因調(diào)控范圍的真值表，且進(jìn)一步將確定的每一真值表進(jìn)行擬合后，得到復(fù)合布爾函數(shù) 的吸引子；
[0089] 將得到的復(fù)合布爾函數(shù)的吸引子作為初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的吸引子，并與細(xì)胞吸引 子進(jìn)行匹配來確定腫瘤細(xì)胞狀態(tài)。
[0090] 作為一個(gè)例子，通過公式XW = F(Xt)得到一階復(fù)合布爾函數(shù)戶，其表示為戶（Xt) = F(F(xt))=F(xt+i) = xt+2；
[0091] 通過上述一階函數(shù)與原函數(shù)復(fù)合得到二階復(fù)合函數(shù)，W此類推可得到任意階的復(fù) 合函數(shù)二F(F(…F(xt)))=xtwi，并通過布爾網(wǎng)絡(luò)的吸引環(huán)確定 布爾網(wǎng)絡(luò)最大吸引環(huán);獲取目標(biāo)基因的調(diào)控范圍。并將上述目標(biāo)基因的調(diào)控范圍轉(zhuǎn)化為目 標(biāo)基因的一階復(fù)合布爾函數(shù)真值表;使用單吸引子算法計(jì)算吸引子，即將每一階復(fù)合布爾 函數(shù)真值表進(jìn)行擬合后，得到復(fù)合布爾函數(shù)的吸引子，并將復(fù)合布爾函數(shù)的吸引子作為初 始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的吸引子，與細(xì)胞吸引子進(jìn)行匹配來確定腫瘤細(xì)胞狀態(tài)。
[0092] 如圖4a所示，為一個(gè)包含7個(gè)基因的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，其調(diào)控關(guān)系與布爾函數(shù)真值表在下 表1第2,3列。其一，二階復(fù)合網(wǎng)絡(luò)分別如圖4b、4c所示，W及一，二階復(fù)合網(wǎng)絡(luò)分別對(duì)應(yīng)的布 爾函數(shù)真值表，如下表1第4-7列所示?？蒞看出隨著復(fù)合深度的提高，網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜度提高，基 因的調(diào)控基因數(shù)基本上都逐漸增多，對(duì)應(yīng)布爾函數(shù)真值表的規(guī)模也明顯變大。不同的吸引 子代表了細(xì)胞的不同的狀態(tài)，將得到的吸引子與細(xì)胞吸引子進(jìn)行匹配，觀察目標(biāo)細(xì)胞所處 的狀態(tài)。
[0093] 表 1
[0094]
[00M]實(shí)施本發(fā)明實(shí)施例，具有如下有益效果：
[0096] 1、可通過復(fù)雜調(diào)控通路實(shí)現(xiàn)細(xì)胞周期，捕獲病變細(xì)胞增生、調(diào)亡、分化等不同的狀 態(tài)時(shí)期，在建模過程中進(jìn)一步對(duì)不同的細(xì)胞類型W及病變程度加 W區(qū)分，并將更多與腫瘤 相關(guān)的因素融入到模型中，對(duì)其不斷加 W完善；
[0097] 2、在基因?qū)用嫔辖渭?xì)胞響應(yīng)腫瘤細(xì)胞狀態(tài)模擬的動(dòng)力學(xué)模型，為腫瘤細(xì)胞狀 態(tài)研究提供了有力的理論框架與仿真系統(tǒng)平臺(tái)，由此擬除現(xiàn)有腫瘤鑒別技術(shù)的弊病，從細(xì) 胞出發(fā)細(xì)微到基因角度，對(duì)腫瘤基因有個(gè)全面的認(rèn)識(shí)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞狀態(tài)的分析鑒 別；
[0098] 3、W系統(tǒng)觀進(jìn)行生物信息學(xué)研究，將復(fù)雜環(huán)境下與腫瘤等相關(guān)的基因組及其調(diào)控 信息整合為更加復(fù)雜的基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型，并定量、系統(tǒng)地對(duì)腫瘤細(xì)胞的狀態(tài)的建模 與仿真等方面進(jìn)行深入的研究。
[0099] 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可W理解實(shí)現(xiàn)上述實(shí)施例方法中的全部或部分步驟是可W 通過程序來指令相關(guān)的硬件來完成，所述的程序可W存儲(chǔ)于一計(jì)算機(jī)可讀取存儲(chǔ)介質(zhì)中， 所述的存儲(chǔ)介質(zhì)，如R0M/RAM、磁盤、光盤等。
[0100] W上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用W限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精 神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種通過布爾網(wǎng)絡(luò)模擬腫瘤細(xì)胞狀態(tài)的方法，其特征在于，所述方法包括： a、 利用基因芯片采集技術(shù)獲取生物樣本基因的連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù)，并根據(jù)所述獲取到的 連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù)，構(gòu)建布爾網(wǎng)絡(luò)模型的初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò);所述步驟a具體包括： 確定生物樣本，并采用基因芯片采集技術(shù)對(duì)所述生物樣本進(jìn)行特定時(shí)間間隔取樣，獲 取Μ個(gè)基因 N個(gè)時(shí)間的連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù);其中，Μ、N均為自然數(shù)； 根據(jù)所述獲取到的Μ個(gè)基因 Ν個(gè)時(shí)間的連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù)，并通過預(yù)設(shè)的Μ個(gè)基因兩兩之 間的配對(duì)關(guān)系賦值，得到Μ個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離，且進(jìn)一步得到Μ個(gè)基因兩兩之 間的調(diào)控關(guān)系方向及其對(duì)應(yīng)的調(diào)控關(guān)系相位;其中，所述Μ個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系方向 由其對(duì)應(yīng)的配對(duì)關(guān)系賦值的正負(fù)符號(hào)決定;所述Μ個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系相位由其對(duì) 應(yīng)的調(diào)控關(guān)系距離與其對(duì)應(yīng)的配對(duì)關(guān)系賦值的絕對(duì)值決定； 根據(jù)所述得到的Μ個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離、調(diào)控關(guān)系方向和調(diào)控關(guān)系相位，且 按照所述Μ個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離的絕對(duì)值大小順序進(jìn)行循環(huán)選擇，構(gòu)建布爾網(wǎng) 絡(luò)模型的初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，當(dāng)所述Μ個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離采用Ν個(gè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)齊 計(jì)算時(shí)，則預(yù)設(shè)的Μ個(gè)基因兩兩之間的配對(duì)關(guān)系賦值為0;當(dāng)所述Μ個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān) 系距離采用小于或等于k個(gè)錯(cuò)位計(jì)算時(shí)，則預(yù)設(shè)的Μ個(gè)基因兩兩之間的配對(duì)關(guān)系賦值可從-k 至k，并將計(jì)算得到的2k+l個(gè)調(diào)控關(guān)系距離中的最大值作為所述Μ個(gè)基因兩兩之間的最終調(diào) 控關(guān)系距離;其中，k為自然數(shù)； b、 基于預(yù)設(shè)的基因關(guān)聯(lián)性對(duì)所述初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行刪減調(diào)整，得到相關(guān)基因調(diào)控 網(wǎng)絡(luò)，并通過布爾函數(shù)對(duì)所述得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行計(jì)算，得到所述相關(guān)基因調(diào)控 網(wǎng)絡(luò)的單吸引子； c、 確定所述初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中目標(biāo)基因的調(diào)控范圍，并將所述確定的目標(biāo)基因的調(diào) 控范圍依據(jù)所述得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的單吸引子轉(zhuǎn)化為復(fù)合布爾函數(shù)的吸引子，且進(jìn) 一步將所述轉(zhuǎn)化的吸引子與細(xì)胞吸引子進(jìn)行匹配來確定腫瘤細(xì)胞狀態(tài)。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟b具體包括： bl、對(duì)所述初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中兩兩基因之間的虛假調(diào)控關(guān)系進(jìn)行刪減，且進(jìn)一步對(duì) 所述刪減后的初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中無調(diào)控輸出的基因及其關(guān)聯(lián)的調(diào)控關(guān)系進(jìn)行刪減，直至 所述刪減后的初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中不存在無調(diào)控輸出的基因?yàn)橹?，得到所述相關(guān)基因調(diào)控 網(wǎng)絡(luò)； b2、在所述得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，確定入口基因數(shù)、基因組合長度及一入口基因 組合； b3、獲取當(dāng)前入口基因組合，并根據(jù)所述確定的入口基因數(shù)、基因組合長度及當(dāng)前入口 基因組合，獲取所述得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中對(duì)應(yīng)由當(dāng)前入口基因組合所有基因形成的 布爾函數(shù)表;其中，所述布爾函數(shù)表包括調(diào)控基因的所有狀態(tài)組合及其對(duì)應(yīng)的受調(diào)控基因 的狀態(tài)； b4、在當(dāng)前入口基因組合中設(shè)定一入口基因及其對(duì)應(yīng)的狀態(tài);其中，所述狀態(tài)為0或1; b5、獲取當(dāng)前入口基因及其對(duì)應(yīng)的狀態(tài)，以及獲取當(dāng)前布爾函數(shù)表，并對(duì)所述獲取到的 當(dāng)前布爾函數(shù)表中當(dāng)前入口基因狀態(tài)為相反狀態(tài)標(biāo)記的組合進(jìn)行刪減，且進(jìn)一步根據(jù)預(yù)設(shè) 的等式對(duì)刪減后的布爾函數(shù)表進(jìn)行調(diào)整； b6、當(dāng)檢測到所述調(diào)整后的布爾函數(shù)表中具有唯一結(jié)果時(shí)，則將所述唯一結(jié)果新增至 所述相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)對(duì)應(yīng)當(dāng)前入口基因組合的單吸引子； b7、當(dāng)檢測到所述調(diào)整后的布爾函數(shù)表中所有基因狀態(tài)都不存在，則確定所述當(dāng)前入 口基因組合不存在相應(yīng)的單吸引子，重新確定入口基因組合后，返回步驟b3; b8、當(dāng)檢測到所述調(diào)整后的布爾函數(shù)表中具有多個(gè)結(jié)果時(shí)，則將所述調(diào)整后的布爾函 數(shù)表設(shè)定為當(dāng)前布爾函數(shù)表，并在當(dāng)前入口基因組合中重新設(shè)定入口基因及其對(duì)應(yīng)的狀態(tài) 后，返回步驟b5。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟c具體包括： 確定一階復(fù)合布爾函數(shù)，并根據(jù)所述確定的一階復(fù)合布爾函數(shù)推導(dǎo)出多階復(fù)合布爾函 數(shù)，且進(jìn)一步確定布爾網(wǎng)絡(luò)的最大吸引環(huán)，根據(jù)所述布爾網(wǎng)絡(luò)的最大吸引環(huán)，得到復(fù)合布爾 函數(shù)的復(fù)合階數(shù)； 獲取所述初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中目標(biāo)基因的調(diào)控范圍，并根據(jù)所述得到的復(fù)合布爾函數(shù) 的復(fù)合階數(shù)，依據(jù)所述得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的單吸引子，確定每一階復(fù)合布爾函數(shù)對(duì) 應(yīng)所述目標(biāo)基因調(diào)控范圍的真值表，且進(jìn)一步將所述確定的每一真值表進(jìn)行擬合后，得到 復(fù)合布爾函數(shù)的吸引子； 將所述得到的復(fù)合布爾函數(shù)的吸引子作為所述初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的吸引子，并與細(xì)胞 吸引子進(jìn)行匹配來確定腫瘤細(xì)胞狀態(tài)。
【文檔編號(hào)】G06F19/00GK106021975SQ201610366853
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年5月28日
【發(fā)明人】沈良忠, 劉文斌
【申請(qǐng)人】溫州商學(xué)院