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一種非線性劑量-效應曲線的批量擬合方法

文檔序號:9751082閱讀:1320來源:國知局
一種非線性劑量-效應曲線的批量擬合方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學品毒性測試中劑量-效應曲線分析領域,具體涉及針對大批量劑 量-效應關系數(shù)據(jù)集的非線性單調(diào)與非線性非單調(diào)劑量-效應函數(shù)的批量擬合方法。
【背景技術】
[0002] 劑量(濃度)-效應關系是毒理學的重要概念,指隨著外源化合物的濃度增加,對機 體的毒效應的程度增加,或出現(xiàn)某種效應的個體在群體中所占的比例增加,劑量(濃度)_效 應關系反映了人體或?qū)嶒瀯游飳ν庠椿瘜W物毒性作用易感性的分布。濃度-效應關系可用 濃度效應曲線來表示,即用效應強弱表示縱坐標,毒物濃度為橫坐標,繪制散點圖所得的曲 線。由于不同毒物在不同條件下引起的效應類型不同,會導致濃度與效應的相關關系不一 致。因此,會呈現(xiàn)出不同的濃度-效應曲線類型。非線性劑量-效應關系普遍存在于自然界, 根據(jù)劑量與效應是否呈單調(diào)關系,有單調(diào)S型曲線和非單調(diào)倒U型、J型曲線之分。單調(diào)劑量-效應曲線的特點是在低濃度范圍內(nèi),隨著濃度增加,效應增加較為緩慢,然后濃度增加時, 效應也隨之急速增加,但當濃度繼續(xù)增加時,效應應強度增加又趨向緩慢。曲線開始平緩, 繼之陡峭,然后又趨平緩,成為S型。非單調(diào)劑量-效應曲線特點是低劑量刺激,高劑量抑制, 即Hormesis效應。
[0003] 傳統(tǒng)化學品毒性測試方法周期長,獲取的數(shù)據(jù)量少。數(shù)據(jù)分析過程中,研究人員通 常將劑量-效應數(shù)據(jù)輸入或拷貝至一些專業(yè)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計軟件如SPSS、Origin、GraphPad、DPS 等進行擬合。非線性擬合過程需要:1)依據(jù)劑量-效應數(shù)據(jù)的變化趨勢選擇相應函數(shù)形式; 2)提供函數(shù)中參數(shù)的初始值。劑量-效應數(shù)據(jù)擬合單調(diào)函數(shù)包括常用的Hill、Weibull、 Logit等十幾組方程【Scholze M,Boedeker W,F(xiàn)aust M,Backhaus T,Altenburger R, Grimme LH.2001.A general best-fit method for concentration-response curves and the estimation of low-effect concentrations.Environ.Toxicol.Chem.20:448-457】【Sp iess A-N,Neumeyer N.An evaluation of R2as an inadequate measure for nonlinear models in pharmacological and biochemical research:A Monte Carlo approach.BMC Pharmacol.2010; 10:11.】。擬合非單調(diào)劑量-效應數(shù)據(jù)的函數(shù)也有多組例如 Brain-Consens和Biphasic函數(shù)【Zhu X_W,Liu S_S,Qin L_T,Chen F,Liu H-L.2013.Modeling non-monotonic dose-response relationships :Model evaluation and hormetic quantities exploration.Ecotoxicol .Environ.Saf .89:130-136]以及由 單調(diào)的Hill函數(shù)兩兩疊合產(chǎn)生的描述非單調(diào)數(shù)據(jù)的多相函數(shù)【Di Veroli GY,F(xiàn)ornari C, Goldlust I,Mills G,Koh SB,Bramhall JL,et al.2015.An automated fitting procedure and software for dose-response curves with multiphasic features. Sci .Rep. 5:14701 .】。目前,沒有一種商業(yè)或開源軟件涵蓋了如此多的函數(shù)。以 Origin軟件為例,擬合前需要將所選定函數(shù)式手工輸入Origin軟件中進行編譯,編譯通過 后方可進行下一步操作,往往需要選定多組函數(shù)進行擬合,然后從中選取最優(yōu)者。此外擬合 前函數(shù)參數(shù)的初始值選擇同樣是一個難題,若參數(shù)初始值與最終擬合值相差不多,通過適 當?shù)惴?,可以找到參?shù)最優(yōu)擬合值,若相差較大,住住會導致非線性最小二乘方法尋找 最優(yōu)參數(shù)值過程中產(chǎn)生奇異矩陣,導致方程擬合失敗。研究人員通常依據(jù)此前的研究經(jīng)驗 或利用不斷試錯的方法選函數(shù)的初始值,然而對于實驗中出現(xiàn)的新型劑量-效應數(shù)據(jù),研究 人員提供的函數(shù)初始值往往會導致擬合失敗。此前,研究人員做了大量工作,主要集中于利 用機器學習的方法如遺傳算法尋找擬合方程參數(shù)的合適的初始值【任伯幟,銳龍騰 .2005.P-III型分布參數(shù)估計的改進混合遺傳優(yōu)化適線法.重慶大學學報(自然科學版)28: 82-85·】【W(wǎng)atkins P,Puxty G.2006.A hybrid genetic algorithm for estimating the equilibrium potential of an ion-selective electrode.Talanta 68:1336-1342;】 【Niazi A,Leardi R.2012.Genetic algorithms in chemometries .J.Chemom.26:345-351】。上述研究遺傳算法尋找擬合參數(shù)初始值效應比較好,唯一不足之處是計算工作量大。
[0004] 隨著美國環(huán)境保護局針對藥品與個人護理品、工業(yè)化學品、農(nóng)藥等環(huán)境化學品的 風險評價發(fā)起ToxCast計算毒理學計劃的發(fā)展,定量高通量篩選技術已經(jīng)測定了上千種化 學物質(zhì)對800多組實驗體系的劑量-效應數(shù)據(jù)【Dix DJ,Houck KA,Martin MT,Richard AM, Setzer Rff,Kavlock RJ.2007. The ToxCast program for prioritizing toxicity testing of environmental chemicals·Toxicol·Sci·95:5-12】【Judson RS,Houck KA, Kavlock RJ,Knudsen TB,Martin MT,Mortensen HM,et al.2010.1 n Vitro Screening of Environmental Chemicals for Targeted Testing Prioritization: The ToxCast Project .Environ. Heal th Perspect. 118:485-492】。例如,截止至2013年12月份,已經(jīng)得到 超過2百萬條劑量-效應曲線。同時,其它的企業(yè)和實驗室中利用定量高通量篩選技術也在 測定大量研究化學物質(zhì)的劑量-效應數(shù)據(jù)。擬合如此海量的劑量-效應曲線,需要選擇函數(shù) 并提供合適的參數(shù)初始值。因此,利用傳統(tǒng)的人工的方式逐條擬合曲線顯然已經(jīng)不合適。
[0005] 大量的研究文獻關注單條劑量-效應曲線的函數(shù)擬合【Di Veroli GY,F(xiàn)ornari C, Goldlust I,Mills G,Koh SB ,Bramhal1 JL,et al.2015.An automated fitting procedure and software for dose-response curves with multiphasic features. Sci. Rep. 5:14701】。對于混雜有單調(diào)與非單調(diào)高通量劑量-效應曲線的快速擬合 并從大量擬合函數(shù)中選取最優(yōu)者,依然沒有批量化與自動化的解決辦法。多數(shù)研究集中于 非線性最小二乘算法的改進。例如很多研究采用最速下降法、牛頓下山法、線性搜索法、信 賴域算法等改進最優(yōu)擬合參數(shù)搜索過程【Madsen K,Nielsen HB,Tingleff 0.2004.Methods for non-linear least squares problems . 2nd ed. Informatics and Mathematical Model ling, Technical University of Denmark,{DTU},Lyngby】,達到容忍 較差擬合初始值的目的。然而,這些方法在本質(zhì)上并不能解決參數(shù)擬合初始值選擇的問題。
[0006] 針對這一問題,通常需要人為嘗試多組可能的擬合值組合,而人為的依據(jù)經(jīng)驗猜 測可能的初始值的方式效力低下且往往不正確。本發(fā)明是嘗試利用計算機技術,通過程序 方法從構(gòu)建的數(shù)據(jù)庫讀取初始值進行擬合,若擬合不成功,再快速讀取下一條初始值進行 擬合,不斷嘗試,直至劑量-效應數(shù)據(jù)被成功擬合。我們把這一由計算機控制的高頻試錯的 擬合方式稱
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