一種蛋白質結構指紋數(shù)據(jù)庫的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種蛋白質結構指紋數(shù)據(jù)庫，屬于生物信息學領域。
【背景技術】
[0002] 從1940年確定蛋白質結構中含有有規(guī)則的螺旋和片狀結構以來，結構生物化學 家一直在繼續(xù)努力解讀蛋白質三維折疊結構。到目前為止（2015年），全球共享的蛋白質數(shù) 據(jù)庫（PDB)已經(jīng)積累了將近十二萬以上的蛋白質三維結構數(shù)據(jù)^目前對蛋白質空間三維 構象的解析只局限于二級結構和一些簡單鏈接^^'^^^''對于大約仙^左右的 無不規(guī)則的三級結構的解析基本上處于空白 14'15'16。目前全球蛋白質數(shù)據(jù)庫對已知蛋白結 構的解析只局限到二級結構，對無規(guī)則的三級結構只能用直線段表示。完全解讀蛋白質結 構，包括了解蛋白質的三級結構，對于蛋白質的生物功能和活性，以及生物醫(yī)藥研究和藥物 設計具有重要意義。
[0003] 蛋白質的三維空間結構可以通過X射線晶體學或者核磁共振技術來測定的。如何 直接從一個蛋白質三維圖像或者原始數(shù)據(jù)提取信息是十分困難的問題。如何從蛋白質數(shù)據(jù) 庫已經(jīng)積累的大量數(shù)據(jù)中提取信息就是一個更困難的問題。蛋白結構生物化學家所面臨的 關鍵問題之一是如何完整地描述蛋白質的折疊構象。另外，蛋白質的氨基酸序列和空間構 象和其生物功能密切相關。如何將蛋白質的氨基酸序列和空間構象和其生物功能相關起 來，也是一個很有意義的課題。由于蛋白結構的復雜性，完全理解某個蛋白結構已經(jīng)不是容 易的課題。目前蛋白質數(shù)據(jù)庫（PDB)已經(jīng)積累了豐富的數(shù)據(jù)，如何從大量的蛋白數(shù)據(jù)中提 取和發(fā)現(xiàn)有意義的信息支持生物醫(yī)藥研究面臨巨大的挑戰(zhàn)。為了解決這些問題，發(fā)明人在 專利ZL200880003164. 2中用27個蛋白質折疊形狀碼來描述蛋白質中連續(xù)的五個氨基酸的 結構。在此基礎上，依據(jù)全球蛋白數(shù)據(jù)庫（PDB)的全部數(shù)據(jù)，本發(fā)明建立了一個全新的蛋白 質結構指紋數(shù)據(jù)庫（PSF-PDB)。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明提供的蛋白質結構指紋數(shù)據(jù)庫，包含四條蛋白結構指紋。蛋白質結構的指 紋（PSF)是將蛋白質的結構信息轉化為由字符串組成的指紋表示。主要有四條指紋：氨基 酸序列，蛋白質折疊形狀碼，物理化學性質和向量偶合組成。
[0005] 1.氨基酸序列
[0006] 蛋白質是由20個氨基酸的不同排序組成的多肽生物分子。蛋白質由幾十個甚至 到上千個氨基酸排序組成。蛋白質的每個殘基可以由單字母的氨基酸表示。構成指紋代表 其一級結構。
[0007] 2.蛋白質折疊形狀碼（PFSC)
[0008] 在專利ZL200880003164. 2中，發(fā)明人開發(fā)的蛋白質折疊形狀碼（PFSC)，為描述蛋 白結構指紋創(chuàng)立了基礎。通過數(shù)學推導得到一組27向量，這組向量能夠覆蓋任何五個連續(xù) 氨基酸殘基所有可能的折疊形狀。用26英文字母加上符號形成27蛋白質折疊形狀碼 (PFSC)，與27個向量一一對應。因此，任何已知具有三維結構的蛋白質可以轉化為一維的PFSC字母表示。對于蛋白質結構，PFSC碼的表達可以從N-端開始至C-端結束，涵蓋每5 個氨基酸的折疊構象，沒有任何遺漏和缺失，包括二級結構片段和三級結構片段。最重要的 特點是，所有27PFSC向量具有相關性，可以對蛋白質構象的相似性進行定量評價。
[0009] 3.物理化學性質
[0010] 每一個氨基酸殘基的主要性能取決于側鏈的功能。側鏈的性質大致分為七類，如 疏水性，酸性或堿性和其他特殊功能基團，并且每個屬性由單字母代表其功能。物理化性質 用7個字符分別表示。極性用N表示，電性S，酸性A，堿性B，芳香性0,親水性H，憎水性P。
[0011] 4.向量偶合
[0012] 每5個氨基酸的肽段形成折疊構象。每個肽段的兩端可以分別具有不同的折疊特 征，螺旋折疊用a表示，片狀折疊用b表示，無規(guī)則折疊用*表示。因此可定義9種向量：a- >a，b->b，a->b,b一>a, *->a,a一>*, *一>b,b一>*，*一>*。相鄰的兩個向量共用四個 氨基酸形成向量親合。例如，V折疊碼的向量是b-〉a，A折疊碼的向量是a-〉a。a表示螺 旋特征，b表示片狀特征。VA兩個向量偶合即b-〉aa-〉a。這個向量偶合說明V向量的C 端是螺旋特征，A向量的N端也是螺旋特征，這兩個向量很好的共用之間的4個氨基酸。再 舉例說明，BVA折疊碼的連接，用向量表示為b->bb一>aa一>a。
[0013] 本發(fā)明的蛋白質結構指紋數(shù)據(jù)庫，還可以包括一條指紋：支鏈幾何空間。每一個氨 基酸殘基的側鏈空間大小不相同，而且空間旋轉柔性不相同。采用單字母代表氨基酸殘基 的側鏈空間的性質。大的側鏈用L表示，小側鏈S，非常小側鏈T，不能旋轉H。
[0014] 所述蛋白質折疊形狀碼，為27個，對應27個描述五個連續(xù)氨基酸殘基的折疊形狀 的向量。
[0015] 在蛋白質結構的指紋（PSF)基礎上，我們將全球共享蛋白數(shù)據(jù)庫（PDB)中超過 十一萬蛋白質結構數(shù)據(jù)全部轉化為蛋白質結構的指紋（PSF)，構建了全球唯一蛋白結構指 紋數(shù)據(jù)庫（PSF-PDB)。
[0016] 對于每一個蛋白質結構，全球共享蛋白數(shù)據(jù)庫（PDB)中通常需要數(shù)千行的數(shù)據(jù)來 表示，到目前（2015年7月）為止，11萬蛋白結構在計算機需要大約63兆（G)的儲存空間， 數(shù)據(jù)量大，檢索困難。在本發(fā)明提供的蛋白結構指紋數(shù)據(jù)庫中，每一個蛋白只有要四行或五 行文字描述，計算機總共只需要大約0.325兆（G)的儲存空間，儲存空間壓縮到二百分之 一。因此，大大減少了數(shù)據(jù)儲存量，加快了檢索速度，擺脫必須依賴超級大型計算機或者大 量計算機組合資源的局面，可以實現(xiàn)個人電腦運作。
【附圖說明】
[0017] 圖1，蛋白質結構指紋數(shù)據(jù)庫格式：只有五行的數(shù)據(jù)。
[0018] 圖2,舒尼替尼藥物蛋白結合靶點區(qū)：高通量篩選過程中，對蛋白指紋相似性的定 量評分。
[0019] 圖3,舒尼替尼藥物蛋白結合靶點區(qū)：依據(jù)蛋白指紋對比評分實現(xiàn)高通量篩選。
【具體實施方式】
[0020] 本發(fā)明提供的蛋白質結構指紋數(shù)據(jù)庫，包含四條表示蛋白結構指紋的字符串，由 氨基酸序列，蛋白質折疊形狀碼，物理化學性質和向量偶合組成。
[0021] 1)氨基酸序列，由表示組成蛋白質的氨基酸的字母串組成，代表其一級結構；
[0022] 2)蛋白質折疊形狀碼
[0023] 所述蛋白質折疊形狀碼，為27個，由26英文字母加上"$"符號組成，對應27個描 述五個連續(xù)氨基酸殘基的折疊形狀的向量；
[0024] 3)物理化學性質
[0025] 表示每一個氨基酸殘基側鏈的物理化性質，用7個字符分別表示，極性用N表示， 電性S，酸性A，堿性B，芳香性0,親水性H，憎水性P;
[0026] 4)向量偶合
[0027] 每5個連續(xù)氨基酸形成的肽段的兩端分別具有不同的折疊特征，螺旋折疊用a表 示，片狀折疊用b表示，無規(guī)則折疊用*表示，定義9種向量：a->a，b->b，a->b,b- >a，*一〉a，a- >*，*一〉b，b- >*，*一>*來描述每個肽段的折疊特征，相鄰的兩個肽段共用 四個氨基酸形成向量耦合。
[0028] 還可以包括一條結構指紋：支鏈幾何空間。表示每一個氨基酸殘基的側鏈空間大 小，大的側鏈用L表示，小側鏈S，非常小側鏈T，不能旋轉Η;
[0029] 2)中的蛋白質折疊形狀碼，對應27個描述五個連續(xù)氨基酸殘基的折疊形狀的向 量。如同在專利ZL200880003164. 2中描述，所述向量通過以下方法構建：
[0030]Α)取蛋白質中每五個連續(xù)的氨基酸作為一個基本單元；
[0031]Β)計算每個基本單元中的第一個二面角，該二面角是第一，第二，第三個氨基酸決 定的平面與第二、第三、第四個氨基酸決定的平面的夾角；該二面角為al，a2,a3所確定的 范圍之一；
[0032] C)計算每個基本單元中的第二個二面角，該二面角是第二、第三、第四個氨基酸決 定的平面與第三、第四、第五個氨基酸決定的平面的夾角，該二面角為bl，b2,b3所確定的 范圍之一；
[0033] D)計算每個基本單元中的第一與第五個氨基酸之間的伸張距離，所述伸張距離為 cl,c2,c3所確定的范圍之一；
[0034]E)依據(jù)步驟B，C，D得到的數(shù)值確定每個基本單元的向量。
[0035]所述al從 0。~130。，a2 從 130。~-130。，a3 從-130。~0。；bl從 0。~ 130°，b2 從 130° ~-130°，b3 從-130° ~0°;cl從 0 ~7.0 埃，c2 從 4.0 ~17 埃，c3 大于12埃。
[0036] 蛋白質三維空間結構原始數(shù)據(jù)需要數(shù)百行到千行的數(shù)據(jù)描述一個蛋白結構。而采 用本發(fā)明蛋白質結構指紋數(shù)據(jù)庫只需要5行指紋數(shù)據(jù)就描述蛋白結構特征。如圖1所示。 因此，對數(shù)十萬個蛋白結構，蛋白質結構指紋數(shù)據(jù)庫儲存空間得到減少，更重要的是可以大 大節(jié)省時間，對蛋白大數(shù)據(jù)實現(xiàn)高通量檢索。
[0037] 另外一個例子說明如何運用蛋白質結構指紋數(shù)據(jù)庫對蛋白大數(shù)據(jù)實現(xiàn)高通量篩 選，可以通過指紋相似性分數(shù)，對蛋白空間結構進行歸一化的定量評估。這些依據(jù)蛋白原始 數(shù)據(jù)或者圖像分析根本做不到。圖2顯示高通量篩選過程中，對舒尼替尼藥物蛋白結合靶 點區(qū)的蛋白指紋相似性進行定量評分。圖3顯示依據(jù)蛋白指紋相似性評分，實現(xiàn)藥物靶標 的高通量篩選。
[0038] 本發(fā)明將全球共享蛋白