專利名稱：基于多源信息融合的疾病潛在關(guān)聯(lián)基因的獲取方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物信息學(xué)領(lǐng)域，特別涉及利用計算機(jī)技術(shù)預(yù)測疾病潛在關(guān)聯(lián)基因領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
目前，隨著生物技術(shù)、計算機(jī)技術(shù)及高通量技術(shù)的發(fā)展，各個領(lǐng)域積累了疾病相關(guān)的大量文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)，面對這些數(shù)據(jù)，需要采用有效方法從這些數(shù)據(jù)中找到最有意義的部分，預(yù)測疾病相關(guān)的基因，從而用于幫助疾病的治療。深入挖掘復(fù)雜疾病的關(guān)聯(lián)基因成為一項(xiàng)在疾病相關(guān)研究中的重要挑戰(zhàn)，對于臨床診治具有重要的指導(dǎo)意義，而且大量已有研究表明如果能深入挖掘疾病關(guān)聯(lián)基因潛在的知識，對于揭示疾病發(fā)病機(jī)理和生物學(xué)基礎(chǔ)，對于促進(jìn)診斷和防治疾病的手段，都將產(chǎn)生十分重要的理論和現(xiàn)實(shí)意義。
有關(guān)疾病關(guān)聯(lián)基因的預(yù)測方法多種多樣，本發(fā)明所涉及的主要有以下三個方面內(nèi)容一是生物網(wǎng)絡(luò)技術(shù)。復(fù)雜疾病一般是由多個遺傳基因及環(huán)境因素共同交互作用而發(fā)生發(fā)展的，并且生物實(shí)體之間(如表型與基因型)沒有簡單對應(yīng)關(guān)系，而是由多基因、多因素等共同作用的結(jié)果。因此，生物網(wǎng)絡(luò)作為這種復(fù)雜關(guān)系的有效表達(dá)方式，越來越受到領(lǐng)域重視。目前，國內(nèi)外均已開展了大量針對生物網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)的研究工作，盡管生物網(wǎng)絡(luò)在生物信息挖掘中具有重要的作用，但是生物網(wǎng)絡(luò)沒有方向性，沒有語義性，在信息獲取和信息挖掘中有著一定的制約。如何建立對于復(fù)雜疾病研究更有效的生物網(wǎng)絡(luò)還需要進(jìn)一步的努力。二是關(guān)聯(lián)基因預(yù)測。近年來關(guān)于基因功能、基因和疾病關(guān)系的生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)大量涌現(xiàn)，為了能夠充分利用已有的研究成果，節(jié)省人力物力，需要將文獻(xiàn)、文本中的生物學(xué)知識抽取出來提供給研究人員，幫助他們預(yù)測基因或疾病，加快相關(guān)研究的進(jìn)展。這方面的研究最早追溯到1986年，芝加哥大學(xué)教授Swanson曾提出“基于非相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)”的方法，具體思想被描述為典型的形式是ABC模式。Seki等人采用Swanson的ABC模式，構(gòu)建了疾病-基因網(wǎng)絡(luò)，逐層計算傳遞概率，從而評價基因與目標(biāo)疾病的相關(guān)性，將相關(guān)性高的未知相關(guān)基因識別為潛在的與目標(biāo)疾病相關(guān)的基因。Lina等人提出一種基于聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣鞯耐诰蛩惴▉眍A(yù)測潛在的與目標(biāo)疾病相關(guān)的基因，定義了四種網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣鱽砻枋龌蚓W(wǎng)絡(luò)，結(jié)合這些拓?fù)涮卣魍ㄟ^訓(xùn)練支持向量機(jī)來甄選潛在的相關(guān)基因。吳雪兵等人則假設(shè)功能上相似的基因可能引起表型上相似的疾病，對基因和疾病表型間的關(guān)系直接建模，利用得到的模型結(jié)果預(yù)測與癥狀相關(guān)的新致病基因或發(fā)現(xiàn)基因間的協(xié)作關(guān)系。趙研等人基于基因功能一致性和其在蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)中的拓?fù)鋵傩詫膊∨c基因進(jìn)行關(guān)聯(lián)，預(yù)測出了 51個新的疾病致病基因。三是多源信息融合方法?；蚪M數(shù)據(jù)量龐大，疾病基因之間的關(guān)系復(fù)雜，不同的預(yù)測方法實(shí)現(xiàn)的結(jié)果并非完全相同，每個方法相應(yīng)的結(jié)果都有一定的意義，為了更好地對關(guān)聯(lián)基因進(jìn)行預(yù)測，不僅需要更好的疾病潛在基因獲取的方法，更應(yīng)該關(guān)心如何融合不同的有效方法來更精確地預(yù)測疾病潛在關(guān)聯(lián)基因。D-S證據(jù)理論是由Dempster于1986年提出，并由他的學(xué)生Sharer于1971年改進(jìn)使之符合有限離散領(lǐng)域中的推理形式。它是一種決策理論，不但能夠處理由于知識的不準(zhǔn)確引起的不確定信息，而且能夠處理由于不知道引起的不確定信息，它能滿足比貝葉斯理論更弱的公理系統(tǒng)，當(dāng)概率值已知時，證據(jù)理論就變成了貝葉斯理論。該理論引入信任函數(shù)、似然函數(shù)及類概率函數(shù)等來分別描述命題的精確信任度、不可駁斥的信任度及估計信任度，從而使D-S理論不僅能從不同角度刻畫命題的不確定性，還能處理由于“不知道”而引起的不確定性，即它既能將未知事件明白的表示出來，也能描述事件及其補(bǔ)，使其主觀概率之和為1，因而克服了純概率論模型“不知道”處理的不合理性。

發(fā)明內(nèi)容
(一 )要解決的技術(shù)問題本發(fā)明的目的在于提出一種基于多源信息融合的疾病潛在關(guān)聯(lián)基因的獲取方法，融合基于非相關(guān)文獻(xiàn)知識發(fā)現(xiàn)算法的疾病關(guān)聯(lián)基因預(yù)測方法、基于基因功能相似度算法的疾病關(guān)聯(lián)基因預(yù)測方法和基于回歸預(yù)測模型算法的疾病關(guān)聯(lián)基因預(yù)測方法，從全局上預(yù)測潛在的關(guān)聯(lián)基因，為疾病關(guān)聯(lián)基因獲取提供最佳結(jié)果。
( 二 )技術(shù)方案為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種基于多源信息融合的疾病潛在關(guān)聯(lián)基因獲取方法，該方法包括步驟I :基于非相關(guān)文獻(xiàn)知識發(fā)現(xiàn)算法的疾病關(guān)聯(lián)基因預(yù)測步驟，獲取第一關(guān)聯(lián)基因集合；步驟2 :基于功能相似性算法的疾病關(guān)聯(lián)基因預(yù)測步驟，獲取第二關(guān)聯(lián)基因集合；步驟3 :基于回歸預(yù)測模型算法的疾病關(guān)聯(lián)基因預(yù)測步驟，獲取第三關(guān)聯(lián)基因集合；步驟4 :根據(jù)第一、第二和第三關(guān)聯(lián)基因集合及相應(yīng)方法下對基因的打分，對驟I、2和3的結(jié)果進(jìn)行基于D-S證據(jù)理論的融合，即根據(jù)三種方法下的打分結(jié)果對三個關(guān)聯(lián)基因集合中的所有基因重新進(jìn)行打分，得到最終的判決結(jié)果，取排名靠前的作為疾病的潛在關(guān)聯(lián)基因。所述步驟I包括以下步驟步驟11 :構(gòu)建疾病的生物網(wǎng)絡(luò)；步驟12 :計算疾病同現(xiàn)表型與通過非相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)聯(lián)的基因的相關(guān)度；步驟13 :計算疾病與關(guān)聯(lián)基因的相關(guān)度，并對得到的基因進(jìn)行排序，得到以非相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)聯(lián)為依據(jù)的疾病潛在的關(guān)聯(lián)基因。所述步驟2包括以下步驟步驟21 :利用在所述步驟I中得到的疾病同現(xiàn)的基因，計算同現(xiàn)基因與非同現(xiàn)基因之間功能相似度，利用基因功能相似度的結(jié)果，確定每個疾病同現(xiàn)基因的10個相似基因，擴(kuò)展生物網(wǎng)絡(luò)；步驟22 :利用相似度計算排序前10的基因作為疾病同現(xiàn)基因的相似基因，計算疾病與相似基因的關(guān)聯(lián)度，并對得到的基因進(jìn)行排序，得到以功能相似為依據(jù)的疾病潛在的關(guān)聯(lián)基因。所述步驟3包括以下步驟步驟31 :從OMIM數(shù)據(jù)庫中獲取疾病關(guān)聯(lián)基因，獲得與疾病相關(guān)的已知疾病基因，構(gòu)成已知關(guān)聯(lián)基因；從OMIM數(shù)據(jù)庫得到表型網(wǎng)絡(luò)，表型之間的相似度利用表型對應(yīng)的醫(yī)學(xué)主題詞表術(shù)語間的重疊程度得到；從人類蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)庫得到基因相互作用網(wǎng)絡(luò)；步驟32 :計算基因與表型的關(guān)聯(lián)度；步驟33 :根據(jù)已知疾病關(guān)聯(lián)基因評估回歸模型參數(shù)；步驟34 :根據(jù)回歸模型預(yù)測潛在的關(guān)聯(lián)基因。所述步驟4包括以下步驟步驟41 :利用所述步驟1、2和3獲取疾病的潛在關(guān)聯(lián)基因，其中分別用B表示基于步驟I得到的疾病潛在關(guān)聯(lián)基因的集合，C表示基于步驟2得到的疾病潛在關(guān)聯(lián)基因的集合，D表示基于步驟3得到的疾病潛在關(guān)聯(lián)基因的集合，Bi, Cj, Dk分別為B，C，D的任一子集;定義集合 為疾病候選關(guān)聯(lián)基因的集合，E表示 的任一子集，Q = 20，即Q表示所有可能的E集合，O表示空集，m為針對潛在關(guān)聯(lián)基因的基本概率分配，是從20到(0,1)上的映射函數(shù)，m(E)定義為
權(quán)利要求
1.一種基于多源信息融合的疾病潛在關(guān)聯(lián)基因的獲取方法，該方法包括以下步驟 步驟I:通過基于非相關(guān)文獻(xiàn)知識發(fā)現(xiàn)算法的疾病關(guān)聯(lián)基因預(yù)測步驟獲取第一關(guān)聯(lián)基因集合； 步驟2 :通過基于功能相似性算法的疾病關(guān)聯(lián)基因預(yù)測步驟獲取第二關(guān)聯(lián)基因集合； 步驟3 :通過基于回歸預(yù)測模型算法的疾病關(guān)聯(lián)基因預(yù)測步驟獲取第三關(guān)聯(lián)基因集合； 步驟4 :根據(jù)所述第一、第二和第三關(guān)聯(lián)基因集合及在相應(yīng)步驟下對基因的打分情況，對所述第一、第二和第三關(guān)聯(lián)基因集合中的所有基因重新進(jìn)行打分，得到最終的判決結(jié)果，取排名靠前的作為疾病的潛在關(guān)聯(lián)基因。
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述步驟I包括以下步驟 步驟11 :構(gòu)建疾病的生物網(wǎng)絡(luò)； 步驟12 :計算疾病同現(xiàn)表型與通過非相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)聯(lián)的基因的相關(guān)度； 步驟13 :計算疾病與關(guān)聯(lián)基因的相關(guān)度，并對得到的基因進(jìn)行排序，得到以非相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)聯(lián)為依據(jù)的疾病潛在的關(guān)聯(lián)基因。
3.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述步驟2包括以下步驟 步驟21 :利用在所述步驟I中得到的疾病同現(xiàn)的基因，計算同現(xiàn)基因與非同現(xiàn)基因之間功能相似度，利用基因功能相似度的結(jié)果，確定每個疾病同現(xiàn)基因的10個相似基因，擴(kuò)展生物網(wǎng)絡(luò)； 步驟22 :利用相似度計算排序前10的基因作為疾病同現(xiàn)基因的相似基因，計算疾病與相似基因的關(guān)聯(lián)度，并對得到的基因進(jìn)行排序，得到以功能相似為依據(jù)的疾病潛在的關(guān)聯(lián)基因。
4.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述步驟3包括以下步驟 步驟31 :從OMIM數(shù)據(jù)庫中獲取疾病關(guān)聯(lián)基因，獲得與疾病相關(guān)的已知疾病基因，構(gòu)成已知關(guān)聯(lián)基因；從OMIM數(shù)據(jù)庫得到表型網(wǎng)絡(luò)，表型之間的相似度利用表型對應(yīng)的醫(yī)學(xué)主題詞表術(shù)語間的重疊程度得到；從人類蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)庫中得到基因相互作用網(wǎng)絡(luò)；步驟32 :計算基因與表型的關(guān)聯(lián)度； 步驟33 :根據(jù)已知疾病關(guān)聯(lián)基因評估回歸模型參數(shù)； 步驟34 :根據(jù)回歸模型預(yù)測潛在的關(guān)聯(lián)基因。
5.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述步驟4包括以下步驟 步驟41 :利用所述步驟1、2和3獲取疾病的潛在關(guān)聯(lián)基因，其中分別用B表示基于步驟I得到的第一關(guān)聯(lián)基因集合，C表示基于步驟2得到的第二關(guān)聯(lián)基因集合，D表示基于步驟3得到的第三關(guān)聯(lián)基因集合，Bi, Cj, Dk分別為B，C，D的任一子集； 定義集合 為基因的集合，E表示O的任一子集，Ω = 20，即Ω表示所有可能的E集合，Φ表示空集，m為針對潛在關(guān)聯(lián)基因的基本概率分配，是從20到(0，1)上的映射函數(shù)，m(E)定義為并且滿足:Π1(Φ) = 0,Σ/ (/,) = 1 Ρ(δ )表示一個基因gi在對應(yīng)于獲得集合E所采用步驟1、2或3中得到的打分； 步驟42 :按照m(E)的表達(dá)式計算Bi, Cj, Dk三個對應(yīng)的基本概率分配Hi1 (Bi)，m2 (Cj)，% (Dk); 步驟43 :對上述三個基本概率分配進(jìn)行融合，表達(dá)式為 m(A) = m' Θm,十/” ) =丄工 m,(()·/; ,(I),) K B1UC^Dt=A 其中，A滿足A e B U C U D，且A中僅含一個元素；即A表示一個候選疾病潛在關(guān)聯(lián)基因，Hi1(Bi)，Hi2(Cj)，Hi3(Dk)分別為上述三個集合Bi, Cj, Dk的基本概率分配；K為歸一化常數(shù)，表達(dá)式為 K= Y / ,(^)·/ ；(Γ.)·/;/,(/),) = I- y Dii(Hl)-mAC .)-1)1,(1),.) BtPC S\D^0B CiC,=0 9 步驟44 :計算所有滿足條件的A對應(yīng)的m(A)，根據(jù)m(A)的值由大到小對基因排序，排序靠前的更有可能作為疾病潛在關(guān)聯(lián)基因。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種基于多源信息融合的疾病潛在關(guān)聯(lián)基因的獲取方法，該方法包括基于非相關(guān)文獻(xiàn)知識發(fā)現(xiàn)的疾病關(guān)聯(lián)基因預(yù)測步驟、基于功能相似性的疾病關(guān)聯(lián)基因預(yù)測步驟以及基于回歸預(yù)測模型的疾病關(guān)聯(lián)基因預(yù)測步驟；以及對所述基于非相關(guān)文獻(xiàn)知識發(fā)現(xiàn)的疾病關(guān)聯(lián)基因預(yù)測步驟、基于功能相似性的疾病關(guān)聯(lián)基因預(yù)測步驟以及基于回歸預(yù)測模型的疾病關(guān)聯(lián)基因預(yù)測步驟所獲得的關(guān)聯(lián)基因分別進(jìn)行打分，建立對關(guān)聯(lián)基因的初步分析，然后對各步驟的結(jié)果進(jìn)行融合，得到最終的判決結(jié)果，確定疾病的潛在關(guān)聯(lián)基因。
文檔編號G06F19/00GK102855398SQ20121030937
公開日2013年1月2日 申請日期2012年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月28日
發(fā)明者高一波, 陳迪, 盧朋, 陳琳, 劉西, 代文, 宋江龍, 溫偉娜 申請人:中國科學(xué)院自動化研究所