用于根據(jù)從含分析物的樣品的感測物理特性導出的指定取樣時間確定的分析物測量的瞬 ...的制作方法
【專利說明】用于根據(jù)從含分析物的樣品的感測物理特性導出的指定取樣 時間確定的分析物測量的瞬態(tài)信號錯誤捕集
[0001 ]優(yōu)先權(quán)
[0002] 根據(jù)《美國法典》第35卷第119、120、365、371條以及《巴黎公約》，本專利申請要求 于2013年6月28日先期提交的與本申請具有相同標題的美國專利申請序列號13/929,782 (代理人案卷號DDI5271USNP)以及于2013年6月28日先期提交的與本申請具有相同標題的 美國專利申請序列號61/840,360(代理人案卷號DDI5271USPSP)的優(yōu)先權(quán)，所有以上專利申 請據(jù)此以引用方式并入本文。
【背景技術(shù)】
[0003] 電化學葡萄糖測試條，諸如用于〇neTouchK Ultm"全血測試套件（可購自 LifeScan公司）中的那些，被設計用于測量糖尿病患者的生理流體樣品中的葡萄糖濃度。葡 萄糖的測量可基于葡萄糖氧化酶(G0)對葡萄糖的選擇性氧化來進行。葡萄糖測試條中可發(fā) 生的反應由下面的公式1和公式2概括。
[0004]公式1葡萄糖+G0(〇x)4葡萄糖酸+G0(red)
[0005] 公式 2 G0(red)+2Fe(CN)63-4G0(clx)+2Fe(CN) 64-
[0006] 如公式1中所示，葡萄糖被葡萄糖氧化酶的氧化形式(G0(C1X))氧化成葡萄糖酸。應 該指出的是，60(〇 χ：)還可被稱為"氧化的酶"。在公式1的反應過程中，氧化的酶60(〇χ：)被轉(zhuǎn)化為 其還原狀態(tài)，其被表示為G0( red)(即，"還原的酶"）。接著，如公式2中所示，還原的酶G0(red)通 過與Fe(CN) 63_(被稱作氧化介體或鐵氰化物)的反應而被再氧化回G0(C1X)。在G0( rad)重新生成 回其氧化狀態(tài)G0(C1X)的過程中，F(xiàn)e(CN)6 31 皮還原成Fe(CN)641被稱作還原介體或亞鐵氰化 物)。
[0007] 當利用施加于兩個電極之間的測試信號進行上述反應時，可通過在電極表面處經(jīng) 還原介體的電化學再氧化生成測試電流。因此，由于在理想環(huán)境下，上述化學反應過程中生 成的亞鐵氰化物的量與定位在電極之間的樣品中葡萄糖的量成正比，所以生成的測試電流 將與樣品的葡萄糖含量成比例。諸如鐵氰化物的介體是接受來自酶(諸如葡萄糖氧化酶)的 電子并隨后將該電子供給電極的化合物。隨著樣品中的葡萄糖濃度增加，所形成的還原介 體的量也增加；因此，源自還原介體再氧化的測試電流與葡萄糖濃度之間存在直接關(guān)系。具 體地，電子在整個電界面上的轉(zhuǎn)移致使測試電流流動(每摩爾被氧化的葡萄糖對應2摩爾的 電子）。因此，由于葡萄糖的引入而產(chǎn)生的測試電流可被稱為葡萄糖信號。
[0008] 當某些血液成分存在時，會對測量產(chǎn)生不良影響并導致檢測信號不精確，從而對 電化學生物傳感器產(chǎn)生負面影響。例如，測量不精確可導致葡萄糖讀數(shù)不精確，使得患者無 法察覺潛在地危險的血糖含量。作為一個例子，血液的血細胞比容含量(即紅細胞在血液中 所占的數(shù)量百分比)會對所得分析物濃度的測量造成錯誤影響。
[0009] 血液中紅細胞容積的變化會使一次性電化學測試條所測量的葡萄糖讀數(shù)出現(xiàn)差 異。通常，高血細胞比容下會出現(xiàn)負偏差（即計算出的分析物濃度偏低），低血細胞比容下會 出現(xiàn)正偏差（即計算出的分析物濃度比參照分析物濃度高）。在高血細胞比容下，例如，血紅 細胞可能會阻礙酶與電化學媒介物的反應，降低化學溶解速率，因為用于使化學反應物成 溶劑化物的血漿量較低并且媒介物的擴散速度慢。這些因素會造成比預期的葡萄糖讀數(shù) 低，因為電化學過程中產(chǎn)生的信號較小。相反，在低血細胞比容下，可影響電化學反應的紅 細胞數(shù)量比預期要少，因而測量的信號也更大。此外，生理流體樣品電阻也與血細胞比容相 關(guān)，這會影響電壓和/或電流測量。
[0010]已采取了多個策略來降低或避免基于血細胞比容的變型對血糖造成的影響。例 如，測試條已被設計成結(jié)合多個可將樣品中的紅細胞去除的篩目，或者被設計含有多種化 合物或制劑，以提高紅細胞的粘度并減弱低血細胞比容對濃度測定的影響。為了校正血細 胞比容，其他測試條包括細胞溶解劑和被配置成確定血紅蛋白濃度的系統(tǒng)。另外，生物傳感 器已被配置成通過下述方式來測量血細胞比容:測量經(jīng)過交替電流信號的流體樣品的電響 應或利用光照射生理流體樣品之后的光學變型的變化，或者基于樣品室填充時間的函數(shù)來 測量血細胞比容。這些傳感器具有某些缺點。涉及血細胞比容檢測的策略的通用技術(shù)為使 用所測量的血細胞比容值來校正或改變所測量的分析物濃度，所述技術(shù)通常示于和描述于 下述相應的美國專利申請公布No · 2010/0283488、2010/0206749、2009/0236237、2010/ 0276303、2010/0206749、2009/0223834、2008/0083618、2004/0079652、2010/0283488、 2010/0206749、2009/0194432或美國專利吣.7,972,861和7,258,769中，所有這些專利申請 和專利均以引用方式在此并入本申請。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]申請人已設計出允許確定生物傳感器的輸出信號瞬態(tài)錯誤的系統(tǒng)和方法。在一個 方面，申請人已設計出包括測試條和分析物測量儀的分析物測量系統(tǒng)。測試條包括襯底、連 接至相應電極連接器的多個電極。分析物測量儀包括外殼、被配置成連接至測試條的相應 電極連接器的測試條端口連接器、和微處理器，所述微處理器與測試條端口連接器電連通 以施加電信號或感測來自所述多個電極的電信號。在測量儀中，微處理器被配置成:將第一 信號施加至多個電極以便確定流體樣品的物理特性；（a)基于測試序列期間的預定取樣時 間點來估計分析物濃度；（b)在測試序列期間的由所確定的物理特性決定的指定取樣時間 點或間隔處將第二信號施加至多個電極中的第一電極和第二電極；（c)測量第一電極和第 二電極中的每一個電極在包括指定取樣時間的多個時間點處的信號輸出；（d)測量第一電 極和第二電極中的每一個電極在指定取樣時間的預定偏移時間間隔（At)處的信號輸出； (e)評估第一電極和第二電極中的每一個電極，確定預定偏移時間間隔和指定取樣時間之 間的信號輸出的斜率是否接近于零或隨時間而增大；（f)如果各個電極在指定取樣時間的 預定偏移時間處的信號輸出的斜率下降，則根據(jù)第一電極和第二電極在指定取樣時間處的 信號輸出來確定或計算分析物濃度并通告該分析物濃度；以及(g)如果各個電極在指定取 樣時間的預定偏移時間處的信號輸出的斜率接近于零或隨時間而增大，則通告錯誤。
[0012]在另外的第二方面，申請人已設計出包括測試條和分析物測量儀的分析物測量系 統(tǒng)。測試條包括襯底、連接至相應電極連接器的多個電極。分析物測量儀包括外殼、被配置 成連接至測試條的相應電極連接器的測試條端口連接器、和微處理器，所述微處理器與測 試條端口連接器電連通以施加電信號或感測來自所述多個電極的電信號。在該測量儀中， 微處理器被配置成：（a)將第一信號施加至多個電極以便確定流體樣品的物理特性；（b)基 于測試序列期間的預定取樣時間點來估計分析物濃度；（C)在測試序列期間的由所確定的 物理特性決定的指定取樣時間點或間隔處將第二信號施加至多個電極中的第一電極和第 二電極；（d)測量第一電極和第二電極中的每一個電極在包括指定取樣時間的多個時間點 處的信號輸出；（e)評估第一電極和第二電極中的每一個電極，確定預定偏移時間間隔和指 定取樣時間之間的信號輸出的斜率是否接近于零或隨時間而增大；（f)如果各個電極在指 定取樣時間的所述預定偏移時間處的信號輸出的斜率接近于零或隨時間而增大，則將錯誤 標記設置為活動狀態(tài)；（g)根據(jù)第一電極和第二電極在指定取樣時間處的信號輸出來確定 或計算分析物濃度；（h)如果設置了錯誤標記，則終止該過程；（i)如果各個電極在指定取樣 時間的預定偏移時間處的信號輸出的斜率下降，則通告分析物值。
[0013] 在第三方面，申請人已設計出包括測試條和分析物測量儀的分析物測量系統(tǒng)。測 試條包括襯底、連接至相應電極連接器的多個電極。分析物測量儀包括外殼、被配置成連接 至測試條的相應電極連接器的測試條端口連接器、和微處理器，所述微處理器與測試條端 口連接器電連通以施加電信號或感測來自所述多個電極的電信號。在該測量儀中，微處理 器被配置成：（a)將第一信號施加至多個電極以便確定流體樣品的物理特性；（b)基于測試 序列期間的預定取樣時間點來估計分析物濃度；（c)在測試序列期間的由所確定的物理特 性決定的指定取樣時間點或間隔處將第二信號施加至多個電極中的第一電極和第二電極； (d)測量第一電極和第二電極中的每一個電極在包括指定取樣時間的多個時間點處的信號 輸出；（e)測量第一電極和第二電極中的每一個電極在所述指定取樣時間的預定偏移時間 間隔（A t)處的信號輸出；（f)評估各個工作電極在所述指定取樣時間的預定偏移時間間隔 處的輸出信號的幅值是否大于或等于所述工作電極在所述指定取樣時間處所測量的或采 集的輸出信號的幅值，并且如果為真，則計算樣品的分析物濃度，否則如果為假，則通告錯 誤或設置錯誤標記；以及(g)確定各個工作電極在所述指定取樣之前的偏移時間間隔處的 輸出信號的幅值是否小于所述工作電極在所述指定取樣時間Tss處的幅值，并且如果為真， 則通告錯誤或?qū)㈠e誤標記設置為活動狀態(tài)。
[0014] 在第四方面，申請人已設計出包括測試條和分析物測量儀的分析物測量系統(tǒng)。測 試條包括襯底、連接至相應電極連接器的多個電極。分析物測量儀包括外殼、被配置成連接 至測試條的相應電極連接器的測試條端口連接器、和微控制器，所述微控制器與測試條端 口連接器電連通以施加電信號或感測來自所述多個電極的電信號。在該測量儀中，微控制 器被配置成：（a)將第一信號施加至多個電極以便確定流體樣品的物理特性；（b)基于測試 序列期間的預定取樣時間點來估計分析物濃度；（c)將第二信號施加至多個電極中的第一 電極和第二電極；（d)用以下形式的公式計算指定取樣時間：
[0016] 其中
[0017] "指定取樣時間"被指定為從所述測試序列啟動時計的對所述測試條的輸出信號 進行取樣的時間點，
[0018] Η表示所述樣品的物理特性；
[0019] xa 表示約 4.3e5;
[0020] a表示約-3.9;并且
[0021] 1表示約4.8
[0022] (e)測量第一電極和第二電極在測試序列期間的指定取樣時間處的輸出信號；（f) 評估第一電極和第二電極中的每一個電極，確定預定偏移時間間隔與指定取樣時間之間的 信號輸出的斜率是否接近于零或隨時間增大；（g)如果各個電極在指定取樣時間的預定偏 移時間處的信號輸出的斜率降低，則根據(jù)第一電極和第二電極在指定取樣時間處的信號輸 出確定或計算分析物濃度并通告分析物濃度；（h)如果各個電極在指定取樣時間的預定偏 移時間處的信號輸出的斜率接近于零或隨時間增大，則通告錯誤。
[0023] 在另外的第五方面，申請人已設計出確定生物傳感器中的瞬態(tài)輸出錯誤的方法。 生物傳感器具有多個電極，其中第一電極、第二電極、第三電極和第四電極設置有酶。該方 法可通過以下步驟實現(xiàn):將第一信號施加至第一電極和第二電極;將流體樣品沉積在第一 電極、第二電極、第三電極和第四電極附近;將第二信號施加至第三電極和第四電極;根據(jù) 第三電極和第四電極的輸出信號確定流體樣品的物理特性;基于流體樣品的物理特性限定 指定取樣時間；引發(fā)第一電極和第二電極與流體樣品中的分析物之間的電化學反應，致使 分析物轉(zhuǎn)化為分析物副產(chǎn)物并啟動測試序列;在電化學反應過程中測量第一電極和第二電 極在指定取樣時間處的信號輸出；評估第一電極和第二電極中的每一個電極，確定預定偏 移時間間隔與指定取樣時間之間的信號輸出的斜率是否接近于零或隨時間增大;如果評估 為真，則通告輸出瞬態(tài)錯誤并終止處理;如果評估步驟為假，則根據(jù)信號輸出計算表示流體 樣品中的分析物的量的分析物濃度并通告該分析物濃度。
[0024] 在另外的第六方面，申請人已設計出確定流體樣品的分析物濃度的方法。該方法 可通過以下步驟實現(xiàn):將流體樣品沉積在生物傳感器上;使樣品中的分析物經(jīng)歷酶反應并 啟動測試序列;估計樣品中的分析物濃度;測量樣品的至少一個物理特性;基于得自估計步 驟的所估計的分析物濃度和得自測量步驟的至少一個物理特性來限定從測試序列啟動時 計的指定取樣時間以對生物傳感器的輸出信號進行取樣;對生物傳感器的第一電極和第二 電極在包括指定取樣時間的多個時間點處的輸出信號進行取樣;評估由第一電極和第二電 極的相應信號輸出的幅值之差除以第二電極的信號輸出的幅值所限定的值是否大于預定 閾值;如果評估步驟為真，則通告錯誤并終止進一步處理;如果評估步驟為假，則根據(jù)相應 的第一電極和第二電極在包括指定取樣時間的多個時間點處的所取樣的輸出信號來確定 分析物濃度。
[0025] 在另外的第七方面，申請人已設計出確定流體樣品的分析物濃度的方法。該方法 可通過以下步驟實現(xiàn):將流體樣品沉積在生物傳感器上;使樣品中的分析物經(jīng)歷酶反應并 啟動測試序列;估計樣品中的分析物濃度;測量樣品的至少一個物理特性;基于得自估計步 驟的所估計的分析物濃度和得自測量步驟的至少一個物理特性來限定從測試序列啟動時 計的指定取樣時間以對生物傳感器的輸出信號進行取樣;對生物傳感器的第一電極和第二 電極在包括指定取樣時間的多個時間點處的輸出信號進行取樣;評估第一電極和第二電極 中的每一個電極，確定預定偏移時間間隔和指定取樣時間之間的信號輸出的斜率是否接近 于零或隨時間增大；如果評估步驟為真，則通告錯誤并終止進一步處理；如果評估步驟為 假，則根據(jù)相應的第一電極和第二電極在包括指定取樣時間的多個時間點處的所取樣的輸 出信號來確定分析物濃度。
[0026] 在另外的第八方面，申請人已設計出確定流體樣品的分析物濃度的方法。該方法 可通過以下步驟實現(xiàn):將流體樣品沉積在生物傳感器上;使樣品中的分析物經(jīng)歷酶反應并 啟動測試序列;估計樣品中的分析物濃度;測量樣品的至少一個物理特性;基于得自估計步 驟的所估計的分析物濃度和得自測量步驟的至少一個物理特性來限定從測試序列啟動時 計的指定取樣時間以對生物傳感器的輸出信號進行取樣;對生物傳感器的第一電極和第二 電極在包括指定取樣時間的多個時間點處的輸出信號進行取樣;評估第一電極和第二電極 中的每一個電極，確定預定偏移時間間隔與指定取樣時間之間的信號輸出的斜率是否接近 于零或隨時間增大；如果評估步驟為真，則將錯誤標記設置為活動狀態(tài)；如果評估步驟為 假，則根據(jù)第一電極和第二電極在指定取樣時間處的信號輸出計算分析物濃度;確定錯誤 標記是否處于活動狀態(tài)，并且如果錯誤標記未處于活動狀態(tài)，則通告分析物濃度，否則，如 果錯誤標記處于活動狀態(tài)，則禁止分析物濃度的通告。
[0027] 在第九方面，申請人已設計出確定流體樣品的分析物濃度的方法。該方法可通過 以下步驟實現(xiàn):將流體樣品沉積在生物傳感器上;使樣品中的分析物經(jīng)歷酶反應并啟動測 試序列;估計樣品中的分析物濃度;測量樣品的至少一個物理特性;基于得自估計步驟的所 估計的分析物濃度和得自測量步驟的至少一個物理特性來限定從測試序列啟動時計的指 定取樣時間以對生物傳感器的輸出信號進行取樣;對生物傳感器的第一電極和第二電極在 包括指定取樣時間的多個時間點處的輸出信號進行取樣;評估第一電極和第二電極中的每 一個電極，確定在指定取樣時間的預定偏移間隔處測量的生物傳感器的輸出信號的幅值是 否小于指定取樣時間處的輸出信號的幅值，并且如果對于工作電極中的至少一個電極為 真，則通告錯誤或?qū)㈠e誤標記設置為活動狀態(tài)，如果對于第一電極和第二電極中的至少一 個電極，在指定取樣的預定偏移間隔處測量的生物傳感器的輸出信號的幅值等于或大于在 指定取樣時間處測量的輸出信號的幅值，則基于在指定取樣時間處測量的輸出信號的幅值 來計算分析物濃度。
[0028] 因此，在前面所述實施例中的任何一者中，以下特征也可與前文所公開的實施例 以多種組合使用。例如，多個電極可以包括四個電極，其中第一電極和第二電極用于測量分 析物濃度并且第三電極和第四電極用于測量物理特性;第一電極、第二電極、第三電極和第 四電極設置在提供于襯底上的同一腔室中；第一電極和第二電極以及第三電極和第四電極 設置在提供于襯底上的相應兩個不同的腔室中；所有電極設置在由襯底限定的同一平面 上;試劑靠近至少兩個其他電極設置并且沒有試劑設置在至少兩個電極上;分析物濃度根 據(jù)測試序列啟動后約10秒內(nèi)的第二信號確定并且預定閾值可以包括約10至約30之間的任 何值;指定取樣時間選自包括矩陣的查找表，其中所估計的分析物的不同定性類別在矩陣 的最左列中示出，并且所測量的或估計的物理特性的不同定性類別在矩陣的最頂行中示 出，并且取樣時間提供于矩陣的剩余單元格中；微控制器利用以下形式的公式來確定分析 物濃度：
[0030] 其中
[0031] Go表示分析物濃度；
[0032] It表示在指定取樣時間處測量的輸出信號；
[0033]斜率表示從該特定測試條所在的一批測試條的校準測試中獲得的值;并且
[0034] 截距表示從該特定測試條所在的一批測試條的校準測試中獲得的值。
[0035] 此外，在前面所述實施例中的任何一者中，以下特征也可與前文所公開的實施例 以多種組合使用。例如，微控制器利用以下形式的公式來估計分析物濃度：
[0037] 其中Gest表示所估計的分析物濃度；
[0038] Ie為在約2.5秒處測量的信號；
[0039] X1可以包括特定批次的生物傳感器的校準斜率；
[0040] X2可以包括特定批次的生物傳感器的校準截距;并且
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