高速按需微流體珠滴生成和操控的制作方法
【專利說(shuō)明】局速按需微流體珠;向生成和?呆控
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年3月15日提交的USSN61/798,516的權(quán)益和優(yōu)先權(quán)，其全文出于 所有目的W引用的方式并入本文。
[0003] 政府資助的聲明
[0004] 本發(fā)明是在政府的支持下根據(jù)國(guó)家科學(xué)基金會(huì)(化tional Science Foundation) 授予的資助號(hào)ECCS 0901154進(jìn)行的。政府享有本發(fā)明中的某些權(quán)利。
【背景技術(shù)】
[000引在過(guò)去的十年中，微流體系統(tǒng)已經(jīng)發(fā)展成為用來(lái)執(zhí)行高通量化學(xué)和生物的有價(jià)值 的儀器平臺(tái)（deMello(2006)Na1:ure ,442:394-402)。當(dāng)執(zhí)行復(fù)雜的化學(xué)或生物分析時(shí)，可控 制地將珠滴合并在分段流動(dòng)系統(tǒng)中的能力是重要的（Shestopalov等人(2004)Lab Chip，4: 316-321)。遺憾的是，W連續(xù)的方式對(duì)多個(gè)珠滴進(jìn)行可控合并并不簡(jiǎn)單。盡管在微流體系統(tǒng) 中產(chǎn)生的乳液處于熱力學(xué)亞穩(wěn)態(tài)，但是由于在界面張力、微通道的表面形狀和如珠滴大小、 珠滴速度和珠滴粘性的流體特性的微小變化，合并的過(guò)程并未被證明是可預(yù)測(cè)的（例如參 見(jiàn)F^ierstman等人（2007)Science, 315:828-832)。
[0006] 珠滴合并在包括連續(xù)反應(yīng)化im等人(2006)Anal.Chem. ,78(23):8011-8019)、細(xì)胞 的多步驟操控化e等人(2005)Anal.Chem. ,77(6):1539-1544)、高通量生物鑒定法（Srisa-Art等人(2007)Anal.化em. ,79:6682-6689)等的許多應(yīng)用中是重要的或必要的。另外，W高 通量的方式合并和分離珠滴或氣泡的能力可影響用于交換化學(xué)信息和電子信息的氣泡邏 輯系統(tǒng)的使用（Prakash 和 Gershenfeld(2007)Science, 315(5813): 832-835)。
[0007] 在通常的珠滴合并過(guò)程中設(shè)及到相對(duì)較長(zhǎng)的時(shí)間和相對(duì)較大的空間尺度。例如， 時(shí)間尺度可在用于一些化學(xué)反應(yīng)情況下的亞微秒到用于基于細(xì)胞陣列的許多小時(shí)和甚至 天數(shù)的范圍內(nèi)變化。類似地，例如在待被合并的珠滴之間和在珠滴與相互反應(yīng)W驅(qū)使合并 過(guò)程的部件界面之間也存在較大的空間尺度。
[0008] 已經(jīng)研發(fā)出了若干種技術(shù)來(lái)合并珠滴。運(yùn)些技術(shù)是有源的并且設(shè)及如電場(chǎng)的部件 (Priest等人（2006)Appl.Phys. Lett. ,89: 134101 : 1-134101 :3;Ahn 等人（2006) Appl.Phys丄ett. ,88:264105)，或是無(wú)源的并且利用流體導(dǎo)管表面特性（Fidalgo等人 (2007)Lab Chip，7(8) :984-986)或結(jié)構(gòu)（Tan等人(2004)Lab Chip，4(4) :292-298)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 在各種實(shí)施方案中，提供了（例如，用于集成到微流體系統(tǒng)如忍片實(shí)驗(yàn)室（lab-on-a-chip)系統(tǒng)等中的)微流體珠滴合并部件。在說(shuō)明性但非限制性的珠滴合并結(jié)構(gòu)包括中央 通道，所述中央通道包括多個(gè)元件(例如，微柱陣列），所述多個(gè)元件被設(shè)置并間隔開(kāi)W產(chǎn)生 多個(gè)橫向通路，所述多個(gè)橫向通路將載體流體從流體流引流出去，所述流體流包括包含于 所述載體流體中的第一流體的珠滴;和可變形橫向膜片閥，所述可變形橫向膜片閥被設(shè)置 來(lái)控制所述中央通道的寬度。不同數(shù)目的珠滴的捕獲和合并可由橫向通路和/或形成此類 通路(例如，微柱陣列結(jié)構(gòu)）的元件的間隔和布置、定時(shí)和可變形橫向膜片閥的結(jié)構(gòu)大小控 審IJ?？勺冃螜M向膜片(膜片閥）例如在捕獲結(jié)構(gòu)的下游處形成可控制的、尺寸可變的收縮。通 過(guò)控制收縮大小和定時(shí)，可在離開(kāi)所述裝置之前捕獲和合并不同數(shù)目的珠滴。本發(fā)明也提 供了微流體珠滴生成器和包括一個(gè)或多個(gè)微流體珠滴生成器和/或一個(gè)或多個(gè)珠滴器合并 結(jié)構(gòu)的裝置。
[0010] 在各個(gè)方面，本文設(shè)想的發(fā)明可包括但不限于，任何一個(gè)或多個(gè)W下實(shí)施方案：
[0011] 在各個(gè)方面，本文設(shè)想的發(fā)明可包括但不限于，任何一個(gè)或多個(gè)W下實(shí)施方案：
[0012] 實(shí)施方案1: 一種微流體珠滴合并部件，所述部件包括：中央通道，所述中央通道包 括多個(gè)元件，所述多個(gè)元件被設(shè)置并間隔開(kāi)W產(chǎn)生多個(gè)橫向通路，所述多個(gè)橫向通路將載 體流體從流體流引流出去，所述流體流包括包含于所述載體流體中的第一流體的珠滴;和 可變形橫向膜片閥，所述可變形橫向膜片閥被設(shè)置來(lái)控制所述中央通道的寬度。
[0013] 實(shí)施方案2:如實(shí)施方案1所述的珠滴合并部件，其中所述膜片閥為氣動(dòng)致動(dòng)的橫 向膜片閥。
[0014] 實(shí)施方案3:根據(jù)實(shí)施方案1-2中任一項(xiàng)所述的珠滴合并部件，其中所述中央通道 的寬度根據(jù)在下游通過(guò)所述多個(gè)橫向通路的距離而減小。
[0015] 實(shí)施方案4:根據(jù)實(shí)施方案1-3中任一項(xiàng)所述的珠滴合并部件，其中所述橫向通路 的寬度小于在同一位置處所述中央通道的寬度并且小于在中央通道中珠滴的平均直徑。
[0016] 實(shí)施方案5:根據(jù)實(shí)施方案1-4中任一項(xiàng)所述的珠滴合并部件，其中所述多個(gè)元件 包括微柱陣列。
[0017] 實(shí)施方案6:根據(jù)實(shí)施方案1-5中任一項(xiàng)所述的珠滴合并部件，其中所述閥位于所 述多個(gè)元件中最后一個(gè)處或其下游。
[0018] 實(shí)施方案7:根據(jù)實(shí)施方案5所述的珠滴合并部件，其中所述微柱陣列包括形成在 下游方向上傾斜的橫向通道的柱對(duì)。
[0019] 實(shí)施方案8:根據(jù)實(shí)施方案7所述的珠滴合并部件，其中所述閥位于最后（下游)柱 對(duì)處或其下游。
[0020] 實(shí)施方案9:根據(jù)實(shí)施方案1-8中任一項(xiàng)所述的珠滴合并部件，其中所述柱被配置 來(lái)提供從約0. lym到約1 ΟΟμηι范圍的柱間間距。
[0021] 實(shí)施方案10:根據(jù)實(shí)施方案1-8中任一項(xiàng)所述的珠滴合并部件，其中所述柱被配置 來(lái)提供從約0. lym到約1 Ομηι范圍的柱間間距。
[0022] 實(shí)施方案11:根據(jù)實(shí)施方案1-10中任一項(xiàng)所述的珠滴合并部件，其中所述可變形 橫向膜片閥被配置來(lái)在所述多個(gè)元件的下游端處形成可控的、尺寸可變的構(gòu)造。
[0023] 實(shí)施方案12:根據(jù)實(shí)施方案1-11中任一項(xiàng)所述的珠滴合并部件，其中所述可變形 橫向膜片閥被配置來(lái)水平地發(fā)生變形。
[0024] 實(shí)施方案13:根據(jù)實(shí)施方案1-11中任一項(xiàng)所述的珠滴合并部件，其中所述可變橫 向膜片閥被配置來(lái)垂直地發(fā)生變形。
[0025] 實(shí)施方案14:根據(jù)實(shí)施方案1-13中任一項(xiàng)所述的珠滴合并部件，其中所述微柱陣 列由選自由玻璃、金屬、陶瓷、礦物質(zhì)、塑料和聚合物組成的組的材料形成。
[0026] 實(shí)施方案15:根據(jù)實(shí)施方案1-13中任一項(xiàng)所述的珠滴合并部件，其中所述微柱陣 列由彈性材料形成。
[0027] 實(shí)施方案16:根據(jù)實(shí)施方案15所述的珠滴合并部件，其中所述彈性材料選自由聚 二甲基硅氧烷(PDMS)、聚締控塑性體(POP)、全氣聚乙締(a-PFPE)、聚氨醋、聚酷亞胺和交聯(lián) 的HO VOL AC敏（苯酪甲醒聚合物)樹(shù)脂組成的組。
[0028] 實(shí)施方案17: -種微流體珠滴生成器，所述生成器包括:第一微流體通道，所述第 一微流體通道包含第一流體，所述第一流體鄰近于包含第二流體的第二微流體通道，其中 所述第一流體基本上不與第二流體混溶;和空化通道或腔室，其中所述空化通道或腔室的 內(nèi)容物通過(guò)可變形通道壁或腔室壁與所述第一微流體通道的內(nèi)容物分離，其中所述空化通 道或腔室被配置來(lái)容許所述可變形通道壁或腔室壁在所述空化通道或腔室中形成氣泡時(shí) 發(fā)生變形，和其中所述空化通道或腔室被設(shè)置在所述第一微流體通道之上或之下。
[0029] 實(shí)施方案18:如實(shí)施方案17所述的珠滴生成器，其中所述第一微流體通道經(jīng)由端 口或通道與所述第二微流體通道流體相通。
[0030] 實(shí)施方案19:根據(jù)實(shí)施方案17-18中任一項(xiàng)所述的珠滴生成器，其中將所述第一微 流體通道的第一部分設(shè)置在遠(yuǎn)離所述第二微流體通道的第一距離處，并且將所述第一微流 體通道的第二部分設(shè)置在遠(yuǎn)離所述第二微流體通道的第二距離處，并且所述第二距離小于 所述第一距離。
[0031] 實(shí)施方案20:如實(shí)施方案19所述的珠滴生成器，其中所述第一微流體通道包括第 Ξ部分，所述第Ξ部分被設(shè)置W使得所述第二部分位于所述第一部分與所述第Ξ部分之 間，并且所述微流體通道的所述第Ξ部分位于遠(yuǎn)離所述第二微流體通道的第Ξ距離處，并 且所述第Ξ距離大于所述第二距離。
[0032] 實(shí)施方案21:根據(jù)實(shí)施方案17-20中任一項(xiàng)所述的珠滴生成器，其中所述第一微流 體通道和/或所述第二微流體通道的最大寬度從約0.1M1到約500WI1范圍內(nèi)變化。
[0033] 實(shí)施方案22:根據(jù)實(shí)施方案17-20中任一項(xiàng)所述的珠滴生成器，其中所述第一微流 體通道和/或所述第二微流體通道的最大寬度從約50WI1到約100M1范圍內(nèi)變化。
[0034] 實(shí)施方案23:根據(jù)實(shí)施方案17-20中任一項(xiàng)所述的珠滴生成器，其中所述第一微流 體通道和/或所述第二微流體通道的寬度大約為100M1。
[0035] 實(shí)施方案24:根據(jù)實(shí)施方案17-23中任一項(xiàng)所述的珠滴生成器，其中所述第一微流 體通道和/或所述第二微流體通道的最大深度從約0.1M1到約500WI1范圍內(nèi)變化。
[0036] 實(shí)施方案25:根據(jù)實(shí)施方案17-23中任一項(xiàng)所述的珠滴生成器，其中所述第一微流 體通道和/或所述第二微流體通道的最大深度從約40WI1到約80WI1范圍內(nèi)變化。
[0037] 實(shí)施方案26:根據(jù)實(shí)施方案17-23中任一項(xiàng)所述的珠滴生成器，其中所述第一微流 體通道和/或所述第二微流體通道的典型深度大約為50WI1。
[0038] 實(shí)施方案27:根據(jù)實(shí)施方案17-26中任一項(xiàng)所述的珠滴生成器，其中所述空化通道 或腔室的典型深度從約1 OOwii到約150WI1范圍內(nèi)變化。
[0039] 實(shí)施方案28:根據(jù)實(shí)施方案17-27中任一項(xiàng)所述的珠滴生成器，其中所述珠滴生成 器被配置來(lái)生成具有體積從約1微微微(atto化到約化L范圍內(nèi)變化的珠滴。
[0040] 實(shí)施方案29:根據(jù)實(shí)施方案28所述的珠滴生成器，其中所述珠滴生成器被配置來(lái) 生成具有體積從約IpL到約15化L范圍內(nèi)變化的珠滴。
[0041] 實(shí)施方案30:根據(jù)實(shí)施方案17-28中任一項(xiàng)所述的珠滴生成器，其中所述空化通道 或腔室為空化通道。
[0042] 實(shí)施方案31:根據(jù)實(shí)施方案30所述的珠滴生成器，其中所述空化通道提供容許所 述通道的內(nèi)容物流動(dòng)并且從而輔助在其中形成的氣泡的消散。
[0043] 實(shí)施方案32:根據(jù)實(shí)施方案17-31中任一項(xiàng)所述的珠滴生成器，其中所述空化通道 或腔室被設(shè)置在所述第一微流體通道之上。
[0044] 實(shí)施方案33:根據(jù)實(shí)施方案17-31中任一項(xiàng)所述的珠滴生成器，其中所述空化通道 或腔室被設(shè)置在所述第一微流體通道之下。
[004引實(shí)施方案34:根據(jù)實(shí)施方案17-33中任一項(xiàng)所述的珠滴生成器，其中所述空化通道 或腔室包含染料。
[0046] 實(shí)施方案35:根據(jù)實(shí)施方案17-33中任一項(xiàng)所述的珠滴生成器，其中所述空化通道 或腔室包含光吸收性納米顆粒和/或微粒。
[0047] 實(shí)施方案36:根據(jù)實(shí)施方案17-35中任一項(xiàng)所述的珠滴生成器，其中所述第一微流 體通道被配置來(lái)在基本上靜態(tài)的壓力下提供所述第一流體，W在所述第一流體與所述第二 流體之間產(chǎn)生穩(wěn)定界面。
[0048] 實(shí)施方案37:根據(jù)實(shí)施方案17-36中任一項(xiàng)所述的珠滴生成器，其中所述第一流