治療缺鐵性貧血的方法
【專利說(shuō)明】治療缺鐵性貧血的方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年7月27日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序號(hào)61/676, 813的權(quán)益， 其以引用的方式整體并入本文中。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本公開(kāi)大體涉及治療缺鐵相關(guān)疾患的方法和用于其的診斷生物標(biāo)志物。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 缺鐵性貧血（IDA)是世界上最常見(jiàn)的營(yíng)養(yǎng)缺乏癥（Clark，2008)。IDA的病因可能 是由于鐵攝入不足、吸收障礙或各種情況（例如，月經(jīng)或腸胃失血）導(dǎo)致的鐵耗引起。IDA 的治療選擇包括用口服鐵或靜脈內(nèi)鐵療法補(bǔ)充。盡管口服鐵已經(jīng)是治療具有IDA的受試者 的初始選擇，但存在不耐受口服鐵的副作用或在規(guī)定時(shí)間內(nèi)未能對(duì)于IDA的管理產(chǎn)生最佳 反應(yīng)的受試者。在許多受試者中，炎癥或其它共存疾患抑制鐵從胃腸道吸收或從儲(chǔ)備鐵有 效釋放到造血前體的能力（Weiss，2005)。當(dāng)口服鐵不是可行的選擇時(shí)，在這些受試者中使 用鐵的腸胃外施用。
[0006] 鐵在身體中的動(dòng)態(tài)平衡部分通過(guò)稱為鐵調(diào)素的肽激素調(diào)節(jié)，該肽激素由肝中的肝 細(xì)胞分泌（Weiss，2005)。鐵調(diào)素的作用影響稱為膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ferroportin)的跨膜鐵外 排轉(zhuǎn)運(yùn)體（Coyne，2011)。該轉(zhuǎn)運(yùn)體存在于腸上皮細(xì)胞的基底面上，并且還存在于巨噬細(xì)胞、 肝細(xì)胞和胎盤(pán)細(xì)胞中（Nemeth，2004 ;Ganz，2006)。膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的細(xì)胞表面表達(dá)容許細(xì)胞 內(nèi)鐵移動(dòng)到血漿中（Ganz，2011)。當(dāng)鐵調(diào)素與膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合時(shí)，該轉(zhuǎn)運(yùn)體被內(nèi)化并降解 (Nemeth，2004)。因此，膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可下調(diào)腸內(nèi)鐵吸收以及鐵從巨噬細(xì)胞和在肝細(xì)胞內(nèi)的 鐵儲(chǔ)備的釋放（Nemeth，2004)。
[0007] 絕對(duì)鐵缺乏在傳統(tǒng)上以低血清鐵、低轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和百分比和低鐵蛋白為特征 (Goodnough，2010)。但在具有炎癥的共存病的患者中，特別是在鐵缺乏與導(dǎo)致鐵螯合和 血鐵過(guò)少的發(fā)炎疾患共存時(shí)，實(shí)驗(yàn)室結(jié)果可能不太敏感或不太具有特異性（Freireich， 1957)。鐵截留可能會(huì)在巨噬細(xì)胞內(nèi)和在腸胃（GI)上皮細(xì)胞內(nèi)發(fā)生，阻礙GI吸收。認(rèn)為在炎 癥期間鐵的該再分布起因于細(xì)胞因子刺激的鐵調(diào)素產(chǎn)生過(guò)多（Ganz，2011)。由于絕對(duì)鐵缺 乏或鐵螯合引起的鐵局限性紅細(xì)胞生成的鑒定可在貧血管理中起作用（Goodnough，2011)。
[0008] 鐵蛋白是儲(chǔ)備鐵并以受控方式釋放鐵的普遍存在的細(xì)胞內(nèi)蛋白。鐵蛋白用來(lái)以無(wú) 毒形式儲(chǔ)備鐵，以安全形式沉積鐵并將其轉(zhuǎn)運(yùn)到需要鐵的區(qū)域。鐵蛋白的儲(chǔ)備量反映鐵的 儲(chǔ)備量。該蛋白由包括藻類、細(xì)菌、高等植物和動(dòng)物在內(nèi)的幾乎所有的活有機(jī)體產(chǎn)生。在人 中，其充當(dāng)?shù)挚硅F缺乏和鐵過(guò)多的緩沖劑。鐵蛋白是由24個(gè)蛋白亞基組成的球狀蛋白絡(luò)合 物且在原核生物和真核生物兩者中被稱為初級(jí)細(xì)胞內(nèi)鐵儲(chǔ)備蛋白，保持鐵呈可溶且無(wú)毒的 形式。未與鐵組合的鐵蛋白被稱作去鐵鐵蛋白。
[0009] 血清鐵蛋白水平在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室中作為貧血和多動(dòng)腿綜合征的鐵方案（iron panel)的部分進(jìn)行測(cè)量。測(cè)量到的鐵蛋白水平通常與在體內(nèi)儲(chǔ)備鐵的總量具有直接相關(guān) 性。但如果存在慢性貧血病，則鐵蛋白水平可能人為地增高，其中鐵蛋白在其容量方面作為 急性期蛋白、而不是鐵過(guò)多的標(biāo)志物升高。如果鐵蛋白水平低，則存在缺鐵的風(fēng)險(xiǎn)，這可能 導(dǎo)致貧血。
[0010] 鐵調(diào)素為在鐵動(dòng)態(tài)平衡中涉及到的由肝生成的肽激素。它是在2000年發(fā)現(xiàn)的并 且認(rèn)為它是人和其它哺乳動(dòng)物體內(nèi)的鐵動(dòng)態(tài)平衡的調(diào)節(jié)劑。鐵調(diào)素起調(diào)節(jié)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)穿過(guò)腸粘 膜的作用，由此防止過(guò)量鐵吸收并維持體內(nèi)的正常鐵水平。
[0011] 鐵調(diào)素通過(guò)與鐵通道膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合來(lái)抑制鐵轉(zhuǎn)運(yùn)，該鐵通道膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白位 于腸上皮細(xì)胞的基底面和網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞（巨噬細(xì)胞）的質(zhì)膜上。抑制膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白切斷鐵 從儲(chǔ)備鐵的這些細(xì)胞向外的轉(zhuǎn)運(yùn)。通過(guò)抑制膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，鐵調(diào)素阻止腸道的腸上皮細(xì)胞 分泌鐵到肝門靜脈系統(tǒng)，由此在功能上減少鐵吸收。鐵從巨噬細(xì)胞的釋放也受到膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn) 蛋白抑制阻止；因此，鐵調(diào)素維持鐵的動(dòng)態(tài)平衡。已經(jīng)顯示在鐵調(diào)素和血清鐵蛋白之間的 相關(guān)性（Wish，2006和Ganz，2008)。近來(lái)還認(rèn)為較低鐵調(diào)素值的存在是較低鐵儲(chǔ)備的結(jié)果 (Ganz，2008)。
[0012] 鐵調(diào)素水平可受許多因素影響。例如，鐵調(diào)素的表達(dá)和產(chǎn)生可受鐵狀況、炎癥、紅 細(xì)胞生成或氧張力調(diào)節(jié)（Fleming，2012)。作為另一實(shí)例，認(rèn)為血漿鐵和鐵儲(chǔ)備增加刺激鐵 調(diào)素產(chǎn)生，這最終可抑制飲食鐵吸收或減小鐵轉(zhuǎn)換率。作為另一實(shí)例，鐵調(diào)素表達(dá)可受炎性 細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6刺激，而紅細(xì)胞生成活性增加（例如，施用促紅細(xì)胞生成素、靜脈切 開(kāi)術(shù)）可抑制鐵調(diào)素水平。作為另一實(shí)例，缺氧癥可對(duì)鐵調(diào)素產(chǎn)生發(fā)揮抑制作用，這主要是 由缺氧誘導(dǎo)因子（HIF)引起（Fleming，2012)。
[0013] 發(fā)明概述
[0014] 在本公開(kāi)的多個(gè)方面中，提供一種用于用基于最佳預(yù)測(cè)治療結(jié)果來(lái)針對(duì)受試者調(diào) 整的鐵療法治療鐵缺乏的方法。
[0015] 一方面提供一種用于測(cè)定受試者的對(duì)用于治療缺鐵性貧血或與缺鐵性貧血相關(guān) 的疾病、病癥或疾患的鐵療法的反應(yīng)性的方法。在一些實(shí)施方案中，該方法包括測(cè)定需要鐵 療法的受試者的生物樣品中的鐵調(diào)素水平；和使等于或大于預(yù)定鐵調(diào)素水平的鐵調(diào)素水平 與所述受試者對(duì)口服鐵療法的降低的反應(yīng)性相關(guān)，或使小于所述預(yù)定鐵調(diào)素水平的鐵調(diào)素 水平與所述受試者對(duì)口服鐵療法的至少足夠的反應(yīng)性相關(guān)。
[0016] 另一方面提供一種治療缺鐵性貧血或與缺鐵性貧血相關(guān)的疾病、病癥或疾患的方 法。在一些實(shí)施方案中，該方法包括測(cè)定需要鐵療法的受試者的生物樣品中的鐵調(diào)素水平； 和使等于或大于預(yù)定鐵調(diào)素水平的鐵調(diào)素水平與所述受試者對(duì)口服鐵療法的降低的反應(yīng) 性相關(guān)，或使小于所述預(yù)定鐵調(diào)素水平的鐵調(diào)素水平與所述受試者對(duì)口服鐵療法的至少足 夠的反應(yīng)性相關(guān)。在一些實(shí)施方案中，該方法包括施用包含鐵的組合物，其中施用所述組合 物包括，如果所述鐵調(diào)素水平等于或大于所述預(yù)定鐵調(diào)素水平，則對(duì)所述受試者靜脈內(nèi)施 用第一鐵組合物，或如果所述鐵調(diào)素水平小于所述預(yù)定鐵調(diào)素水平，則對(duì)所述受試者口服 施用第二鐵組合物。
[0017] 這多個(gè)方面中的其它實(shí)施方案在下文討論。
[0018] 在一些實(shí)施方案中，所述第一鐵組合物包括鐵碳水化合物絡(luò)合物。在一些實(shí)施方 案中，所述第一鐵組合物包括以下各物中的一種或多種：羧基麥芽糖鐵、右旋糖酐鐵；蔗糖 中的葡糖酸鈉鐵絡(luò)合物；菲立莫妥（ferumoxytol)、蔗糖鐵；葡萄糖酸鐵；糊精鐵；多聚麥芽 糖；蔗糖鐵；糖酸鐵絡(luò)合物；焦磷酸鐵；或山梨糖醇鐵。在一些實(shí)施方案中，所述第一鐵碳水 化合物絡(luò)合物包括羧基麥芽糖鐵。在一些實(shí)施方案中，所述第二鐵組合物包括以下各物中 的一種或多種：硫酸鐵（II);硫酸亞鐵；富馬酸亞鐵；血紅素鐵多肽；甘氨酸硫酸亞鐵；焦 磷酸鐵；或鐵碳水化合物絡(luò)合物。
[0019] 在一些實(shí)施方案中，所述與缺鐵性貧血相關(guān)的疾病、病癥或疾患包括以下病癥中 的至少一種：慢性失血；急性失血；妊娠；產(chǎn)后期；圍產(chǎn)期；功能失調(diào)性子宮出血；嚴(yán)重子宮 出血；慢性復(fù)發(fā)性咳血；慢性內(nèi)出血；胃腸出血；寄生蟲(chóng)感染；慢性腎?。煌肝?；手術(shù)或急性 創(chuàng)傷；使用紅細(xì)胞生成刺激劑；鐵的飲食攝入和吸收不足；腸出血引起的鐵耗；寄生蟲(chóng)；出 血性潰瘍；胃潰瘍；十二指腸潰瘍；胃腸癌；結(jié)腸息肉；尿路出血；損傷、手術(shù)或頻繁抽血引 起的失血；胃旁路術(shù)；腸道疾??；克羅恩病（Crohn' s disease);乳糜瀉；吸收障礙；或不明 病因的缺鐵性貧血。在一些實(shí)施方案中，所述缺鐵性貧血或所述與缺鐵性貧血相關(guān)的疾病、 病癥或疾患包括炎癥。
[0020] 在一些實(shí)施方案中，所述受試者對(duì)口服鐵療法的降低的反應(yīng)性包括經(jīng)約兩周的口 服鐵治療血紅蛋白增加小于約lg/dL。在一些實(shí)施方案中，所述受試者對(duì)口服鐵療法的至少 足夠的反應(yīng)性包括經(jīng)約兩周的口服鐵治療血紅蛋白增加大于約lg/dL。
[0021] 在一些實(shí)施方案中，測(cè)定受試者的鐵調(diào)素水平包括鐵調(diào)素免疫測(cè)定或鐵調(diào)素質(zhì)譜 分析測(cè)定。在一些實(shí)施方案中，所述預(yù)定鐵調(diào)素水平為約10ng/mL、約llng/mL、約12ng/mL、 約 13ng/mL、約 14ng/mL、約 15ng/mL、約 16ng/mL、約 20ng/mL、約 21ng/mL、約 22ng/mL、約 23ng/mL、約 24ng/mL、約 25ng/mL、約 30ng/mL、約 40ng/mL、約 50ng/mL、約 60ng/mL、約 70ng/ mL、約 80ng/mL、約 90ng/mL、約 100ng/mL、約 110ng/mL、約 120ng/mL、約 130ng/mL、約 140ng/ mL、約 150ng/mL、約 160ng/mL、約 170ng/mL、約 180ng/mL、約 190ng/mL、約 200ng/mL、約 210ng/mL、約 220ng/mL、約 230ng/mL、約 240ng/mL、約 250ng/mL、約 260ng/mL、約 270ng/mL、 約 280ng/mL、約 290ng/mL、約 300ng/mL、約 310ng/mL、約 320ng/mL、約 330ng/mL、約 340ng/ mL、約350ng/mL、約360ng/mL或約370ng/mL。在一些實(shí)施方案中，所述預(yù)定鐵調(diào)素水平為 約10ng/ml。在一些實(shí)施方案中，所述預(yù)定鐵調(diào)素水平為約15ng/ml。在一些實(shí)施方案中， 所述預(yù)定鐵調(diào)素水平為約20ng/ml。
[0022] 在一些實(shí)施方案中，所述受試者為哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，所述受試者為 人。在一些實(shí)施方案中，所述生物樣品包括選自由尿、全血或血液組分組成的組中的至少一 種。在一些實(shí)施方案中，所述生物樣品包括血清。
[0023] 其它目標(biāo)和特征將在下文部分地顯而易見(jiàn)并部分地指出。
[0024] 附圖簡(jiǎn)述
[0025] 本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解如下所述的附圖僅用于說(shuō)明目的。這些附圖并非想要以 任何方式來(lái)限制本教導(dǎo)的范圍。
[0026] 圖1為描繪受試者選擇程序的流程圖。如果受試者在任何病因的IDA下表現(xiàn)出 血紅蛋白水平< llg/dL并且滿足其它包括和排除標(biāo)準(zhǔn)，則他們是合格的。在口服鐵導(dǎo)入 (run-in)(第15天）之前，在240個(gè)受試者中測(cè)量篩選鐵調(diào)素水平。如果受試者在導(dǎo)入結(jié) 束時(shí)血紅蛋白增加< lg/dL(無(wú)反應(yīng)者），則將他們針對(duì)FCM或口服鐵進(jìn)行隨機(jī)化。關(guān)于方 法的更多細(xì)節(jié)提供在實(shí)施例1中。
[0027] 圖2為在鑒定的對(duì)口服鐵的反應(yīng)性的情況下篩選血紅蛋白（y-軸）對(duì)鐵調(diào)素 (X-軸）的散布圖。圖2顯示在第14天口服鐵導(dǎo)入之后初始44名受試者的血紅蛋白水平 和相應(yīng)鐵調(diào)素水平。具有"Y"的受試者定義為反應(yīng)者，且具有"N"的受試者定義為無(wú)反應(yīng) 者。反應(yīng)定義為在導(dǎo)入之后血紅蛋白增加>lg/dL。關(guān)于方法的更多細(xì)節(jié)提供在實(shí)施例2 和實(shí)施例4中。
[0028] 圖3為對(duì)于鐵調(diào)素、鐵蛋白和TSAT的敏感性與1-特異性的接受者操作特征（ROC) 曲線。各種截止水平以與相應(yīng)曲線相同的顏色在相應(yīng)曲線附近指明（分別參見(jiàn)，例如表6、 表7和表8)。ROC曲線說(shuō)明基線鐵調(diào)素、鐵蛋白或TSAT預(yù)測(cè)在IDA受試者中對(duì)口服鐵的反 應(yīng)性的能力或無(wú)能力。關(guān)于方法的更多細(xì)節(jié)提供在實(shí)施例6中。
[0029] 發(fā)明詳述
[0030] 本公開(kāi)至少部分地基于鐵調(diào)素可用作用于臨床評(píng)定具有缺鐵性貧血（IDA)的受 試者的生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)。本文所述的研宄將20ng/mL的鐵調(diào)素篩選水平鑒定為受試者對(duì) 鐵療法的反應(yīng)性的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)值。本文還顯示，與鐵蛋白值相比，鐵調(diào)素為用于臨床評(píng)定IDA 受試者的更有效的生物標(biāo)志物，鐵蛋白值為受試者反應(yīng)性的較差預(yù)測(cè)物。
[0031] 如本文所示，與例如TSAT或鐵蛋白的與鐵代謝相關(guān)的其它分子相比較，鐵調(diào)素水 平可為預(yù)測(cè)對(duì)鐵療法的反應(yīng)性的更有效的生物標(biāo)志物。鐵調(diào)素、TSAT和鐵蛋白被視為急性 期反應(yīng)物。TSAT和鐵蛋白由于它們的急性期反應(yīng)性狀況而被描述為不理想的檢驗(yàn)。盡管已 經(jīng)顯示鐵蛋白水平與鐵調(diào)素水平相關(guān)（參見(jiàn)，例如實(shí)施例5 ;通常參見(jiàn)Wish，2006)，但考慮 到其為急性期反應(yīng)物，所以它不是理想的檢驗(yàn)。類似地，TSAT由于其急性期反應(yīng)性狀況而 不是理想的檢驗(yàn)。因此，本身為急性期反應(yīng)物的鐵調(diào)素是比TSAT或鐵蛋白更有效的生物標(biāo) 志物的發(fā)現(xiàn)是出乎意料的。本公開(kāi)提供一種預(yù)測(cè)受試者對(duì)于IV鐵療法相對(duì)口服鐵療法的 反應(yīng)性的診斷方法，所述診斷方法優(yōu)于常規(guī)方法。在慢性腎病（CKD)受試者中比較IV鐵與 口服鐵的結(jié)果是對(duì)立的，但最新證據(jù)顯示IV治療在實(shí)現(xiàn)推薦的血紅蛋白水平方面更有效 (Van Wyck，2005)〇
[0032] 其中，本文所述的多個(gè)方面為一種用