專利名稱：用于微量液體移液的管尖設(shè)計和隨機存取系統(tǒng)的制作方法
相關(guān)申請本申請權(quán)利要求對1998年7月7日提出的美國臨時申請No.60/091,928、1998年11月2提出的美國臨時申請No.60/106,719、1998年12月21日提出的美國臨時申請No.60/113,062、1999年6月10日提出的美國臨時申請No.60/138,464、1999年6月14日提出的美國臨時申請No.60/139,024的優(yōu)先權(quán)。
本發(fā)明的背景1．本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明一般涉及微量液體的移液，特別地，涉及用于基因用途和高處理量篩選的管尖設(shè)計和隨機存取管尖陣列。
2．相關(guān)技術(shù)背景為了通過確定所有100,000種左右的人類基因的結(jié)構(gòu)來破解全部的人類遺傳密碼，人們一直在進行著努力(公共的和私人的)。同時，也存在使用這種遺傳信息用于各種基因用途的風(fēng)險。例如，這些包括在靶或基板上產(chǎn)生DNA材料的微排列，以便在顯微鏡載波片或生物芯片器件上產(chǎn)生斑點的排列。這些排列可以用來讀出特定的人類遺傳藍圖。該排列破解使一個人比另一個人更豐滿、更快樂或者更可能得心臟病的遺傳差異。這種排列可能檢測突變，或者個體的化學(xué)或遺傳組成方面的變化，有可能揭示關(guān)于疾病或治療方案方面的某些內(nèi)容。
高效準確地產(chǎn)生DNA微排列可能是一項艱難的工作。微排列的所需密度可能高達數(shù)千點/平方厘米。而且，希望的移液體積足夠低，在皮升范圍內(nèi)。
一種形成DNA微排列的典型方法是利用針，所述針可以浸入試樣液體溶液中，然后被觸及表面以產(chǎn)生小斑點或點。所述針一般是細不銹鋼棒，它具有一個尖銳的細點，以提供小的斑點尺寸。不希望的是，尖銳的點使針易碎，并且與表面的重復(fù)接觸可能導(dǎo)致針的損壞。這可能影響移液體積的準確度，因此，導(dǎo)致不能重復(fù)和不一致。同時，這些針一般只能從一次浸漬形成一個斑點。
最近，已經(jīng)使針帶有一個小槽，使得試樣液體的一次浸漬可以形成多個斑點。不希望的是，所述的槽可能使針更易碎。帶槽的針技術(shù)的另一個缺點是在第一次移液和隨后的移液之間的點尺寸和移液的體積變化大，這種變化可能高達50％。同時，在移液步驟中，所述槽中的液體試樣不希望地暴露于大氣中。這可能導(dǎo)致貴重的液體的污染和蒸發(fā)。而且，由于在溶液被分配時并且溶液從暴露的針上蒸發(fā)時，在所述槽內(nèi)的表面張力的變化，所述針可能限制了可重復(fù)性。此外，帶槽的針的徹底清洗可能是非常困難并耗時的。
在許多情況下，把多個標點的針放在針架上，使多個針可以浸入樣品溶液中并在靶(一般是載片)上標點。在多個針之間的間隙一般相當于源板的穴之間的間隙。為了產(chǎn)生高密度的微排列，所述多個針同時浸漬，然后標點。通過使標點位置偏移一個小距離進行隨后的標點。這種標點技術(shù)的缺點之一是樣品(點)在載片上的位置不與樣品在源板中的樣品(穴)的位置對應(yīng)。另一個缺點是樣品不能從源板上隨機取樣并隨機印在載片上。這些缺點減小了這種傳統(tǒng)微排列技術(shù)的通用性和效用。
傳統(tǒng)的針移液技術(shù)也用于其它用途中，如高處理量篩選中(HTS)。高處理量篩選涉及化合物或試劑從源板到排列板上的重排。例如，把溶解在DMSO中的試驗化合物從96穴板上移液到96、384或1536穴的微滴定板上。典型的是，希望的移液量高于用于基因排列的量并且在約1-200納升(nL)或更多的范圍內(nèi)。不希望的是，傳統(tǒng)的針移液技術(shù)在用于化合物重排時也存在一些或全部上述缺點。
也可以使用吸取-分配法進行微量移液。吸取-分配的方法和技術(shù)的技術(shù)現(xiàn)狀在該領(lǐng)域中也是熟知的，例如，美國專利No.5,741,554中所公開的，該專利在本文中引作參考。這些方法典型地使用拾取和放下(吸取和吐出)液體處理系統(tǒng)，其中，從一個源中吸取一定量液體，并分配到用于試驗或進一步加工的靶上。但是在處理微量液體(小于1微升(μl))時，高效準確地進行吸取和分配操作可能是非常困難的工作。當要求在吸取和分配功能之間頻繁變換時，進一步增大了這種工作的復(fù)雜性。許多用途，如DNA微排列和HTS，可能涉及大量的這種變換。在這些和其它用途中，吸取-分配系統(tǒng)高效、準確地操作并且貴重的試劑浪費最少是希望的，并且有時是重要的。
所以，需要一種改進技術(shù)和方法以提供高效、可重復(fù)和準確的微量液體移液，同時又減少這種液體的浪費。
本發(fā)明概述本發(fā)明通過提供一種用于微量液體移液的陶瓷管尖和隨機存取印刷頭，克服了一些或全部上述缺點。有利的是，所述印刷頭可以隨機采集和沉積液體樣品，以便把樣品從源板上移液到靶上。對所述印刷頭還可以編程序，以在靶上產(chǎn)生來自源板的液體的直接的圖，或者在靶上產(chǎn)生任何希望的圖案或印刷。所述管尖和印刷頭可以用于多種用途，如DNA微排列和化合物重排。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述管尖用作毛細管或“重力”針，吸取或采集源液體，并通過物理接觸(觸發(fā))在靶上“標點”、淀積或接觸分配所述液體。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述管尖與吸取-分配系統(tǒng)結(jié)合使用，來快速地吸取源液體并且通過接觸或非接觸法淀積所述液體。有利的是，所述管尖提供了改進的、準確的和可重復(fù)的微量移液。
根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明提供一種用于從液體源到希望的靶基板上的微量移液的接觸移液管尖。所述接觸移液管尖一般包括一個基本為圓柱形的上體部分，基本為錐形的下體部分和一個內(nèi)腔?；緸閳A柱形的上體部分有第一個外徑?；緸殄F形的下體部分在其過渡部分有第二個外徑，第二個外徑基本等于上部的第一個外徑?；緸殄F形的下體部分還具有在其最下端的第三個直徑，它小于第一或第二個直徑，并且近似等于希望在靶基板上沉積的液體點的直徑。上體和下體部分對中心軸相互呈同軸排列。下體部分的最下端基本是平的，并且位于基本與中心軸垂直的平面內(nèi)。形成所述內(nèi)腔，使其基本通過所述上體和下體部分，并在下體部分的最下端形成一個孔口或開口。在浸入液體源時，所述孔用于通過毛細管作用把一定量液體吸入內(nèi)腔中，并且當所述最下端與所述靶基板接觸時，用于分配所述液體的一個斑點或點。
根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明提供一種用于從液體源把液體選擇性分配到希望的靶基板上的隨機取樣的微量流接觸移液分配系統(tǒng)。所述分配系統(tǒng)一般包括多個以大體均勻的陣列排列的接觸移液管尖。每個接觸移液管尖有一個一般通過其本身的內(nèi)腔，并且在其最下端有一個孔口。所述孔口用于在移液管尖浸入液體源時，通過毛細管作用把一定量液體吸入內(nèi)腔中。所述孔口還用于當所述最下端與靶基板接觸時，分配所述液體的一個斑點或點。每個接觸移液管尖滑動地安裝在基本為低摩擦的準直的套筒內(nèi)，以便為每個移液管尖提供浮動作用。每個接觸移液管尖還附帶一個致動器，以響應(yīng)相對于靶基板和/或液體源選擇性升高或降低每個接觸移液管尖的驅(qū)動信號。
為了概述本發(fā)明和相對于現(xiàn)有技術(shù)取得的優(yōu)點，本文上面已經(jīng)描述了本發(fā)明的某些目的和優(yōu)點。當然，應(yīng)該理解，未必根據(jù)本發(fā)明的任何特定實施方案能達到所有這些目的和優(yōu)點。因此，例如，熟悉該領(lǐng)域的技術(shù)人員將認識到本發(fā)明可以以獲得或優(yōu)化本文所述的一個優(yōu)點或一組優(yōu)點的方式來實施或進行，而未必獲得本文所說明或提出的其它優(yōu)點。
所有這些實施方案意欲在本文所公開的本發(fā)明的范圍內(nèi)。從參考附圖的優(yōu)選的實施方案的下列詳細描述中，本發(fā)明的這些和其它實施方案對于熟悉該領(lǐng)域的技術(shù)人員將變得顯而易見，本發(fā)明不限于所公開的任何特定優(yōu)選的實施方案。
附圖簡述

圖1是具有根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案特征的微量流移液管尖的示意截面圖；圖2是在圖1的管尖上的憎水涂層的示意圖；圖3是具有根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案特征的隨機存取管尖陣列的示意圖；圖4是用于浮動夾持圖3的管尖的空氣軸承支架的俯視草圖；圖5是二維管尖陣列的示意圖；圖6是用于從圖3的管尖除去多余液體的真空干燥系統(tǒng)的示意圖；圖7是用于吸取和分配精確量液體的微量流吸取-分配系統(tǒng)/設(shè)備的簡化示意圖；圖8是分配器的一維陣列的示意圖；圖9是分配器的二維陣列的示意圖；圖10是圖7的注射泵的截面詳圖；圖11是用在圖7的系統(tǒng)中的電磁閥分配器的示意圖；圖12是表示壓力預(yù)調(diào)節(jié)吸取一分配循環(huán)的系統(tǒng)壓力與時間的示意關(guān)系圖(不按比例)；和圖13是根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案的吸取作用的示意圖。
優(yōu)選的實施方案的詳細描述圖1是根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案的毛細管尖、管或針200的示意截面圖。如本文后面所討論的，管尖200提供用于基因微排列和高處理量篩選(HTS)等用途的改進的微量流移液器。在一個優(yōu)選的實施方案中，管尖200用作毛細管或“重力”針，吸取或采集源液體并通過物理接觸(觸發(fā))“標點”沉積或分配液體到靶上。在另一個優(yōu)選的實施方案中，管尖200與吸取-分配系統(tǒng)結(jié)合使用，通過接觸或非接觸法快速地吸取源液體并沉積液體。
在一個優(yōu)選的實施方案中，管尖200一般是圓柱形的并且包括一個非錐形的具有上端203的上部202，具有下端205和內(nèi)腔或通腔206的錐形下部/外表面204。內(nèi)腔206一般是帶有頂部開口208、非錐形上部210和錐形下部/內(nèi)表面212的圓柱形，以形成具有孔口或開口216的噴嘴214。外錐204的下端205一般確定斑點或點的尺寸。有利的是，外錐204導(dǎo)致在管尖外表面上更少的液體積聚。同樣有利的是，內(nèi)錐212是毛細管作用的所需形狀，并且減少在吸取過程中液體的混合，以及減少在吸取-分配操作過程中在液體內(nèi)氣泡析出。
在一個優(yōu)選的實施方案中，管尖200還包括在非錐形上部202上的大體為圓周形凹槽、狹槽或槽218。優(yōu)選的是，槽218一般為V形的。槽218在管尖200與液體靶或源的接觸表面之間偶然的硬接觸或振動接觸的情況下，有利地提供易破壞點。
優(yōu)選的是，管尖200用陶瓷材料制造，更優(yōu)選的是，用氧化鋁制造。有利的是，陶瓷材料提供化學(xué)惰性，因為氧化鋁對大多數(shù)化學(xué)溶劑是惰性的。而且，陶瓷材料提供耐用性，因此可以經(jīng)受極端的機械應(yīng)力。在其它實施方案中，管尖200可以根據(jù)要求或希望，在考慮提供化學(xué)惰性和耐用性的目的，用各種有效材料制備，例如金屬、合金和塑料。
在一個優(yōu)選的實施方案中，并且如圖2所示意表示的，管尖200的外表面219涂敷薄膜或涂層220，涂層220不僅是化學(xué)惰性的并且機械上耐用的，而且也對于大多數(shù)液體(如含水試劑、DMSO和其它常見的溶劑)是非親和性的。薄膜220有助于保持管尖200干燥，并且改善微量流移液。優(yōu)選的是，薄膜220包括一種耐磨材料，使其具有延長的壽命。其中包括的合適的涂層220是氮化硅、碳化硅、氮化鈦。涂層220可以通過各種方法涂敷，例如其中包括等離子淀積和濺射，這些是該領(lǐng)域中已知的。合適的憎水涂層也可以涂敷到管尖200的內(nèi)表面221上。
管尖200可以根據(jù)要求或希望，在考慮提供可靠性和可重復(fù)的微量流移液，可以各種方式有效地確定尺寸。在一個實施方案中，管尖200的長度為16毫米，內(nèi)部體積約20微升(μl)。對于基因方面的用途，優(yōu)選的是，管尖200的噴嘴端部的內(nèi)徑在約20-180微米范圍內(nèi)，外徑在約50-400微米或更大的范圍內(nèi)。對于化合物重排，優(yōu)選的是，管尖200的噴嘴端部內(nèi)徑在約100-300微米范圍內(nèi)，外徑在約400-900微米范圍內(nèi)。
隨機取樣毛細管針陣列在一個優(yōu)選的實施方案中，如上所示，管尖200(圖1)用作毛細管管尖或重力針。管尖200的噴嘴214浸入液體或試劑源中，頂部開口208放空。毛細管作用導(dǎo)致小體積的液體通過噴嘴孔216進入內(nèi)腔206。噴嘴端部205接觸到靶表面，以移液試劑。有利的是，也可以在相同或不同的位置進行多次觸發(fā)，以便向所需的靶或位置移取所需量/體積的試劑。如后面所討論的，可以利用機械手和/或可移動的X、X-Y或X-Y-Z平臺提供在管尖200、與靶和源之間的相對運動。
對于基因方面的用途，靶典型地包括載片、基板或薄膜。所述觸發(fā)在靶上留下一個液體的斑點、點或印記。斑點典型地具有與噴嘴端部205的外徑大體相同的尺寸。對于化合物重排，試劑典型地被移液到微滴定板的微穴中。用這種方式，利用毛細管管尖200作為微量流采集和淀積裝置，可以準確可靠地采集和淀積微量流的試劑，并具有良好可重復(fù)性。相信在管尖噴嘴214的內(nèi)部錐體212在液體的采集和淀積過程中導(dǎo)致低的局部壓力降。有利的是，這防止了可以溶解在液體中的任何氣體的不希望的氣泡析出。
有利的是，在試劑移液過程中，管尖200中的非常少量的試劑暴露于大氣中。這有效地減少試劑的蒸發(fā)，因此，降低了貴重試劑的浪費。此外，也可以減少試劑可能污染的危險性。
有利的是，管尖通腔206可通過使液體強制通過內(nèi)腔206(例如使用正位移泵)以進行管尖200的快速徹底的清洗。同樣，希望的是，通過使用與管尖200連通的正位移泵可以把管尖200內(nèi)的任何殘留源液體移回到所述源中。
圖3是用于移液微量流體或試劑的隨機存取管尖/針陣列或打印頭230的示意表示。打印頭230一般包括具有在管尖夾具上安裝的各個基座部件234的浮動接觸移液管尖200(圖1)的陣列232、支架或套筒236和多個電磁螺線管238。把螺線管238安裝在外罩240中，并且位于各個管尖200上方。管尖基座234優(yōu)選的是用磁性材料制造，例如其中包括400系列不銹鋼。因此，當螺線管238加上電壓時，它們吸引各個基座234，關(guān)閉在各個管尖和各個螺線管238之間的各個間隙242。用這種方式，可以按照要求和希望用一個或多個選擇的管尖200采集和淀積來自源29的微量試劑到靶30。有利的是，可以使用打印頭從源29隨機存取并淀積到靶30。并且可以形成打印陣列，打印的陣列是在源板29(例如帶有許多微穴的微滴定板)中的試劑位置的直接的圖。
隨機取樣打印頭230也可以利用微量流移液用的各種其它的針等。例如，打印頭230可以利用傳統(tǒng)的針，所述的針帶有尖細點的不銹鋼棒，以提供小的斑點尺寸。打印頭230可以利用傳統(tǒng)的帶槽的針?？紤]提供微量流體量的隨機采集和/或沉積，可以按照要求或希望有效地使用其它合適的針、管尖等。
浮動管尖支架236(圖3和4)是帶有許多孔244的空氣軸承支架?？?44被加工成精密公差，以便滑動容納管尖200，同時保持管尖200的排列。優(yōu)選的是，用低摩擦表面光潔度的黃銅制造支架236。在其它實施方案中，支架236可以根據(jù)要求或希望，有效地用多種材料制造，如其它金屬、合金、陶瓷、塑料，并考慮浮動容納管尖200并保持管尖200的高精度排列的目的。
管尖基座部件234(圖3)有孔246，使得管尖200的頂端203(圖1)可以進入孔246中，并且頂部開口208(圖1)與大氣相通。基座部件234可以移動地與各個管尖200相連，使得所選的管尖200可以根據(jù)要求或希望更換。這使得不同構(gòu)形和/或尺寸的管尖200可以與打印頭230一起使用，因此，增加了本發(fā)明的通用性?；?34還防止各個管尖200通過空氣軸承安裝孔244(圖4)掉出。
螺線管238(圖3)可以是各種市售的螺線管，并且相互獨立控制。當螺線管加上電壓時，例如，圖3中的螺線管238’，各個管尖升起，因為各個基座234被吸引到各個加電壓的螺線管238上。在螺線管不加電壓時，例如，圖3中的238”，各個管尖200下降，各個基座部件234落在支架236上。然后，在較低的位置，管尖200可以用于試劑的微量流移液。
在管尖200(圖3)之間的間隙一般對應(yīng)于在源板29的穴之間的間隙，該間隙一般約2.5毫米、4.5毫米或9毫米。在其它實施方案中，根據(jù)特定的用途，可將管尖200另行隔開。在一個優(yōu)選的實施方案中，管尖200排列成一條線或者一維陣列232，如圖3所示意表示的。在另一個優(yōu)選的實施方案中，在圖5中示意表示，管尖200排列成二維陣列250。另外，管尖200可以按照特定用途規(guī)定的各種方式排列。同樣，在陣列中使用的管尖200的數(shù)量可以從1變化到384或更大。包含管尖200的矩形陣列[(4×2x)×(6×2x)]對提供96、384、1536等數(shù)量的管尖200也是方便的。也可以使用2x的正方形排列，如2、4、8、16、32等。
參考圖3，通過機械臂252移動隨機存取針陣列230。同樣，可以利用X、X-Y或X-Y-Z平臺254移動源29和靶30。可以使用適當?shù)目刂破鞅O(jiān)測并控制打印頭230的各種部件如螺線管238、機械臂252和平臺254的操作。
在一個優(yōu)選的實施方案中，提供一個與隨機取樣管尖陣列230結(jié)合的清洗站256(圖3)，來保持干燥的管尖。清洗站256一般包括一個真空干燥系統(tǒng)79(圖3和6)，以便除去在管尖200浸漬在源試劑過程中粘附在管尖200的外表面上的任何多余的液體，或者由于在管尖200的外表面上產(chǎn)生的任何水分，例如來自空氣環(huán)境中的冷凝。系統(tǒng)79(圖6)一般包括連接到一個或多個真空孔或口82的泵80。管尖200插入真空孔82中。泵80啟動預(yù)定的時間，并提供足夠的吸力，以便除去或吸去粘附在管尖200外表面上的任何多余液體?？梢哉{(diào)節(jié)泵的吸力，使得它可以除去多余的液體而不干擾在管尖200內(nèi)部的任何試劑(如果存在)。真空干燥也可以在清潔液體(例如其中包括蒸餾水)中清洗管尖200之后進行。另外，管尖200可以浸在揮發(fā)性溶劑(例如其中包括異丙醇)中來保持干燥的管尖。同樣，如上所述，對于小噴嘴端面205(圖1)，憎水涂層220(圖2)和外部錐面204(圖1)還有助于保持管尖200干燥并且沒有多余的液體。管尖200還可以通過在吸附材料上抹吸來干燥。
在一個優(yōu)選的實施方案中，清洗站256(圖3)一般包括洗滌/清洗槽258、超聲波槽260和真空系統(tǒng)79(圖6)，用于清洗管尖200。管尖200浸在洗滌槽258中，通過毛細管作用吸入洗滌/清洗液。這稀釋了在管尖200中的任何殘留試劑。然后把管尖200插入真空系統(tǒng)79的真空孔82(圖6)中，開動泵80，提供足夠的吸力，從管尖200中除去一些或全部液體。管尖200也可以在廢棄物或其它合適的位置上標點，以便除去在管尖內(nèi)的一些或全部液體。同時，可以聯(lián)合使用真空系統(tǒng)79和標點過程從管尖200中除去液體。根據(jù)所要求或希望的，清洗槽清洗后從管尖除去液體的過程可以重復(fù)數(shù)次。典型的是，在清洗槽256中的兩次或三次清洗是足夠的。然后把管尖200浸在超聲槽中進一步清洗。隨后使用真空干燥系統(tǒng)79(圖6)進行管尖的真空干燥。任選的是，也可以把管尖在吸附材料上抹吸來清洗管尖200。
在使用中，開始時，通過對螺線管238加電壓提起所有的管尖200(圖3)。利用機械臂252和/或可移動的平臺254在源29上方定位并排列打印頭230。對于隨機取樣，通過去電壓或關(guān)閉相應(yīng)的螺線管238，降低第一個管尖200。第一個管尖200浸入源板29的微穴中，通過毛細管作用吸取液體。通過對相應(yīng)的螺線管施加電壓，提起第一個管尖200。通過機械臂252和/或可移動平臺254提供在源板29和打印頭230之間的相對運動，來排列第二個管尖200與源板29的相應(yīng)的微穴。第二個管尖200降低并從微穴中采集源液體。然后提起第二個管尖200。以類似的方式降低并提起后來的管尖200。這種隨機取樣過程繼續(xù)到所有的管尖200裝有樣品液體。
然后通過機械臂252和/或可移動平臺254在靶30上定位并排列打印頭230。對于隨機存取的淀積，通過去電壓或關(guān)閉相應(yīng)的螺線管238降低第一個管尖200，使靶30與移液的源液體接觸。通過對相應(yīng)的螺線管238加電壓提起第一個管尖200。通過機械臂252和/或可移動平臺254，在靶30與打印頭230之間提供相對運動，在靶30上方排列第二個管尖200。降低第二個管尖200并接觸靶30以便淀積液體。然后提起第二個管尖200。以類似的方式降低和提起后來的管尖200。這種隨機存取的淀積過程繼續(xù)到所有的管尖把液體樣品從源板29淀積到靶30上。
可以以數(shù)種模式操作隨機存取打印頭230(圖3)。這些模式包括隨機存取的采集和淀積的結(jié)合，只進行隨機存取的采集，和只進行隨機存取的淀積。隨機存取采集和淀積模式利用隨機存取采集過程，然后進行隨機存取的淀積過程，如上所述。
在只有隨機存取采集模式中，如上面對于隨機存取采集過程所述采集源液體。然后通過同時在靶30上降低所有的管尖200來淀積源液體。另外，多于一個但是少于所有的管尖200可以降低或提起來同時采集或淀積液體。
在只有隨機存取淀積過程的模式中，所有的管尖200同時浸入源板29來采集源液體。然后如上面對于隨機存取淀積過程所述，淀積源液體。另外，多于一個但是少于所有的管尖200可以降低或提起來同時采集或淀積液體。
有利的是，管尖200可以容納足夠體積的液體，使得可以在靶30的相同位置上進行多次觸發(fā)。此外，在管尖200的一次浸漬之后，可以在不同的靶30上淀積相同的試劑。這進一步增加了隨機存取打印頭230的通用性。
如上所述，對于DNA的微排列，靶30一般包括玻璃載片，基片或薄膜，管尖200在靶30上形成源液體的點或斑點。對于DNA微排列，管尖200可以形成直徑范圍為約50微米到大于約400微米的點，可以形成密度范圍為小于約10點/平方厘米到大于約6000點/平方厘米的陣列。這些斑點或點的尺寸一般由管尖200的噴嘴端部205的外徑確定。管尖200也可以移液低至皮升范圍到最高達約100納升(nL)或更多的液體體積。
對于高處理量篩選(化合物重排)，靶30一般是微滴定板，如96、384或1536穴的板。在這種情況下，管尖200可以移液的液體體積范圍為約1nL-200nL或更多。
有利的是，本發(fā)明的打印頭230可以隨機采集和隨機淀積微量液體。打印頭230也可以產(chǎn)生來自源29的源液體在靶30上的直接的圖，或者在靶30上產(chǎn)生任何希望的圖案或印跡。這進一步增加了本發(fā)明的通用性。此外，浮動的管尖200(圖3)可以補償在源29或靶30表面上平整度的任何小的偏差，因為管尖可以在打印頭230中移動。在源29和/或靶30可能的未對準的情況下，這可以減小對管尖200和打印頭230的損壞。還可以使用一個或多個光學(xué)傳感器監(jiān)測管尖200相對于源29和靶30的排列和定位。
吸取-分配操作在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，管尖200(圖1)用于吸取-分配操作。圖7是具有根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案的特征的微流體吸取-分配設(shè)備或系統(tǒng)10的示意圖。吸取-分配系統(tǒng)10一般包括具有管尖200(圖1和7)的分配器12，和聯(lián)接儲存器16的正位移注射泵22。分配器12用于從源或容器29吸取預(yù)定量的液體或試劑，并以液滴或噴出的形式把預(yù)定量的源液體分配到靶30上或進入靶30中。源29一般是微滴定板，靶30一般是用于基因微排列的玻璃載片、基板或薄膜和用于化合物重排的微滴定板。正位移泵22計量吸取的試劑體積和/或流量，更重要的是計量分配的試劑的體積和/或流量。儲存器16含有洗滌或系統(tǒng)液體14，如蒸餾水，它充滿在大部分的吸取-分配系統(tǒng)10中。一個或多個機械臂可以用來操作吸取-分配系統(tǒng)10或者吸取-分配系統(tǒng)10和/或其可以安裝在可移動的X、X-Y或X-Y-Z平臺上的輔助部件。機械臂和可移動平臺也可以聯(lián)合使用。在某些要分配大量的相同試劑情況下，儲存器16和注射泵可以充滿試劑，并且系統(tǒng)10可以純粹用作分配。同時，可以利用多個吸取-分配系統(tǒng)10來形成線/或一維陣列的分配器12(圖8)或二維陣列的分配器12(圖9)。
泵22優(yōu)選的是高分辨率的正位移注射泵，與分配器12水力連接。另外，泵22可以是幾種市售的用于計量精確液體量的泵裝置的任意一種。如圖7所示，注射型泵22因為其方便和工業(yè)上可供應(yīng)性是優(yōu)選的。但是，可以使用各種其它直流流體源裝置，以達本文所提出的益處和優(yōu)點。這些可以包括(沒有限制)旋轉(zhuǎn)泵、蠕動泵、壓片泵等，或者電子調(diào)節(jié)的液流源。
如圖10更詳細表示的，注射泵22一般包括預(yù)定體積的注射外殼62和通過O形環(huán)等與注射外殼密封的活塞64。活塞64與活塞軸66機械嚙合，活塞軸66有絲桿部分68，用于旋入或旋出基座(未表示出)。熟悉該領(lǐng)域的技術(shù)人員將容易理解，當活塞軸66的絲桿部分68旋轉(zhuǎn)時，活塞64將會產(chǎn)生軸向位移，使系統(tǒng)液體從注射外殼62進入排出管70。任何數(shù)量的合適的電動機或機械傳動器可以用來驅(qū)動絲桿68。優(yōu)選的是，使用步進電動機26(圖7)或其它增量的或連續(xù)的傳動裝置，使得可以精確調(diào)節(jié)液體或試劑的量和/或流量。
參考圖7，使用有用于連接注射泵和分配器的路厄式配件的管23把注射泵22連接到儲存器16和分配器12上。也可以根據(jù)希望和需要使用各種截止閥25和止回閥(未表示出)，以引導(dǎo)液體14流向和/或流出儲存器16、注射泵22和分配器12。
在本發(fā)明的一種形式中，螺線管分配器12(示意表示于圖11中)是優(yōu)選的。參考圖11，螺線管閥分配器12一般包括螺線管驅(qū)動的按需落下閥20，包括閥部分34和螺線管致動器32，與本發(fā)明的管或管尖200水力相連。管尖200的噴嘴214作為吸取和分配的管口。通過由脈沖發(fā)生器19提供的一次或多次電脈沖13對螺線管閥20施加電壓，以預(yù)定的頻率和/或運行周期打開和關(guān)閉閥20。在美國專利No.5,741,554中可以發(fā)現(xiàn)一種典型的螺線管驅(qū)動的閥的詳細描述，該專利在本文中引作參考。本發(fā)明的管尖(圖1和7)也可以與在該技術(shù)中熟知的用于分配液體的一些其它分配器聯(lián)合使用，如壓電分配器、液體脈沖分配器、熱驅(qū)動分配器等。
參考圖7，洗液儲存器16可以是能夠使洗液14(如蒸餾水)虹吸進入泵22的一些合適容器的任意一種。所述儲存器可以根據(jù)要求加壓，但是，優(yōu)選的是通過通氣口15與大氣相通(如所表示的)。儲存器16的特定尺寸和形狀是較不重要的。虹吸管17向下延伸到儲存器16中到達要求的深度，足以進行洗液14的虹吸。優(yōu)選的是，虹吸管17盡可能深地進入儲存器16，但不引起管17的下端進口部分堵塞。管17的下端進口部分還可以以一定的角度斜切，或者根據(jù)需要或要求具有其它特征，以便提供洗液14的連續(xù)可靠的虹吸。
熟悉該領(lǐng)域的技術(shù)人員將會認識到，在泵22和分配器12之間的水力連接在穩(wěn)態(tài)條件下提供來自泵22的輸入精確等于來自分配器12的輸出的情況。所以，正位移系統(tǒng)唯一地確定了系統(tǒng)的輸出體積，而分配器12的操作動力學(xué)用于把輸出的體積轉(zhuǎn)變成具有尺寸、頻率和速度的噴出液滴。
然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在吸取-分配系統(tǒng)10中，存在彈性柔度，部分是由于在輸送管和其它接頭和部件中的柔度，部分由于可能從溶解在系統(tǒng)和/或源流體中的空氣或其它氣體析出的氣泡。由于這種彈性柔度，分配少量流體的初始努力導(dǎo)致逐漸克服系統(tǒng)的柔度，并且不能分配流體或試劑。一旦克服了這種彈性柔度，可以發(fā)現(xiàn)存在穩(wěn)態(tài)壓力，然后發(fā)生完全的分配。
提供與分配器12(圖7)串聯(lián)的正位移泵22具有驅(qū)動分配器12容納并排出一定量和/或流量(對于穩(wěn)態(tài)操作，由正位移泵唯一地確定)的試劑的益處。本質(zhì)上，注射泵22起整個系統(tǒng)的驅(qū)動作用，以保證維持希望的流量，而不管分配閥(如螺線管驅(qū)動閥20(圖11))的運行周期、頻率或其它操作參數(shù)。用這樣的構(gòu)形并在穩(wěn)態(tài)操作條件下，人們不會真正關(guān)心系統(tǒng)的壓力，因為它借助于正位移或直流流體源作為整個系統(tǒng)的驅(qū)動作用，自動調(diào)節(jié)來提供所需的流量。
然而，這不代表潛在的和/或瞬間的壓力變化的情況，例如伴隨每次分配和吸取作用的初始啟動。特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)中的壓力對于涉及微量試劑或其它流體的吸取或分配的非穩(wěn)態(tài)操作非常重要。具體地，對于吸取作用，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)壓力接近或低于0是最優(yōu)選的，而對于分配作用，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有限的且正的預(yù)定穩(wěn)態(tài)壓力是最優(yōu)選的。在各種模式(吸取、分配、清除/清洗)之間的過渡和/或流量或其它操作參數(shù)可能導(dǎo)致在吸取-分配系統(tǒng)10(圖7)內(nèi)的壓力瞬間變化和/或不希望的潛在壓力條件。清除和清洗作用通常要求在非靶位置上的能動分配。在某些情況下，在將要再次吸取相同的試劑時，在進行清除或清洗作用之前可以進行數(shù)次吸取-分配循環(huán)。同樣，在分配作用過程中，有時可能必須進行吹洗作用，例如減輕由于在系統(tǒng)和/或源流體內(nèi)的氣泡的析出產(chǎn)生的堵塞。
上面的討論強調(diào)控制在微液流吸取-分配系統(tǒng)內(nèi)水壓力的要求。在一個優(yōu)選的實施方案中，壓力預(yù)調(diào)節(jié)方法使得在流體輸送系統(tǒng)(例如正位移吸取-分配系統(tǒng)10(圖7))內(nèi)在初始分配操作之前存在穩(wěn)態(tài)壓力。初始正壓力克服系統(tǒng)的彈性柔度，從而在分配之前獲得穩(wěn)態(tài)壓力條件。有利的是，這保證通過注射泵22(圖7)移液的液體將完全作為輸出移液到系統(tǒng)孔口，例如噴嘴214(圖1和7)。
一種優(yōu)選的壓力預(yù)調(diào)節(jié)方法通過提供有效率的(這對液體或試劑消耗和時間兩方面都是有效率的)壓力補償方案促進吸取-分配過程。為了說明這種方法，將參考吸取-分配系統(tǒng)10、注射泵22和螺線管驅(qū)動的分配器12，雖然可以根據(jù)要求或希望并考慮為吸取和/或分配作用提供有效的壓力補償方案的目的，有效地使用其它液體輸送系統(tǒng)、直流流體源和分配器。
圖12表示對于根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選的壓力預(yù)調(diào)節(jié)/補償方法的壓力補償吸取-分配循環(huán)的壓力-時間經(jīng)歷的示意圖(不按比例)。x軸120表示時間，y軸122表示系統(tǒng)壓力。線124表示在其過程中發(fā)生分配的預(yù)定和/或穩(wěn)態(tài)壓力，線126表示在吸取作用之前的壓力補償，線128表示發(fā)生吸取作用過程的壓力，線130描述在分配作用之前的壓力補償。
如以前所述，恰好在吸取作用之前，系統(tǒng)壓力接近或低于0是優(yōu)選的。參考圖12，通過先“放空“系統(tǒng)釋放壓力達到這一點?？梢砸愿鞣N方式達到這一點，例如進行一系列快速廢棄分配。例如，噴嘴214(圖1和7)可以定位在廢容器(未表示出)上方，并且快速打開和關(guān)閉按需落下閥20(圖11)，而不運行注射泵22(圖7)。閥20的開啟，使得一些系統(tǒng)流體14(圖7)和/或來自以前的吸取作用的任何殘留的吸取液體，由于系統(tǒng)10(圖7)內(nèi)的分配穩(wěn)態(tài)壓力(線124)或任何殘余壓力而被分配到廢棄的位置。在數(shù)次閥門開啟之后，殘余壓力(線124)被消耗，并且系統(tǒng)壓力穩(wěn)定到接近0的值。希望的是，系統(tǒng)壓力的這種“放空”可能同時用作清洗作用。
另外，根據(jù)釋放系統(tǒng)壓力所要求的，閥20(圖11)可以保持關(guān)閉，而注射泵22(圖7)反向操作。也可以通過提供用于注射泵22(圖7)的單獨的減壓閥(未表示出)釋放殘余壓力，或者可以打開截流閥25(圖7)，把系統(tǒng)流體14(圖7)放回到儲存器16(圖7)中。
有利的是，參考圖12，這里可以吸取(線128)來自源29(圖7)的源液體，而沒有系統(tǒng)液體14(圖7)和/或殘余的吸取流體誤分配或誤注入源29(圖7)中。把噴嘴214(圖7和11)放在源29中，使閥20(圖11)打開，反向操作注射泵22(圖7)，產(chǎn)生減小的壓力或負壓(線128)，把源流體或試劑吸入吸取-分配系統(tǒng)10(圖7)的管尖200(圖7)中。優(yōu)選的是，在吸取過程中連續(xù)打開閥20(圖11)，即利用100％的運行周期。有利的是，由于系統(tǒng)壓力為0或接近0，通過計量注射泵22(圖7)的位移，可以基本上精確地吸取預(yù)定的小體積的源流體。同樣，通過優(yōu)選地利用注射泵活塞64(圖10)的最佳緩慢移動，同時使閥20(圖11)完全打開，保持降低的/負的吸取系統(tǒng)壓力接近0，使得進入管尖200和噴嘴214(圖7)的源流體流大體保持為層流。注射泵活塞64(圖10)的位移速率取決于要吸取的體積，但是它一般在約0.5-50微升/秒。對于非常小體積的吸取，活塞的位移速度約為0.5微升/秒。此外，在吸取過程中，利用100％的閥運行周期還有助于保持進入噴嘴214和管尖200的源流體的層流。因此，減少了源流體與系統(tǒng)液體14(圖7)的湍流混合，源流體的任何稀釋基本是由于擴散。有利的是，在大多數(shù)情況下，在室溫或接近室溫，擴散過程非常慢，因此，源流體或試劑的總有效稀釋小或者可以忽略不計。
吸取過程(圖12中的線128)導(dǎo)致在吸取-分配系統(tǒng)10(圖7)中的部分真空或者殘余的較小壓力/負壓，它小于優(yōu)選的分配穩(wěn)態(tài)壓力(線124)。為了有效準確地分配吸取的流體，系統(tǒng)壓力優(yōu)選的是從較小的或負值提高到正的分配穩(wěn)態(tài)壓力值和/或預(yù)定壓力值。把系統(tǒng)壓力提高到優(yōu)選的分配壓力的簡單快速的技術(shù)是通過使注射泵活塞64(圖10)在向前的方向上移動，同時保持按需落下閥20(圖11)在關(guān)閉位置。這種優(yōu)選的“加壓”壓力補償用線130(圖12)表示。
一旦系統(tǒng)壓力提高到公稱穩(wěn)態(tài)分配壓力(線124)，就可以準確地分配預(yù)定量的所吸取的源流體。在分配過程中，注射泵活塞64(圖10)的位移可以與按需落下閥20(圖11)運行周期同步，或者泵22(圖7)可以用來提供基本連續(xù)的流量。有利的是，這種加壓方案是高效率的，不會浪費試劑并減少試劑的稀釋。
在一個實施方案中，上述加壓方案也可以隨后進行系統(tǒng)壓力微調(diào)到希望的穩(wěn)態(tài)和/或預(yù)定值的預(yù)分配操作。這種預(yù)分配操作一般包括把少量流體分配回到吸取的流體源中。也可以在廢棄的位置的分配進行所述預(yù)分配。有利的是，在加壓方案之后，系統(tǒng)壓力充分接近穩(wěn)態(tài)和/或預(yù)定值，因此，這種流體的預(yù)分配產(chǎn)生小的、可以忽略的流體浪費或者沒有流體浪費。
一般來說，在吸取和/或分配水力系統(tǒng)中發(fā)生瞬時的壓力變化時，考慮達到提供預(yù)定和/或穩(wěn)態(tài)壓力的目的，可以使用本文討論的壓力補償方法。這些壓力瞬時變化可能由于水力“容量效應(yīng)”、泄漏或小氣泡的析出而發(fā)生，或者在初始啟動過程中或間歇分配操作過程中發(fā)生。
目前為止已經(jīng)說明了以最佳壓力進行吸取和分配作用的重要性。對于一定的結(jié)構(gòu)，達到穩(wěn)態(tài)操作所需的預(yù)加壓量可以通過實驗確定。對于一定的結(jié)構(gòu)，可以進行試驗參數(shù)分析，并獲得一些關(guān)聯(lián)。這種開路控制技術(shù)將有助于確定注射泵22(圖7)的驅(qū)動，以獲得最佳操作壓力。
評估穩(wěn)態(tài)分配壓力和系統(tǒng)彈性柔度的另一種優(yōu)選的方法利用半經(jīng)驗法。在這種情況下，可以包括一個或多個壓力傳感器50(圖7和11)來監(jiān)測系統(tǒng)壓力。通過一個或多個壓力傳感器50(圖7和11)提供的壓力測量也可以用來提供關(guān)于各種流體和水力系統(tǒng)的流動參數(shù)的診斷信息。壓力傳感器50可以放在按需落下閥20(圖11)處和/或在注射泵22(圖7)和分配器12(圖7)之間的合適位置上，例如供料管23，如圖7所示。當然，考慮提供壓力補償和可靠吸取與分配的目的，壓力傳感器50也可以根據(jù)要求和希望放在其它合適的位置。合適的壓力傳感器50是熟悉該領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知的，因此，本文不詳細描述。半經(jīng)驗法利用流體流動理論和在合適位置的一個或多個壓力傳感器50的測量結(jié)果。
設(shè)備或系統(tǒng)10(圖7)可以用于各種微量流的用途中，例如其中包括微排列的印刷和高處理量篩選?？梢酝ㄟ^合適的自動控制系統(tǒng)監(jiān)測并控制吸取-分配系統(tǒng)10(圖1)的操作。此外，控制系統(tǒng)可以與任何與吸取-分配系統(tǒng)10、源29、靶30和廢料容器聯(lián)合使用的機械臂和/或X、X-Y或X-Y-Z可移動平臺接口，來促進系統(tǒng)的各種部件及其附件的機動性。
系統(tǒng)10(圖7)也可以用于源流體在靶30上的接觸淀積。通過調(diào)節(jié)閥20(圖11)的打開時間，并選擇噴嘴214(圖1和7)的合適尺寸，通過逐漸增大注射泵22(圖7)的位移，可以在噴嘴端部205形成液滴。然后，可以把該液滴施加到靶30上。也可以按照要求或希望進行多次觸發(fā)。在一個實施方案中，沒有分配器12，也可以操作系統(tǒng)10。反向操作注射泵22，來吸取流體。然后可以把源流體通過非接觸分配或接觸淀積移液到靶30。
管尖200(圖1和7)提供與吸取-分配系統(tǒng)10(圖7)協(xié)同的幾個益處和優(yōu)點。管尖外錐204和噴嘴端部205處的小外徑導(dǎo)致流體在管尖200的外表面的較少的聚集，這改善了系統(tǒng)10的可靠性、可重復(fù)性和準確度。在一個實施方案中，為系統(tǒng)10(圖7)提供了帶有真空干燥系統(tǒng)79(圖6)的清洗站268(圖7)，來保持干燥的管尖。真空干燥系統(tǒng)79用來除去在吸取、清洗/清除步驟過程中可能粘在管尖200(圖1和7)外表面上的任何多余的液體，或者由于在管尖200的外表面上產(chǎn)生的任何水分，如來自空氣環(huán)境的冷凝，如上面對于隨機存取印刷頭230(圖3)的討論。這進一步改善了系統(tǒng)10的可重復(fù)性和準確度。
真空干燥也可以在清洗液(例如其中包括蒸餾水)中清洗管尖200(圖1和7)之后進行。另外，管尖200可以浸入揮發(fā)性溶劑中，例如其中包括異丙醇，來保持干燥的管尖。同樣，如上所述，憎水涂層220(圖2)和到小噴嘴端部205(圖1)的外錐204(圖1)還有助于保持管尖200干燥并且沒有多余的液體。這進一步改善了吸取-分配系統(tǒng)10(圖7)的可重復(fù)性和準確度。
由于在源試劑和/或系統(tǒng)流體14內(nèi)的氣泡析出較少，管尖200(圖1和7)的內(nèi)錐212(圖1)還改善了系統(tǒng)10(圖7)的性能。這是因為內(nèi)錐212導(dǎo)致在分配和吸取過程中的較小局部壓力降。內(nèi)錐212通過進一步改善在吸取過程中的層流，還減少了源試劑與系統(tǒng)流體的混合。有利的是，這減少了貴重試劑的浪費。
在一個優(yōu)選的實施方案中，在源流體的吸取之前，注射泵22(圖7)反向操作，并且噴口216(圖1)暴露于大氣中，向管尖200中吸入少量空氣。參考圖13，這在管尖200中的系統(tǒng)流體14內(nèi)形成小的空氣泡262。氣泡262的體積可以在小于約0.5微升到大于約1.0微升范圍內(nèi)。然后把管尖200浸入源液體中，注射泵22逐漸縮回，把源流體264(圖13)吸入管尖200.在進行中，氣泡262通過減小靠近管尖內(nèi)表面或壁221附近施加在所吸入的液體264上的液體拉力，導(dǎo)致所吸入的液體層流速度分布266具有一般為圓頭的形狀。有利的是，這減小了在系統(tǒng)液體14與吸入的源流體264之間的界面面積，因此，合乎需要地減少了吸入的液體264與系統(tǒng)液體14的混合和稀釋。
如上所述，對于DNA微排列，靶30一般包括玻璃載片、基板或薄膜，系統(tǒng)10(圖7)用來在靶30上形成源流體的點或斑點。對于DNA微排列，系統(tǒng)10可以形成直徑范圍為約50微米到大于約400微米的點，并且可以形成密度范圍為小于約10點/平方厘米到大于約6000點/平方厘米的陣列。對于觸發(fā)淀積，這些斑點或點的尺寸一般由管尖200的噴嘴端部205的外徑確定。系統(tǒng)10也可以移液低到皮升范圍，最高達到約100納升或更多的液體體積。
對于高處理量篩選(化合物重排)，靶30一般是微滴定板，如96、384或1536穴的板。在這種情況下，系統(tǒng)10可以移液在約1納升到200納升或更多范圍內(nèi)的液體體積。
雖然以帶有某種程度的特殊性描述了本發(fā)明的部件和技術(shù)，但是，顯然在本文上述的特定設(shè)計、結(jié)構(gòu)和方法中可以進行許多變化而不離開本公開的精神和范圍。應(yīng)該理解，本發(fā)明不限于本文用于舉例說明而提出的實施方案，而是只由所附權(quán)利要求書的清楚理解確定，包括所命名的每種元件的等價物的全部范圍。
權(quán)利要求
1．一種接觸移液管尖，用于流體從流體源到所需的靶基板上的微量流體的分配，包括一種具有第一個外徑的基本為圓柱的上體部分；一種基本為錐形的下體部分，在其過渡部分具有第二個外徑，該第二個外徑基本等于所述上部的所述第一個外徑，在其最下端具有第三個直徑，該第三個直徑小于所述第一個或第二個直徑，并且近似等于所需淀積到所述靶基板上的流體斑點或點的直徑；所述上體和下體部分以中心軸相互同軸排列，所述下體部分的最下端基本是平的，并且位于大體與所述中心軸垂直的平面內(nèi)；形成一種內(nèi)腔，使其基本完全延伸通過所述上體和下體部分，并在所述下體部分的所述最下端形成一個孔口或開口，所述孔口用于在進入所述液體源時，通過毛細管作用接納一定量所述流體進入所述內(nèi)腔，并且還用于當所述最下端與所述靶基板接觸時，分配一個所述流體的斑點或點。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的接觸移液管尖，其中，所述內(nèi)腔在所述上體部分中具有第一個內(nèi)徑并在所述下體部分中具有第二個內(nèi)徑，其中，所述第二個內(nèi)徑小于所述第一個內(nèi)徑。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的接觸移液管尖，其中，所述內(nèi)腔沿靠近所述孔口的至少一部分是錐形的，以便在所述孔口附近確定一個錐形或圓錐形的噴嘴。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的接觸移液管尖，其中，在所述孔口附近的所述內(nèi)腔的內(nèi)徑在約20-180微米之間。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的接觸移液管尖，其中，所述上體部分還包括基本為V形的凹槽或槽，以在偶然的硬振動或過大的接觸力時用于提供易碎點。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的接觸移液管尖，其中，所述上體和下體部分用陶瓷材料制造。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的接觸移液管尖，其中，所述上體和下體部分用氧化鋁制造。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的接觸移液管尖，其中，至少所述下體部分在其外面用憎水材料的薄膜或涂層涂敷。
9．根據(jù)權(quán)利要求8的接觸移液管尖，其中，至少所述下體部分在其外面用選自氮化硅、碳化硅或氮化鈦的材料的薄膜或涂層涂敷。
10．根據(jù)權(quán)利要求1的接觸移液管尖，所述管尖滑配安裝在軸承定位套管內(nèi)，為所述移液管尖提供浮動作用。
11．根據(jù)權(quán)利要求10的接觸移液管尖，其中，所述套筒包含具有低摩擦表面光潔度的黃銅。
12．根據(jù)權(quán)利要求11的接觸移液管尖和軸承定位套管，它還與致動器結(jié)合，以響應(yīng)相對所述靶基板和/或流體源選擇性提起和降低所述接觸移液管尖的驅(qū)動信號。
13．一種液體移液系統(tǒng)，包括以二維陣列方式排列的根據(jù)權(quán)利要求1的多個接觸移液管尖。
14．根據(jù)權(quán)利要求13的接觸移液系統(tǒng)，還包括相應(yīng)的多個致動器，每個對應(yīng)于選擇性提起或降低每個所述接觸移液管尖到所述靶基板和/或流體源上的驅(qū)動信號，以便提供隨機存取陣列。
15．一種使用根據(jù)權(quán)利要求1的接觸移液管尖從流體源把流體分配在所需的靶基板上的方法，包括下列步驟把所述接觸移液管尖的至少所述下體部分浸入到所述流體源中，使得所述下體部分的所述最下端基本浸沒在所述流體源中；使一定量的所述流體通過毛細管作用進入所述內(nèi)腔；并且使所述下體部分與所述靶基板接觸，從而分配一個所述流體的斑點或點，其直徑近似等于所述下體部分的所述最下端處的所述第三外徑。
16．一種用于選擇性把流體從流體源分配到所需的靶基板上的隨機存取微液流接觸移液分配系統(tǒng)，包括以大體均勻的陣列排列的多個接觸移液管尖，每個所述接觸移液管尖具有基本從其中通過的內(nèi)腔延伸，并在其最下端有一個孔口，用于在所述移液管尖進入到所述流體源時，通過毛細管作用接納一定量的流體進入所述內(nèi)腔，并且用于在所述最下端與所述靶基板接觸時分配一個所述流體的斑點或點；每個所述接觸移液管尖滑配安裝在基本為低摩擦的定位套筒內(nèi)，以便為每個所述移液管尖提供浮動作用；并且每個所述接觸移液管尖還附帶一個致動器，響應(yīng)相對于所述靶基板和/或流體源選擇性提起或降低每個所述接觸移液管尖的信號。
17．根據(jù)權(quán)利要求16的分配系統(tǒng)，其中，每個所述接觸管尖包括基本為V形的凹槽或槽，以在偶然的硬振動或過大的接觸力時用于提供易碎點。
18．根據(jù)權(quán)利要求16的分配系統(tǒng)，其中，每個所述移液管尖用陶瓷材料制造。
19．根據(jù)權(quán)利要求18的分配系統(tǒng)，其中，每個所述移液管尖用氧化鋁制造。
20．根據(jù)權(quán)利要求16的分配系統(tǒng)，其中，每個所述移液管尖在其外面用憎水材料的薄膜或涂層涂敷。
21．根據(jù)權(quán)利要求20的分配系統(tǒng)，其中，每個所述移液管尖在其外面用選自氮化硅、碳化硅或氮化鈦的材料的薄膜或涂層涂敷。
22．一種使用根據(jù)權(quán)利要求16的分配系統(tǒng)把流體從流體源分配在所需靶基板上的方法，包括下列步驟把所述接觸移液管尖的一個或多個選擇性浸入到所述流體源中，使得所述移液管尖的所述最下端基本浸沒在所述流體源中，從而使得一定量的所述流體進入所述移液管尖內(nèi)；和選擇性地使所述移液管尖的所述最下端與所述靶基板接觸，從而選擇性地分配所述流體的一個或多個斑點或點。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種陶瓷管尖(200)和隨機存取打印頭(230),用于微量流體的移液。所述打印頭(230)可以隨機采集和淀積流體樣品,把樣品從源板(29)移液到靶(30)。也可以對打印頭(230)編程序,以便在靶(30)上產(chǎn)生來自源板(29)的液體樣品的直接的圖,或者在靶(30)上產(chǎn)生任何所需圖案或印記。管尖(200)和打印頭(230)可以用于各種用途,如DNA微排列和化合物重排。在一個優(yōu)選的實施方案中,管尖(200)用作毛細管或“重力”針,吸取或采集源流體并通過物理接觸(觸發(fā))在靶(30)上“標點”或淀積流體。在另一個優(yōu)選的實施方案中,管尖(200)與吸取－分配系統(tǒng)(10)結(jié)合使用,通過接觸或非接觸的方法吸取源流體并淀積流體。管尖(200)提供改進的、準確的且可重復(fù)的微液流移液。
文檔編號G01N35/00GK1315913SQ99810378
公開日2001年10月3日 申請日期1999年7月7日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月7日
發(fā)明者D·羅斯, T·C·蒂索尼 申請人:笛卡爾技術(shù)公司