納諾量熱儀裝置制造方法
【專利摘要】一種納諾量熱儀裝置包括頭部，其限定配置成接收第一液體的第一液滴的第一分配區(qū)域；以及蓋，其限定對(duì)應(yīng)于所述第一分配區(qū)域并且配置成接受第二液體的第二液滴的第二分配區(qū)域。所述第一和第二分配區(qū)域在所述蓋連接至所述頭部時(shí)形成相應(yīng)的納諾量熱儀單元，每個(gè)納諾量熱儀單元從而包含第一和第二液滴，它們?cè)跍y(cè)量運(yùn)行過程中相結(jié)合成合并液滴。所述納諾量熱儀裝置還包括微型條，其分別預(yù)先分配在所述第二分配區(qū)域中，每個(gè)微型條包括高導(dǎo)磁率的材料。磁驅(qū)動(dòng)器配置成在所述納諾量熱儀單元周圍產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)，其中所述旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)促使所述微型條旋轉(zhuǎn)，在每個(gè)納諾量熱儀單元內(nèi)混合所述合并液滴中的第一和第二液體。
【專利說明】納諾量熱儀裝置

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本實(shí)用新型涉及納諾量熱儀裝置。

【背景技術(shù)】
[0002] 納諾量熱儀（nanocalorimeters)通常測(cè)量響應(yīng)于流體樣品結(jié)合時(shí)的化學(xué)和/或 物理反應(yīng)所釋放的熱或熱能。一些納諾量熱儀的液體樣品可能采取非常小的液滴的形式， 例如以數(shù)百納升（nl)的級(jí)別，其包括所關(guān)注的不同材料（例如，分子和/或蛋白質(zhì)）及各 種濃度。例如，納諾量熱儀可以包括單元陣列，其配置成包含要被合并和/或混合在一起的 液滴，以便以設(shè)定的濃度確定反應(yīng)的焓。通過結(jié)合來自包含具有不同濃度材料的液滴的多 個(gè)相鄰單元（cell)的數(shù)據(jù)，可以計(jì)算熱力學(xué)數(shù)據(jù)。其它常規(guī)的納諾量熱儀使用以比可以表 征為液滴更大的量的液體樣品，這些液體樣品含有大量所關(guān)注的材料。例如，等溫液滴定量 熱（ITC)技術(shù)（其是目前的工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)）要求使用全然含有從約120微克（μg)至約850μg 的蛋白質(zhì)的相對(duì)大量的液體，例如這取決于特定的儀器。使用如此大量的材料可能又昂貴 又浪費(fèi)，特別是當(dāng)涉及稀有樣品時(shí)。
[0003] 每個(gè)單元內(nèi)的溫度上升或液滴取決于反應(yīng)發(fā)生得有多快，以及操作中的任何熱泄 漏機(jī)理。因此，必須盡量減小熱泄漏。此外，納諾量熱儀需要快速混合液滴的能力。例如， 自然的熱擴(kuò)散已被確定為是太慢的混合過程，并且不能被依靠以在合并步驟之后實(shí)現(xiàn)均勻 性，特別是對(duì)于大分子及低濃度來說。一般而言，緩慢混合延伸超過該熱瞬態(tài)發(fā)生的時(shí)間， 致使熱泄漏降低進(jìn)行測(cè)量的能力。 實(shí)用新型內(nèi)容
[0004] 在代表性實(shí)施例中，一種納諾量熱儀裝置包括頭部、蓋、多個(gè)微型條和磁驅(qū)動(dòng)器。 所述頭部限定配置成分別接收來自第一類液體的第一液體的第一液滴的多個(gè)第一分配區(qū) 域。所述蓋限定對(duì)應(yīng)于所述第一分配區(qū)域并且配置成分別接受來自第二類液體的第二液 體的第二液滴的多個(gè)第二分配區(qū)域。所述第一分配區(qū)域和第二分配區(qū)域在所述蓋連接至 所述頭部時(shí)形成相應(yīng)的納諾量熱儀單元，每個(gè)納諾量熱儀單元從而包含第一液滴和第二液 滴，它們?cè)跍y(cè)量運(yùn)行過程中相結(jié)合成含有相應(yīng)第一和第二液體的合并液滴。所述多個(gè)微型 條分別預(yù)先分配在所述第二分配區(qū)域中，每個(gè)微型條包括高導(dǎo)磁率的材料。所述磁驅(qū)動(dòng)器 配置成在所述納諾量熱儀單元周圍產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)，其中所述旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)促使所述微型條旋 轉(zhuǎn)，在每個(gè)納諾量熱儀單元內(nèi)混合所述合并液滴中的第一和第二液體。
[0005] 在另一代表性實(shí)施例中，提供了一種通過使用納諾量熱儀裝置來執(zhí)行測(cè)量的方 法。所述方法包括將來自第一類液體的第一液體的多個(gè)第一液滴提供至所述納諾量熱儀裝 置頭部中的相應(yīng)第一分配區(qū)域；將來自第二類液體的第二液體的多個(gè)第二液滴提供至所述 納諾量熱儀裝置蓋中的相應(yīng)第二分配區(qū)域；將所述蓋連接至所述頭部，從而使所述第一分 配區(qū)域和所述第二分配區(qū)域相結(jié)合以形成相應(yīng)的納諾量熱儀單元，每個(gè)納諾量熱儀單元含 有所述第一液滴的第一液滴和與所述第一液滴橫向偏移的所述第二液滴的第二液滴；以及 將所述蓋與所述頭部分離并且在飛弧運(yùn)動(dòng)中迅速將所述蓋重新連接至所述頭部，促使每個(gè) 納諾量熱儀單元內(nèi)的第一和第二液滴接觸并聚結(jié)成包含所述第一和第二液體的合并液滴。
[0006] 在另一代表性實(shí)施例中，提供了一種通過使用納諾量熱儀裝置來執(zhí)行測(cè)量的方 法。所述方法包括將第一類液體中的第一液體的多個(gè)第一液滴提供至所述納諾量熱儀裝置 頭部中的相應(yīng)第一分配區(qū)域，每個(gè)第一液滴具有的容積在約1μ1至約2μ1的范圍內(nèi)；將第 二類液體中的第二液體的多個(gè)第二液滴提供至所述納諾量熱儀裝置蓋中的相應(yīng)第二分配 區(qū)域，每個(gè)第二液滴具有的容積在約1μ1至約2μ1的范圍內(nèi)；將所述蓋連接至所述頭部， 從而使所述第一分配區(qū)域和所述第二分配區(qū)域相結(jié)合以形成相應(yīng)的納諾量熱儀單元，每個(gè) 納諾量熱儀單兀含有所述第一液滴的第一液滴和與所述第一液滴橫向偏移的所述第二液 滴的第二液滴；在每個(gè)納諾量熱儀單元內(nèi)分別將所述第一和第二液滴合并成包括所述第一 和第二液體的合并液滴；以及混合所述合并液滴中的第一和第二液體。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0007] 參照附圖并結(jié)合下面的詳細(xì)說明書，示例性實(shí)施例得以最好地理解。需要強(qiáng)調(diào)的 是，各個(gè)特征并非一定按比例繪制。實(shí)際上，為了討論清楚起見，可以任意地增加或減少尺 寸?？紤]到適用性及實(shí)用性，類似的附圖標(biāo)記指代類似的元件。
[0008] 圖IA和IB是根據(jù)代表性實(shí)施例的處于打開狀態(tài)的納諾量熱儀裝置的頂視圖。
[0009] 圖2Α和2Β是根據(jù)代表性實(shí)施例的納諾量熱儀裝置的一部分的剖視圖。
[0010] 圖3Α是根據(jù)代表性實(shí)施例的處于打開狀態(tài)的納諾量熱儀裝置的一部分的剖視 圖。
[0011] 圖3Β是根據(jù)代表性實(shí)施例的在合并操作之前處于關(guān)閉狀態(tài)的納諾量熱儀裝置的 一部分的剖視圖。
[0012] 圖3C是根據(jù)代表性實(shí)施例的在合并操作之后處于關(guān)閉狀態(tài)的納諾量熱儀裝置的 一部分的剖視圖。
[0013] 圖4是根據(jù)代表性實(shí)施例的磁驅(qū)動(dòng)器和納諾量熱儀裝置的透視圖。
[0014] 圖5是根據(jù)代表性實(shí)施例的表示在納諾量熱儀裝置的納諾量熱儀單元的合并液 滴內(nèi)混合液體的方法的流程圖。
[0015] 圖6是根據(jù)代表性實(shí)施例的表示在納諾量熱儀裝置的納諾量熱儀單元內(nèi)合并液 滴的方法的流程圖。
[0016] 圖7是根據(jù)代表性實(shí)施例的表示通過使用大液滴的在納諾量熱儀裝置的納諾量 熱儀單元內(nèi)執(zhí)行測(cè)量的方法的流程圖。

【具體實(shí)施方式】
[0017] 在下面的詳細(xì)描述中，為了解釋而非限制的目的，對(duì)公開具體細(xì)節(jié)的示例性實(shí)施 例進(jìn)行了闡述，以便提供對(duì)根據(jù)本教導(dǎo)的實(shí)施例的全面理解。然而，對(duì)于已具有本公開的優(yōu) 點(diǎn)來說將顯而易見的是，脫離本文所公開的具體細(xì)節(jié)的根據(jù)本教導(dǎo)的其它實(shí)施例仍在所附 權(quán)利要求的范圍內(nèi)。此外，可以省略公知裝置及方法的描述，以免混淆本示例實(shí)施例的描 述。這樣的方法和裝置在本教導(dǎo)的范圍之內(nèi)。通常要理解的是，附圖以及其中所示的各個(gè) 元件并未按比例繪制。
[0018] 代表性實(shí)施例針對(duì)一種納諾量熱儀及其操作方法。一般來說，通過使用分別含有 來自第一類液體的第一液體的第一液滴和分別含有來自第二類液體的第二液體的第二液 滴來進(jìn)行量熱測(cè)量，其中所述第一和第二液滴含有所關(guān)注的分子。形成第一液滴的第一液 體可以相同或彼此不同，同樣地，形成第二液滴的第二液體可以相同或彼此不同。例如，所 述第一液體和/或第二液體可以具有不同濃度的所關(guān)注的蛋白質(zhì)或分子。在各個(gè)實(shí)施例 中，相對(duì)于上面所討論的結(jié)合使用液滴的其他技術(shù)，所述第一和第二液滴更大。第一液滴置 于頭部的第一分配區(qū)域中，第二液滴置于蓋的第二分配區(qū)域中，蓋是倒置的并且與頭部接 觸以形成含有成集液滴的納諾量熱儀單元。可以通過使用飛弧微動(dòng)來合并每個(gè)納諾量熱儀 單元內(nèi)的第一和第二液滴以提供合并液滴，并且所述合并液滴內(nèi)的第一和第二液體分別可 以通過使用響應(yīng)于旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)旋轉(zhuǎn)的預(yù)先分配高導(dǎo)磁率微型條而得以混合。該旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)可以 通過正交對(duì)準(zhǔn)且由同相正交的低頻電流驅(qū)動(dòng)的兩對(duì)亥姆霍茲線圈產(chǎn)生。
[0019] 圖IA和IB是根據(jù)代表性實(shí)施例的處于打開狀態(tài)的納諾量熱儀裝置的頂視圖。圖 2A和2B是根據(jù)代表性實(shí)施例的納諾量熱儀裝置的一部分的剖視圖，其中圖2A中所示的橫 截面是沿著圖IA中的線A-A'所截取的，圖2B中所示的橫截面是沿著圖IB中的線B-B'所 截取的。
[0020] 參照?qǐng)DIA至2B，納諾量熱儀裝置100包括頭部110和配置成接合或連接至頭部 110的蓋120。特別是，蓋120是倒置的并且與頭部110物理接觸，從而使蓋120的（倒置 的）前側(cè)面向頭部110的前側(cè)?？梢杂缮w120和頭部110所加載到其中的量熱計(jì)測(cè)試儀器 來自動(dòng)執(zhí)行將蓋120連接至頭部110,包括倒置蓋120以及與頭部110對(duì)準(zhǔn)。
[0021] 頭部110限定第一分配區(qū)域112 (或第一窗口）的陣列，其配置成分別接收來自第 一類液體的第一液體的第一液滴。特別地，頭部110包括形成在支承架116上的膜114,該 支承架提供對(duì)應(yīng)于第一分配區(qū)域112陣列的矩形空間的網(wǎng)格圖案。在所示的結(jié)構(gòu)中，頭部 110包括第一分配區(qū)域112的8X12陣列。第一分配區(qū)域112中的每個(gè)具有有利于合并液 體的第一和第二液滴并進(jìn)行如下面所要討論的量熱測(cè)量的尺寸，例如其可能是約4毫米乘 約6毫米。例如，膜114可以由合適的聚酰亞胺膜形成，支承架116可以由剛性的聚碳酸酯 形成。當(dāng)然，在不脫離本教導(dǎo)的范圍的情況下還可以采用其他尺寸和/或其他材料。
[0022] 參照?qǐng)D1A，為了便于說明，以放大的形式示出了第一分配區(qū)域112的代表性之一。 膜114的暴露部分由支承架116環(huán)繞。在自然親水性的膜114的前側(cè)上，通過使用疏水性 的材料比如合適的有機(jī)膜來形成環(huán)形圖案118。環(huán)形圖案118形成"圍欄"狀結(jié)構(gòu)，以使得 分配在環(huán)形圖案118內(nèi)的第一液滴由于疏水性材料的緣故而被包含。
[0023] 參照?qǐng)D2A，其同樣示出了一代表性的第一分配區(qū)域112,膜114形成在支承架116 上，如上面所討論。環(huán)形圖案118形成在膜114的前側(cè)上，用于包含分配在第一分配區(qū)域 112中的第一液體的第一液滴。金焊盤113固定至膜114的背側(cè)，其中金焊盤113可以布置 成彼此大致平行。石英晶體諧振器115連接至金焊盤113。石英晶體諧振器115用作對(duì)應(yīng) 于該特定第一分配區(qū)域112的感溫傳導(dǎo)元件（熱傳感器），布置成感測(cè)溫度。膜114用作用 于熱量的熱路徑以從第一液滴流至感溫石英晶體諧振器115。在膜114使用薄膜降低了熱 阻且熱泄漏路徑被保持在最低限度。
[0024] 參照?qǐng)DIB和2B，蓋120同樣限定第二分配區(qū)域122 (或第二窗口）的陣列，其配 置成分別接收來自第二類液體的第二液體的第二液滴。特別地，蓋120包括形成在支承架 126上的膜124,該支承架提供對(duì)應(yīng)于第二分配區(qū)域122陣列的矩形空間的網(wǎng)格圖案。在所 示的結(jié)構(gòu)中，蓋120包括第二分配區(qū)域122的8X12陣列，其對(duì)應(yīng)于頭部110中第一分配區(qū) 域112的8X12陣列。第二分配區(qū)域122中的每個(gè)具有有利于合并液體的第一和第二液滴 并進(jìn)行如下面所要討論的量熱測(cè)量的尺寸。第二分配區(qū)域122的尺寸（例如，約5毫米乘 約7毫米）可能大于第一分配區(qū)域112的尺寸。這確保在蓋120與頭部110接觸時(shí)支承架 126與支承架116上的膜114緊密配合，其比相對(duì)脆弱的膜114更硬、更厚。此外，這為第二 分配區(qū)域122提供了足夠的空間，以包含量熱儀單元內(nèi)與第一液滴偏移的第二液滴，如下 面討論。例如，膜124可以由合適的聚酰亞胺膜形成，支承架126可以由剛性的聚碳酸酯形 成。當(dāng)然，在不脫離本教導(dǎo)的范圍的情況下還可以采用其他尺寸和/或其他材料。
[0025] 為了便于說明，以放大的形式示出了第二分配區(qū)域112的代表性之一。膜124的 暴露部分由支承架126環(huán)繞。在自然親水性的膜124的前側(cè)上，通過使用疏水性的材料比 如合適的有機(jī)膜來形成環(huán)形圖案128。如上面所討論，環(huán)形圖案128形成"圍欄"狀結(jié)構(gòu)，以 使得分配在環(huán)形圖案128內(nèi)的第二液體的第二液滴由于疏水性材料的緣故而被包含。
[0026] 此外，根據(jù)實(shí)施例，微型條150預(yù)先分配在蓋120的每個(gè)第二分配區(qū)域122中，以 便于隨后的混合操作。每個(gè)微型條150由高導(dǎo)磁率材料例如比如Meta丨as?形成，以使得 其響應(yīng)于磁場(chǎng)。因此，微型條150分別存在于納諾量熱儀單元內(nèi)（例如，圖3B和3C中所示 的納諾量熱儀單元140)，其在蓋120 -旦連接至頭部110時(shí)即形成。每個(gè)微型條150可以 涂覆有一層親水性材料例如比如二氧化硅（Si02)，以實(shí)現(xiàn)親水性。另外，例如，每個(gè)微型條 150可以具有約1毫米X約0.2毫米X約0.015毫米的尺寸。當(dāng)然，在不脫離本教導(dǎo)的范 圍的情況下，微型條150的材料和尺寸可以變化。
[0027] 更特別地，微型條150位于每個(gè)第二分配區(qū)域122的環(huán)形圖案128內(nèi)，以便其在被 加入時(shí)將包含在第二液體的第二液滴中。每個(gè)預(yù)先分配的微型條150可以通過由薄層水或 其他適當(dāng)?shù)囊后w（未示出）所提供的表面張力而保持就位，蓋120。一旦微型條150已經(jīng)被 分配在第二分配區(qū)域122中（例如，由制造商），則水分保持膜（未示出）就可以被施加至 蓋120的前側(cè)，以保護(hù)蓋120并且將微型條150和薄層水保持就位，例如用于清潔、運(yùn)輸或 儲(chǔ)存，直到用戶準(zhǔn)備將蓋120連接至頭部110。然后，可以剛好在連接之前將水分保持膜剝 離，以確保每個(gè)第二分配區(qū)域122仍含有相應(yīng)的正確定位的微型條150。在實(shí)施例中，具有 預(yù)先分配微型條150的蓋120可以是一次性的，以便其可以在執(zhí)行量熱測(cè)量之后被丟棄。
[0028] 預(yù)先分配的微型條150消除了最終用戶試圖將微型條150堆放在第二分配區(qū)域 122本身內(nèi)（或第一分配區(qū)域112內(nèi)）的艱巨任務(wù)。這使得納諾量熱儀裝置100的整個(gè)使 用變得更加可靠且用戶友好，同時(shí)降低樣品污染或微型條150錯(cuò)位的可能性。
[0029] 圖3A是根據(jù)代表性實(shí)施例的處于打開狀態(tài)的納諾量熱儀裝置的一部分的剖視 圖。圖3B和3C是根據(jù)代表性實(shí)施例的在合并操作之前和之后處于關(guān)閉狀態(tài)的納諾量熱儀 裝置的一部分的剖視圖。
[0030] 參照?qǐng)D3A，頭部110和蓋120分別示出有面朝上的前側(cè)來接收液體滴。來自第一 類液體的第一液體的第一液滴310布置在第一分配區(qū)域112的環(huán)形圖案118中，來自第二 類液體的第二液體的第二液滴320布置在第二分配區(qū)域122的環(huán)形圖案128中。在實(shí)施例， 與結(jié)合使用液滴的其他報(bào)道的技術(shù)中的樣品體積相比，第一和第二液滴310、320中的每個(gè) 可以具有相對(duì)較大的體積，例如在約1μ1至約2μ1的范圍內(nèi)，如下面參照?qǐng)D7所討論。蓋 120然后連接至頭部110,這意味著蓋120被倒置并且與頭部110物理接觸，如由箭頭所指 示。其結(jié)果是，每個(gè)第二分配區(qū)域122基本上與相應(yīng)的第一分配區(qū)域112對(duì)準(zhǔn)，以形成封閉 的納諾量熱儀單元140,如圖3B和3C所示。每個(gè)納諾量熱儀單元140從而包含第一液體的 第一液滴310,其包含在第一分配區(qū)域112的相應(yīng)一個(gè)中；以及第二液體的第二液滴320,其 包含在第二分配區(qū)域122的相應(yīng)一個(gè)中。
[0031] 在操作中，一旦第一和第二液滴310和320已被適當(dāng)?shù)胤峙洳⑶疑w120和頭部110 連接在一起，則小體積就包圍著未合并的第一和第二液滴310和320,允許非常少量的水從 第一和第二液滴310和320蒸發(fā)，使得納諾量熱儀單元140內(nèi)的相對(duì)濕度能夠局部達(dá)到約 100%。當(dāng)?shù)谝缓偷诙旱?10和320相對(duì)較大（例如，在約1微升至約2微升的范圍內(nèi)） 并且納諾量熱儀單元140的封閉體積相對(duì)較?。ɡ?，幾十微升，比如約50微升至約100 微升）以及假定裝載區(qū)域中的初始相對(duì)濕度為90%左右時(shí)，可以相對(duì)快速地（例如，約3分 鐘）建立具有約100%相對(duì)濕度的熱平衡。僅在這種熱平衡建立后開始合并操作，同時(shí)磁微 型條150設(shè)置處于運(yùn)動(dòng)準(zhǔn)備進(jìn)行量熱測(cè)量。
[0032] 首先，第一液滴310和第二液滴320在相應(yīng)的納諾量熱儀單元140內(nèi)保持彼此分 離。例如,第一液體的第一液滴310和第二液體的第二液滴320可以在大致水平方向上彼 此偏移，如圖3B所示。然后，在測(cè)量運(yùn)行過程中，第一和第二液滴310和320合并成合并的 液滴340,如圖3C所示，根據(jù)合并操作分別包含來自第一和第二類液體的第一和第二液體， 如下面所討論。另外，來自第一和第二液滴310和320的第一和第二液體根據(jù)混合操作在 合并液滴340內(nèi)混合，涉及微型條150的磁激勵(lì)，同樣如下面所討論。合并操作可能在混合 操作開始之前完成，或者當(dāng)正在執(zhí)行合并操作時(shí)全部或部分的混合操作可能會(huì)發(fā)生。此外， 石英晶體諧振器115布置成感測(cè)納諾量熱儀單元140中的溫度。在各個(gè)實(shí)施例中，還可能 有加熱和/或冷卻元件（未示出），其配置成將圍繞著頭部110和蓋120的封閉容積內(nèi)的環(huán) 境空氣和部件維持在預(yù)先確定的溫度。來自多個(gè)納諾量熱儀單元140的所感測(cè)溫度的曲線 可以用來確定由混合合并液滴340內(nèi)的第一和第二液體所造成的納諾量熱儀單元140內(nèi)的 反應(yīng)的洽。
[0033] 參照?qǐng)D4,量熱裝置100還包括磁驅(qū)動(dòng)器160,其配置成產(chǎn)生圍繞著所裝配的頭部 110和蓋120的旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)400。旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)400促使微型條150在合并液滴340內(nèi)旋轉(zhuǎn)，從而 在每個(gè)納諾量熱儀單元140內(nèi)混合合并液滴340中的第一和第二液體。每個(gè)合并液滴340 內(nèi)的這種機(jī)械混合大大減少了混合時(shí)間，以達(dá)到均勻的狀態(tài)。因?yàn)樾D(zhuǎn)磁場(chǎng)400包含所有 的納諾量熱儀單元140,所以旋轉(zhuǎn)的微型條150能夠大致同時(shí)（并行）地?cái)嚢杷械暮喜⒁?滴 340。
[0034] 在所示的實(shí)施例中，磁驅(qū)動(dòng)器160包括圍繞著所連接的頭部110和蓋120的第一 和第二亥姆霍茲線圈對(duì)161和162。例如，第一和第二亥姆霍茲線圈對(duì)161和162與含有頭 部110的前側(cè)表面的平面正交對(duì)準(zhǔn)。第一和第二亥姆霍茲線圈對(duì)161和162被電激活以產(chǎn) 生旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)400,促使微型條150旋轉(zhuǎn)。
[0035] 在各個(gè)實(shí)施例中，例如，第一和第二亥姆霍茲線圈對(duì)161和162由同相正交的低頻 AC電流驅(qū)動(dòng)。例如，低頻AC電流可以在小于約10赫茲的范圍內(nèi)。AC電流可以被電激活和 去激活，以選擇性地控制施加磁場(chǎng)400。例如，在合并和混合操作之前（例如，在設(shè)置過程 中）去激活A(yù)C電流防止存在的磁場(chǎng)無意中將微型條150從在第二分配區(qū)域122內(nèi)的最佳 位置移開。然后，一旦蓋120和頭部110已經(jīng)接合，AC電流就可以被激活以建立旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng) 400,并且混合操作是所需要的。因此，本方法避免了可能移開微型條150的靜磁場(chǎng)的存在， 如上所述。相比較而言，通過使用旋轉(zhuǎn)條形磁鐵的其他報(bào)道的技術(shù)需要精細(xì)的程序用于使 條形磁鐵就位，因?yàn)榇嬖诘撵o磁場(chǎng)（或過早施加的旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)）可能移開微型條，導(dǎo)致效率低 下并且可能甚至沒有混合。
[0036] 使用由亥姆霍茲線圈對(duì)161和162所激活的微型條150縮短混合時(shí)間，以更快速 地為合并液滴提供均勻的狀態(tài)。例如，這改善了測(cè)量的信噪比（SNR)。另外，例如使用微型 條150省去了振動(dòng)頭部110和蓋120之一或二者，如在其它報(bào)道的混合技術(shù)中所建議。
[0037] 圖5是根據(jù)代表性實(shí)施例的表示在納諾量熱儀裝置的納諾量熱儀單元的合并液 滴內(nèi)混合液體的方法的流程圖。
[0038] 參照?qǐng)D5,由方框S511中，微型條分配在由納諾量熱儀裝置的蓋所限定的第二分 配區(qū)域的陣列中。微型條可以通過由薄層水或其他適當(dāng)?shù)囊后w所提供的表面張力而保持就 位。然后，蓋的表面可以被可移除的保護(hù)膜覆蓋，保護(hù)膜維持清潔并且在運(yùn)輸或儲(chǔ)存過程中 提供保護(hù)。
[0039] 含有微型條的蓋被裝入含有納諾量熱儀裝置頭部的儀器中，以便執(zhí)行量熱測(cè)量。 在方框S512中，將來自第一類液體的第一液體的第一液滴提供給納諾量熱儀裝置頭部中 的相應(yīng)第一分配區(qū)域，在方框S513中，將來自第二類液體的第二液體的第二液滴提供給納 諾量熱儀裝置蓋中的相應(yīng)第二分配區(qū)域。該納諾量熱儀裝置在第一和第二液滴被加入時(shí)處 于打開狀態(tài)。
[0040] 在方框S514中，將蓋連接至納諾量熱儀裝置的頭部，從而使第一分配區(qū)域和第二 分配區(qū)域相結(jié)合以分別形成相應(yīng)的納諾量熱儀單元。也就是說，蓋被倒置，并且蓋的（倒置 的）頂表面與頭部的頂表面彼此物理接觸。因此，每個(gè)納諾量熱儀單元包含第一液體的第 一液滴和第二液體的第二液滴，它們最初彼此橫向偏移。與結(jié)合使用液滴的其他報(bào)道的技 術(shù)中的樣品體積相比，第一和第二液滴可以具有相對(duì)較大的體積，例如在約1μ1至約2μ1 的范圍內(nèi)，如下面參照?qǐng)D7所討論。
[0041] 在方框S515中，執(zhí)行合并操作，以便在每個(gè)納諾量熱儀單元內(nèi)將第一和第二液滴 合并成合并的液滴（含有相應(yīng)的第一和第二液體）?？梢酝ㄟ^將蓋與頭部分離并且在飛弧 微動(dòng)中迅速重新連接至其來執(zhí)行合并操作，如下面參照?qǐng)D6所討論。
[0042] 一旦第一和第二液滴已合并（或當(dāng)?shù)谝缓偷诙旱握诤喜r(shí)），在方框S516中， 磁驅(qū)動(dòng)器被激活，以開始磁攪拌操作來混合合并液滴中的第一和第二液體。例如，磁驅(qū)動(dòng)器 可以包括兩對(duì)正交對(duì)準(zhǔn)的靜止的亥姆霍茲線圈，如圖4所示。更具體地，激活磁驅(qū)動(dòng)器在納 諾量熱儀單元周圍產(chǎn)生空間均勻的旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)，這導(dǎo)致在操作S511中分配在第二分配區(qū)域 內(nèi)的微型條在合并液滴內(nèi)旋轉(zhuǎn)，從而混合合并液滴中相應(yīng)的第一和第二液體。在方框S516 中的磁攪拌操作期間和/或之后，在方框S517中，通過使用頭部110中的熱傳感器例如石 英晶體諧振器115來在合并/混合液滴上執(zhí)行量熱測(cè)量。為了最佳精度，頭部110和蓋120 周圍的環(huán)境溫度可以在測(cè)量之前及期間得到控制并保持恒定。測(cè)量可以在不同的環(huán)境溫度 下進(jìn)行。
[0043] 根據(jù)各個(gè)實(shí)施例，通過使用納諾量熱儀裝置100來進(jìn)行測(cè)量的方法包括在納諾量 熱儀單元140內(nèi)有效地合并液滴。該方法包括分別讓第一和第二液體的第一和第二液滴 310和320封閉在納諾量熱儀單元140的小體積中，但橫向偏移，如圖3B所示，同時(shí)等待要 建立熱平衡。通常，熱平衡在相對(duì)濕度達(dá)到約100 %時(shí)建立，如由溫度所指示，穩(wěn)定至納諾量 熱儀單元140的設(shè)定點(diǎn)。一旦達(dá)到熱平衡，蓋120就與頭部分離并且在飛弧微動(dòng)中迅速重 新連接至其來合并第一和第二液滴310和320,如圖3C所示，同時(shí)維持約100 %的濕度，如 下面所討論。該方法發(fā)生在如上面所討論的降低熱泄漏通路的頭部110的簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)的上下 文中，其對(duì)常規(guī)的合并方案產(chǎn)生負(fù)面影響。
[0044] 圖6是根據(jù)代表性實(shí)施例的表示在納諾量熱儀裝置的納諾量熱儀單元內(nèi)合并液 滴的方法的流程圖。
[0045] 參照?qǐng)D6,在方框S611中，將來自第一類液體的第一液體的第一液滴提供給納諾 量熱儀裝置頭部中的相應(yīng)第一分配區(qū)域，在方框S612中，將來自第二類液體的第二液體的 第二液滴提供給納諾量熱儀裝置蓋中的相應(yīng)第二分配區(qū)域。該納諾量熱儀裝置在第一和第 二液滴被加入時(shí)處于打開狀態(tài)。
[0046] 在方框S613中，將蓋連接至納諾量熱儀裝置的頭部，從而使第一分配區(qū)域和第二 分配區(qū)域相結(jié)合以分別形成相應(yīng)的納諾量熱儀單元。因此，每個(gè)納諾量熱儀單元包含第一 液體的第一液滴和第二液體的第二液滴，它們最初彼此橫向偏移。與結(jié)合使用液滴的其他 報(bào)道的技術(shù)的樣品體積相比，第一和第二液滴可以具有相對(duì)較大的體積，例如在約1μ1至 約2μ1的范圍內(nèi)，如下面參照?qǐng)D7所討論。在這種情況下，例如每個(gè)納諾量熱儀單元可以 具有約50μ1至約100μ1的體積。這提供了足夠的空間來容納第一和第二液滴，而無需在 合并操作之前實(shí)際合并（仍橫向偏移，如上所述）。
[0047] 納諾量熱儀單元的相對(duì)小的體積使得能夠迅速建立熱平衡，具有約100 %的相 對(duì)濕度，盡量減少第一和第二液體的第一和第二液滴的蒸發(fā)。例如，在具有約50μ1至約 100μ1的體積的納諾量熱儀單元中，可以迅速（例如，約3分鐘）建立熱平衡，這取決于多 種因素，比如第一和第二類液體的類型以及周圍環(huán)境的環(huán)境溫度。在方框S614中，確定熱 平衡何時(shí)已經(jīng)在納諾量熱儀單元內(nèi)建立（例如，當(dāng)相對(duì)濕度達(dá)到約100%時(shí)）。可以通過使 用連接至形成納諾量熱儀裝置頭部頂表面的（硅氮化）膜背側(cè)的石英諧振器溫度計(jì)元件進(jìn) 行監(jiān)測(cè)，如上面所討論來確定方框S614何時(shí)已經(jīng)達(dá)到熱平衡。
[0048] -旦已經(jīng)確定建立了熱平衡，貝U在方框S615中執(zhí)行微動(dòng)（jogging)操作。微動(dòng)操 作包括將蓋與頭部分離，并且迅速地將蓋重新連接至頭部，同時(shí)執(zhí)行飛弧運(yùn)動(dòng)。整個(gè)操作過 程必須迅速執(zhí)行（數(shù)秒內(nèi)），并且間可能地減少位移和空氣湍流。例如，迅速地執(zhí)行微動(dòng)操 作意味著，當(dāng)蓋重新連接至頭部（再次密封陣列的每個(gè)單獨(dú)的單元）時(shí)，每個(gè)單元體積中先 前建立的熱平衡基本不變（例如，小于約1秒）。飛弧運(yùn)動(dòng)是指垂直移動(dòng)蓋僅足以清潔頭部 表面，然后橫向移動(dòng)蓋，其量足以對(duì)準(zhǔn)第一和第二液滴的位置，以及然后再次垂直地把蓋放 回與頭部接觸來密封單元的陣列。橫向運(yùn)動(dòng)促使第二液體的第二液滴變速運(yùn)動(dòng)，以便其定 位成在蓋被重新連接且相應(yīng)的納諾量熱儀單元被重整時(shí)與第一液體的第一液滴接觸。這會(huì) 導(dǎo)致每個(gè)納諾量熱儀單元內(nèi)的第一和第二液滴接觸并聚結(jié)成含有相應(yīng)第一和第二液體的 合并液滴，且通過表面潤(rùn)濕力而保持就位。實(shí)施簡(jiǎn)單并且顯著降低了熱泄漏路徑。
[0049] 一旦第一和第二液滴已合并（或當(dāng)?shù)谝缓偷诙旱握诤喜r(shí)），在方框S616中， 執(zhí)行混合操作，以便在每個(gè)合并液滴內(nèi)混合第一和第二液體。通過使用由空間均勻的旋轉(zhuǎn) 磁場(chǎng)所驅(qū)動(dòng)的先前定位的微型條，混合操作可以包括磁攪拌操作，如上面參照?qǐng)D4所討論。 在方框S617中，在合并/混合液滴上執(zhí)行量熱測(cè)量。
[0050] 根據(jù)各個(gè)實(shí)施例，例如，通過使用納諾量熱儀裝置來進(jìn)行測(cè)量的方法包括提供在 第一分配區(qū)域112中的來自第一類液體的第一液體的第一液滴310,其中每個(gè)具有的體積 在約1微升（μ1)至約2μ1的范圍內(nèi)；以及在第二分配區(qū)域122中的來自第二類液體的第 二液體的第二液滴320,其中每個(gè)具有的體積也在約1μ1至約2μ1的范圍內(nèi)。相比較而言， 例如，使用樣品液滴以通過使用納諾量熱儀來執(zhí)行測(cè)量的其他報(bào)道的技術(shù)要求液滴在幾百 納升的范圍內(nèi)，特別是約250納升。
[0051] 采用較大的第一和第二液滴310、320(例如，約1μ1至約2μ1)通常會(huì)降低分配 第一和第二液體的不準(zhǔn)確性，從而避免需要進(jìn)行單獨(dú)的現(xiàn)場(chǎng)測(cè)量來確定液滴尺寸。使用較 大的第一和第二液滴310、320通常需要比其他報(bào)道的小體積液滴更多的材料，盡管節(jié)省時(shí) 間和降低執(zhí)行測(cè)量的復(fù)雜性提高了測(cè)量的整體精度并且增加了效率。此外，（所分配的液 滴尺寸的）方差系數(shù)通常更小，因?yàn)閷?duì)于給定的注射器或其他分配方案來說液滴尺寸增加 了。換句話說，平均起來，較大的第一和第二液滴310、320比較小液滴更加準(zhǔn)確。在實(shí)施例 中，第一和第二液滴310、320可能比約2μ1更大。
[0052] 這反過來又使得能夠采用更少的部件對(duì)頭部110進(jìn)行更簡(jiǎn)單且更可靠的設(shè)計(jì)， 這最大限度地減少了熱泄漏路徑并省去了現(xiàn)場(chǎng)加熱器和熱擴(kuò)散銅和/或金焊盤來測(cè)量液 滴體積，如在其它報(bào)道的系統(tǒng)中所使用，否則的話其將導(dǎo)致更大的熱質(zhì)量，以及信號(hào)強(qiáng)度和 SNR性能的降低。簡(jiǎn)化的頭部110還降低了制造成本。此外，與信號(hào)測(cè)量區(qū)域相關(guān)的熱質(zhì)量 得以減小，這又導(dǎo)致更大的信號(hào)、更快的響應(yīng)時(shí)間、以及改進(jìn)的SNR。
[0053] 另一方面，與使用比可被表征為液滴的更大的量的液體樣品的常規(guī)ITC技術(shù)相 t匕，具有的體積在約1μ1至約2μ1的范圍內(nèi)的第一和第二液滴310和320含有相對(duì)少量 的材料（例如，分子和/或蛋白質(zhì)）。例如，具有約1μ1體積的第一液滴310 (或第二液 滴320)包含約30μg的材料，而常規(guī)ITC技術(shù)的典型液體樣品含有至少120μg，其是至少 4倍以上的材料。例如，實(shí)際上，取決于特定的儀器，常規(guī)ITC技術(shù)的液體樣品可能夠含有比 具有約1μ1體積的第一液滴310 (或第二液滴320)高達(dá)約26倍以上的材料。
[0054] 圖7是根據(jù)代表性實(shí)施例的表示通過使用大液滴（例如，體積為約1μ1至約 2μ1)的在納諾量熱儀裝置的納諾量熱儀單元內(nèi)執(zhí)行測(cè)量的方法的流程圖。
[0055] 參照?qǐng)D7,在方框S711中，將來自第一類液體的第一液體的大第一液滴提供給納 諾量熱儀裝置頭部中的相應(yīng)第一分配區(qū)域，在方框S712中，將來自第二類液體的第二液體 的大第二液滴提供給納諾量熱儀裝置蓋中的相應(yīng)第二分配區(qū)域。該納諾量熱儀裝置在大第 一和第二液滴被加入時(shí)處于打開狀態(tài)。第一和第二液體的大第一和第二液滴中的每個(gè)具有 的體積在約1μ1至約2μ1的范圍內(nèi)，如上文所述。通常，大第一液滴在體積上可以彼此大 約相等，大第二液滴在體積上可以彼此大約相等。另外，大第一液滴在體積上可以等于大第 二液滴。然而，在不脫離本教導(dǎo)的范圍的情況下，大第一液滴可以具有不同的體積，大第二 液滴可以具有不同的體積，和/或大第一和第二液滴可以具有彼此不同的體積。
[0056] 在方框S713中，將蓋連接至納諾量熱儀裝置的頭部，從而使第一分配區(qū)域和第二 分配區(qū)域相結(jié)合以分別形成相應(yīng)的納諾量熱儀單元。因此，每個(gè)納諾量熱儀單元包含第一 液體的第一液滴和第二液體的第二液滴，它們最初彼此橫向偏移。例如，每個(gè)納諾量熱儀單 元將會(huì)具有約50μ1至約100μ1的體積，以提供足夠的空間用于每個(gè)納諾量熱儀單元中的 第一和第二大液滴，而無需實(shí)際合并（例如，在合并操作之前）。
[0057] 在方框S714中，執(zhí)行合并操作，以便在每個(gè)納諾量熱儀單元內(nèi)將第一和第二液體 的第一和第二液滴合并成合并的液滴?？梢酝ㄟ^將蓋與頭部分離并且在飛弧微動(dòng)中迅速重 新連接至其來執(zhí)行合并操作，如上面參照?qǐng)D6所討論。值得注意的是，由于相對(duì)大量的第一 和第二液滴，熱平衡相對(duì)迅速地（約3分鐘）在納諾量熱儀單元內(nèi)達(dá)到。
[0058] 一旦第一和第二液滴已合并（或當(dāng)?shù)谝缓偷诙旱握诤喜r(shí)），在方框S715中， 執(zhí)行磁攪拌操作，以便在每個(gè)合并液滴內(nèi)混合相應(yīng)的第一和第二液體?？梢酝ㄟ^使用由空 間均勻的旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)所驅(qū)動(dòng)的先前定位的微型條來執(zhí)行磁攪拌操作，如上面參照?qǐng)D5所討 論。在方框S716中，在合并/混合液滴上執(zhí)行量熱測(cè)量。
[0059] 在其他報(bào)道的納諾量熱儀中，頭部經(jīng)過精心設(shè)計(jì)以達(dá)到足夠的SNR，用于測(cè)量發(fā)生 在小液滴中的反應(yīng)的焓。為了測(cè)量準(zhǔn)確，兩種液滴的濃度以及它們各自的熱質(zhì)量必須是已 知的。分子濃度在分配之前建立，而熱質(zhì)量取決于所分配的體積。如在其他報(bào)道的方案中 所建議，由于小液滴（例如以數(shù)百納升來實(shí)現(xiàn)最小的蛋白質(zhì)消耗），必須非常準(zhǔn)確地測(cè)量體 積和質(zhì)量，由于蒸發(fā)而造成的質(zhì)量損失可能在液滴合并步驟之前尤為顯著。液滴體積的不 確定性導(dǎo)致所生成的和/或所吸收的計(jì)算的熱量不確定性，并且最終導(dǎo)致所關(guān)注的熱力學(xué) 量的差的數(shù)字，比如焓（ΛΗ)、解離平衡常數(shù)（Kd)、以及比熱（Cp)。
[0060] 相比較而言，根據(jù)實(shí)施例，第一和第二液體的大第一和第二液滴具有更少的蒸發(fā)。 也就是說，相對(duì)于液滴體積，大第一和第二液滴具有少得多的暴露的表面面積，所以對(duì)于給 定的溫度和相對(duì)濕度來說，它們會(huì)通過蒸發(fā)而失去它們質(zhì)量的較小百分比。另外，如上所 述，用于采用了大液滴使得分配精度得以提高。因此，第一和第二液體的大第一和第二液滴 降低了與傳統(tǒng)小液滴（例如，約250納升）相關(guān)聯(lián)的不精確性。
[0061] 雖然本公開參照示例性實(shí)施例，但對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將顯而易見的是，在 不脫離本教導(dǎo)的精神和范圍的情況下，可以進(jìn)行各種變化和修改。因此，應(yīng)當(dāng)理解的是，上 述實(shí)施例并非限制性的，而是說明性的。
【權(quán)利要求】
1. 一種納諾量熱儀裝置，包括： 頭部，其限定配置成分別接收來自第一類液體的第一液體的多個(gè)第一液滴的多個(gè)第一 分配區(qū)域； 蓋，其限定對(duì)應(yīng)于所述多個(gè)第一分配區(qū)域并且配置成分別接受來自第二類液體的第二 液體的多個(gè)第二液滴的多個(gè)第二分配區(qū)域，其中，所述多個(gè)第一分配區(qū)域和多個(gè)第二分配 區(qū)域在所述蓋連接至所述頭部時(shí)形成相對(duì)應(yīng)的多個(gè)納諾量熱儀單元，每個(gè)納諾量熱儀單元 從而包含所述多個(gè)第一液滴的第一液滴和所述多個(gè)第二液滴的第二液滴，它們?cè)跍y(cè)量運(yùn)行 過程中相結(jié)合成含有相對(duì)應(yīng)第一和第二液體的合并液滴； 多個(gè)微型條，其分別預(yù)先分配在所述多個(gè)第二分配區(qū)域中，每個(gè)微型條包括高導(dǎo)磁率 的材料；以及 磁驅(qū)動(dòng)器，其配置成在所述多個(gè)納諾量熱儀單元周圍產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)，其中，所述旋轉(zhuǎn)磁 場(chǎng)促使所述多個(gè)微型條旋轉(zhuǎn)，在每個(gè)納諾量熱儀單元內(nèi)混合所述合并液滴中的第一和第二 液體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的納諾量熱儀裝置，其特征在于，所述磁驅(qū)動(dòng)器包括兩對(duì)正交 放置的亥姆霍茲線圈，其被電激活以產(chǎn)生所述旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)，使得能夠混合所述合并液滴中的 第一和第二液體。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的納諾量熱儀裝置，其特征在于，每個(gè)微型條涂覆有一層親水 性材料來實(shí)現(xiàn)親水性。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的納諾量熱儀裝置，其特征在于，每個(gè)微型條通過由薄層液體 所提供的表面張力而保持就位。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的納諾量熱儀裝置，其特征在于，所述第一和第二液滴中的每 個(gè)具有的容積在約1 U 1至約2 ill的范圍內(nèi)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的納諾量熱儀裝置，其特征在于，所述蓋與所述頭部分離并且 在飛弧運(yùn)動(dòng)中迅速重新連接至其，促使每個(gè)納諾量熱儀單元內(nèi)的第一和第二液滴接觸并聚 結(jié)成所述合并液滴，所述第二液滴在每個(gè)納諾量熱儀單元內(nèi)與所述第一液滴最初橫向偏 移。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的納諾量熱儀裝置，其特征在于，所述蓋在熱平衡建立于每個(gè) 納諾量熱儀單元內(nèi)之后與所述頭部分離并迅速重新連接至所述頭部。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的納諾量熱儀裝置，其特征在于，還包括： 多個(gè)熱傳感器，其布置成分別感測(cè)所述多個(gè)納諾量熱儀單元中的溫度。
【文檔編號(hào)】G01K17/00GK204255531SQ201420357685
【公開日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2014年6月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月31日
【發(fā)明者】T.R.蘭加納思, C.J.庫爾維爾, R.M.金德 申請(qǐng)人:是德科技股份有限公司