專(zhuān)利名稱(chēng)：多凝血試驗(yàn)筒狀體及其使用方法
多凝血試驗(yàn)筒狀體及其使用方法相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考
本申請(qǐng)要求2007年12月7日提交的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)序號(hào)11/952，914的優(yōu) 先權(quán)，該專(zhuān)利的內(nèi)容通過(guò)弓丨用而整體結(jié)合到本文中。
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明普遍涉及系統(tǒng)和方法，此類(lèi)系統(tǒng)和方法有利于醫(yī)學(xué)診斷和治療患 者，此類(lèi)患者具有導(dǎo)致出血的損害的凝血功能，或相反導(dǎo)致異常凝血或血栓形成的過(guò)度凝 血。2.相關(guān)技術(shù)的描述
在本領(lǐng)域中熟知，通過(guò)將各種抗凝血物質(zhì)例如肝素給予血液來(lái)抑制患者的 血液凝固，這損害患者的凝血功能(即，引起醫(yī)源性凝血病)。在患者中抑制血液的凝固在 可例如利用體外循環(huán)的醫(yī)學(xué)操作期間特別有用，該醫(yī)學(xué)操作例如醫(yī)學(xué)操作包括用于心血管 手術(shù)的心肺分流術(shù)、體外膜式人工氧合法(ECMO)、心臟輔助裝置例如人工心臟或主動(dòng)脈內(nèi) 氣囊泵和血液透析。在完成需要損害的凝血功能的醫(yī)學(xué)操作之后，然后通常期望在患者血 液中恢復(fù)凝血功能。此外，在本領(lǐng)域中熟知，通過(guò)給予抵抗抗凝血物質(zhì)的已知藥物，例如魚(yú) 精蛋白或肝素酶，在具有損害的凝血功能的患者血液中，恢復(fù)凝血功能。
已知用于測(cè)試抗凝劑和/或促凝劑的影響或有效性的系統(tǒng)和方法。這些 系統(tǒng)進(jìn)行分別是一般非常窄的試驗(yàn)，僅測(cè)試凝血的一個(gè)方面，并需要非常少的試劑與患者 血液混合。這些系統(tǒng)還需要操作者將試劑瓶置入自動(dòng)分析儀內(nèi)(它然后將試劑從瓶吸入患 者血液或血漿樣品內(nèi))，或手動(dòng)將試劑添加至患者樣品，例如當(dāng)操作者手動(dòng)將試劑吸入血漿 中，然后通過(guò)手動(dòng)置入血小板凝集計(jì)內(nèi)。不管是使用自動(dòng)移液管，還是操作者手動(dòng)使用移液 管，來(lái)引入影響凝血的試劑，均是一個(gè)接一個(gè)地連續(xù)提供此類(lèi)試劑。不管從大的、多劑量管 形瓶/瓶或從管包裝獲得各試劑，操作者仍然需要手動(dòng)操作試劑并將試劑分別遞送至系統(tǒng) 貯器。此外，因?yàn)樵噭┛梢砸圆煌男问胶蜏囟龋缋鋬龅?、冷藏的、自然的和凍干?需 要再水化和混合和/或升溫)形式供應(yīng)，操作者配制試劑并將其遞送至貯器所需的時(shí)間可 能是大量的。
此外，此類(lèi)已知的系統(tǒng)設(shè)計(jì)用于快速處理，即提供一種用于許多患者的大 瓶試劑，以便可以快速地做許多試驗(yàn)。因?yàn)樵噭┌嘿F，且大瓶一旦打開(kāi)則具有非常短的貯存 期，所以醫(yī)院經(jīng)常選擇不進(jìn)行凝血試驗(yàn)，或選擇僅在有限的天數(shù)內(nèi)進(jìn)行某些試驗(yàn)(將樣品 送到實(shí)驗(yàn)室保存幾天，以將它們成批收集在一起)，以確保需要測(cè)試的大量患者樣品，不至 于浪費(fèi)試劑。此外，為了保存大瓶的試劑，以幫助防止變質(zhì)，有時(shí)用冷藏的平臺(tái)構(gòu)建血液學(xué)
直οW006]此外，無(wú)論何時(shí)人為因素引入任何系統(tǒng)，就跟隨著人為誤差的機(jī)會(huì)。誤差的 機(jī)會(huì)僅隨著試驗(yàn)的次數(shù)和每次試驗(yàn)所使用的影響凝血的試劑的數(shù)量增加而增加。用此類(lèi)系 統(tǒng)和方法，有以下風(fēng)險(xiǎn)操作者尤其在操作室環(huán)境的壓力下或中心實(shí)驗(yàn)室的生產(chǎn)要求下，可能不會(huì)用正確類(lèi)型、濃度或量的試劑填充貯器，并可能因此危害試驗(yàn)結(jié)果。
因此，對(duì)改進(jìn)的方法和系統(tǒng)存在需要，此類(lèi)方法和系統(tǒng)用于測(cè)試凝血物質(zhì) 和/或抗凝血物質(zhì)，且更特別是，釋放多種此類(lèi)物質(zhì)用于患者血液測(cè)試用。本發(fā)明實(shí)施方案的概述
本發(fā)明的實(shí)施方案滿足前述需要。一個(gè)實(shí)施方案是用于評(píng)價(jià)凝血的一次性 單用筒狀體(cartridge)。所述筒狀體包括多個(gè)容器，各容器包括一種或多種影響凝血的物 質(zhì)。以適用于單個(gè)患者血樣的量，包括這些物質(zhì)的量。在某些實(shí)施方案中，包含一個(gè)或多個(gè) 容器的筒狀體包括多個(gè)體積，各自包含不同的物質(zhì)。
另一個(gè)實(shí)施方案是一種方法，該方法使用多凝血試驗(yàn)系統(tǒng)，測(cè)定用于調(diào)節(jié) 患者凝血狀況的至少一種合適的影響凝血的物質(zhì)，該多凝血試驗(yàn)系統(tǒng)具有多個(gè)試驗(yàn)孔和與 試驗(yàn)孔流體交流的多個(gè)口。該方法包括提供筒狀體，該筒狀體具有多個(gè)密封容器，這些容器 以適用于單個(gè)患者的量，用不同的影響凝血的物質(zhì)預(yù)先填充。將一定量的患者血液引入各 試驗(yàn)孔，并使筒狀體與口偶聯(lián)，所述筒狀體與口的偶聯(lián)引起密封的容器變得不密封，并置于 與口流體交流。將影響凝血的物質(zhì)引入試驗(yàn)孔，并比較試驗(yàn)孔內(nèi)的凝血，以確定用于治療患 者的至少一種合適的影響凝血的物質(zhì)。將使用的筒狀體取下并丟棄。附圖簡(jiǎn)述


圖1是顯示利用多凝血試驗(yàn)筒狀體的多凝血試驗(yàn)系統(tǒng)(MCTS)的一個(gè)實(shí)施 方案的示意圖2是本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的多凝血試驗(yàn)筒狀體系統(tǒng)的透視圖3是多凝血試驗(yàn)筒狀體系統(tǒng)的另一個(gè)實(shí)施方案的透視圖4a是本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的多凝血試驗(yàn)筒狀體的代表性容器的分解 透視圖4b是本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的多凝血試驗(yàn)筒狀體的透視圖5是本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的多凝血試驗(yàn)筒狀體的代表性容器的分解 透視圖；和
圖6是本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的多凝血試驗(yàn)筒狀體的代表性容器的透視 圖。某些實(shí)施方案的詳述
將參考前述附圖來(lái)討論本發(fā)明的某些實(shí)施方案，其中類(lèi)似的附圖標(biāo)記是指 類(lèi)似的組件。應(yīng)該注意，在說(shuō)明書(shū)中涉及到短語(yǔ)例如"一個(gè)實(shí)施方案"或"實(shí)施方案"是 指與實(shí)施方案有關(guān)描述的特定特征、結(jié)構(gòu)或特性包括在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，而 非必需要求實(shí)踐本發(fā)明，本發(fā)明將通過(guò)附加的權(quán)利要求來(lái)限定。短語(yǔ)例如"在一個(gè)實(shí)施方 案中"在說(shuō)明書(shū)的不同地方出現(xiàn)不必需是，但可以是指同一個(gè)實(shí)施方案。
參考圖1，顯示本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的多凝血試驗(yàn)筒狀體140用于多凝 血系統(tǒng)(MCTS)IO，該系統(tǒng)與2000年9月5日頒布的，標(biāo)題為“多凝血試驗(yàn)系統(tǒng)及使用多凝 血試驗(yàn)系統(tǒng)的方法”的美國(guó)專(zhuān)利第6，114，135號(hào)所示和所述的類(lèi)型類(lèi)似，該專(zhuān)利通過(guò)引用結(jié) 合到本文中。如該專(zhuān)利更詳細(xì)地描述，MCTS 10可用于測(cè)定合適的促凝血物質(zhì)或抑制凝血 物質(zhì)，該物質(zhì)給予患者，作為在患者中改善或抑制凝血功能的療法。
一般而言，MCTS 10包括用于包含患者血液35的支架(holder) 15。等分
5試樣計(jì)(aliquot meter) 55與支架15流體交流，用于回收預(yù)定測(cè)定量的患者血液35。各種 貯器95A-D中的每一個(gè)包含不同的促凝血物質(zhì)105A-D。各促凝血物質(zhì)105A-D可以是能夠 在患者中根據(jù)應(yīng)用而改善凝血功能或抑制凝血功能的試劑或試劑組合。因此，應(yīng)該理解，涉 及凝血物質(zhì)或抗凝血物質(zhì)(和類(lèi)似的術(shù)語(yǔ))是非限制性的，且這兩類(lèi)物質(zhì)的使用均在本發(fā) 明的范圍內(nèi)。計(jì)量器(dosing meter)115A-D與貯器95A-D流體交流，用于從貯器95A-D回 收預(yù)先選擇的等同劑量的促凝血物質(zhì)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，MCTS 10也包含對(duì)應(yīng)于各貯器95A-D的孔75A-D和至 少一個(gè)另外的孔75E，該孔75E包含未處理的血液35，作為可用作對(duì)照的基線或標(biāo)準(zhǔn)。孔 75A-E中的每一個(gè)通過(guò)等分試樣計(jì)55分配，從支架15接收血液35的計(jì)量樣品?？?5A通 過(guò)計(jì)量器115A接收計(jì)量劑量的促凝血物質(zhì)105A，孔75B通過(guò)計(jì)量器115B接收計(jì)量劑量的 促凝血物質(zhì)105B，且適當(dāng)時(shí)，根據(jù)孔75、貯器95和計(jì)量器115的數(shù)目，對(duì)應(yīng)于貯器95的各 另外孔75通過(guò)計(jì)量器115接收計(jì)量劑量的促凝血物質(zhì)105。至少一個(gè)另外的孔75E包含來(lái) 自支架15未添加促凝血物質(zhì)105的血液35。該另外的孔75E用于測(cè)定基線或標(biāo)準(zhǔn)凝血時(shí) 間，以用作對(duì)照。通過(guò)比較對(duì)照樣品的基線凝血指示時(shí)間(indicator time)與混有促凝血 物質(zhì)105A-D的患者血液35的凝血指示時(shí)間，來(lái)確定用于在患者中改善凝血功能的適當(dāng)療 法。
本發(fā)明實(shí)施方案的MCTS 10已經(jīng)配置至與筒狀體140的界面，以用于填充 貯器95A-D。然而，應(yīng)該理解，對(duì)于MCTS 10，筒狀體140不必是影響凝血的物質(zhì)的唯一來(lái)源。 在備用實(shí)施方案中，也可使用例如傳統(tǒng)的移液管機(jī)構(gòu)(自動(dòng)的和手動(dòng)的)。優(yōu)選預(yù)填充筒狀 體140，每個(gè)患者單獨(dú)使用在使用后即可任意處理的筒狀體。筒狀體140優(yōu)選具有多個(gè)密封 的、預(yù)填充的容器，例如，四個(gè)容器140A-D。應(yīng)注意，雖然顯示了四個(gè)容器140A-D，但筒狀體 140可包括任何數(shù)量的容器。優(yōu)選將容器140A-D偶聯(lián)在一起，作為單個(gè)筒狀體140，且該偶 聯(lián)可通過(guò)例如一個(gè)或多個(gè)連接結(jié)構(gòu)142、144來(lái)完成。
各容器140A-D優(yōu)選包含不同單獨(dú)或組合的促進(jìn)凝血或抑制凝血的物質(zhì)， 用于MCTS 10。容器140A-D也可包含影響凝血功能的任何類(lèi)型的試劑或物質(zhì)(或組合)。 在各種實(shí)施方案中，可認(rèn)為影響凝血的物質(zhì)來(lái)自以下三類(lèi)1)凝血的活化劑或抑制劑，2) 血液制品，和3)藥物。凝血活化劑或抑制劑的種類(lèi)包括但不限于(單獨(dú)或組合的)組織 因子、組織促凝血酶原激酶、腦促凝血酶原激酶、硅藻土、高嶺土、氯化鈣、葡萄糖酸鈣、魚(yú)精 蛋白、肝素酶、磷脂類(lèi)、腦磷脂、ADP、膠原、玻璃珠、硅藻土(celite)、高嶺土、5-羥色胺、纖 維蛋白原涂覆的玻璃珠、纖維蛋白原涂覆的白蛋白微囊、蛋白質(zhì)涂覆的白蛋白微球、腎上腺 素、瑞斯托霉素、花生四烯酸(arachadonic acid)、凝血酶、凝血酶受體激動(dòng)劑肽(TRAP)、肝素或枸櫞酸鈉。
血液制品的種類(lèi)包括但不限于人、牛、豬、重組和凍干的血細(xì)胞和/或蛋白 質(zhì)包括例如血小板、冷凍沉淀物、血漿、因子I (纖維蛋白原)、因子II (凝血酶原)、因子 IIK組織促凝血酶原激酶或組織因子)、因子IV (離子化鈣)、因子V (不穩(wěn)定因子或促凝血 球蛋白原)、因子VII (穩(wěn)定因子或前轉(zhuǎn)變素)、因子VIII (抗血友病因子)、因子IX (血漿促 凝血酶原激酶組分或Christmas因子)、因子X(jué) (斯圖亞特因子)、因子X(jué)I (血漿促凝血酶原 激酶前體)、因子X(jué)II (哈格曼因子)、因子X(jué)III (纖維蛋白穩(wěn)定因子)、von Willebrand因 子和粘連蛋白(fibronection)。設(shè)想治療活性的冷凍干燥血小板將特別適用于本發(fā)明的 筒狀體。雖然目前不用于傳統(tǒng)的凝血試驗(yàn)，但認(rèn)為這樣是有效的，且如其他影響凝血的物質(zhì) 可以在冷藏狀態(tài)下貯存，因此一起包括在單個(gè)筒狀體內(nèi)。這些治療活性的冷凍干燥血小板 區(qū)別于當(dāng)前用作部分的瑞斯托霉素輔因子血小板試劑的那些，因?yàn)槿鹚雇忻顾剌o因子血小 板試劑僅顯示糖蛋白Ib受體活性，而在本發(fā)明范圍內(nèi)，與單用筒狀體一起使用具有特定適 應(yīng)性的冷凍干燥的治療活性血小板也將顯示糖蛋白Ilb/IIIa的表達(dá)和分泌功能，糖蛋白 Ilb/IIIa的表達(dá)量和分泌功能隨所述治療活性冷凍干燥的血小板的制備方法而改變。應(yīng)該 理解，在筒狀體(與多種其它物質(zhì)聯(lián)合)中和在多次試驗(yàn)中使用血液制品易于確定患者應(yīng) 該接受的最佳治療，以按有益的方式調(diào)節(jié)患者的凝血系統(tǒng)。
影響凝血的藥物的種類(lèi)包括但不限于(單獨(dú)或組合)ε氨基己酸、氨甲環(huán) 酸、醋酸去氨加壓素、抑肽酶、纖維蛋白原涂布的白蛋白微囊、蛋白質(zhì)涂布的白蛋白微球和 重組凝血因子例如重組體VIIa或滅菌/巴氏滅菌的凝血因子，例如因子VIII (抗血友病 因子)抗抑制劑促凝劑、von Willebrand因子、因子X(jué)I、因子IX、因子X(jué)III和纖維蛋白原。 應(yīng)該理解，影響凝血的物質(zhì)的前述目錄不是唯一的，且可使用其它的物質(zhì)，只要它們影響凝 血。應(yīng)該進(jìn)一步注意，來(lái)自此類(lèi)物質(zhì)的每一類(lèi)物質(zhì)可與來(lái)自相同類(lèi)別或一個(gè)或多個(gè)其它類(lèi) 別的物質(zhì)聯(lián)合使用，且任何數(shù)量物質(zhì)的組合是可能的。
筒狀體140，由于預(yù)填充具有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。例如，筒狀體140不需要手動(dòng)填充 貯器95A-D，因?yàn)橐粋€(gè)筒狀體140用于填充所有的貯器95A-D。促進(jìn)凝血或抑制凝血的物質(zhì) 通常進(jìn)入大的、多劑量容器，且一旦它們打開(kāi)并暴露至室溫，就具有有限的貯存期限。結(jié)果， 由于在打開(kāi)之后不在允許的時(shí)間內(nèi)使用，所以大量的促進(jìn)凝血或抑制凝血的物質(zhì)失效而被 丟棄。此外，筒狀體140的使用不需要分別填充各貯器95A-D，因此加快填充過(guò)程(通過(guò)同 時(shí)填充所有貯器95A-D)，并消除操作者不適當(dāng)?shù)靥畛滟A器95A-D (例如通過(guò)使用錯(cuò)誤的物 質(zhì)、錯(cuò)誤濃度的物質(zhì)或錯(cuò)誤量的物質(zhì))的機(jī)會(huì)。
在使用中，筒狀體140插入貯器95A-D中或與其流體交流放置，且將容器 140A-D的內(nèi)容物釋放至貯器95A-D內(nèi)。隨后，可通過(guò)MCTS 10進(jìn)行凝血試驗(yàn)。
筒狀體140還可包括識(shí)別器145，其可以是物理、光學(xué)、電學(xué)或其它的識(shí)別 工具，例如射頻識(shí)別(RFID)標(biāo)記、條形碼、pin密碼或其它識(shí)別器。識(shí)別器145可包含任何 相關(guān)的信息，包括但不限于以下信息這些信息與貯藏在各容器140A-D或整個(gè)筒狀體140 內(nèi)的一種或多種物質(zhì)的類(lèi)型、量、濃度和其它性質(zhì)有關(guān)。
本發(fā)明實(shí)施方案還包括模塊150，模塊150可以是計(jì)算機(jī)或其它處理器和 按照軟件操作的相關(guān)存儲(chǔ)器、固件等。將模塊150耦聯(lián)至閱讀器155、以及等分試樣計(jì)55和 計(jì)量器115A-D。一般而言，閱讀器155從識(shí)別器145獲得信息，并將信息傳送至模塊150，模
7塊150使用從閱讀器155接受的信息和儲(chǔ)存于存儲(chǔ)器中的信息，對(duì)等分試樣計(jì)55和計(jì)量器 115A-D提供控制信號(hào)，以在各相應(yīng)孔75A-D中沉積合適量的血液35和各凝血物質(zhì)105A-D。 貯存在存儲(chǔ)器中的用于控制等分試樣計(jì)55和計(jì)量器115A-D的信息可包括例如查閱表，該 查閱表與從閱讀器155接收的、鑒別筒狀體140和/或包含于其中的特定物質(zhì)105A-D的信 息相關(guān)，采用合適的控制引起合適量(和/或定時(shí))的凝血物質(zhì)105A-D沉積在各孔75A-D 中。或者，識(shí)別器145可直接提供給模塊150關(guān)于多少凝血物質(zhì)105A-D和/或血液35應(yīng)該 沉積在孔75A-E內(nèi)的指令。在某些實(shí)施方案中，插入幾個(gè)容器，或與單個(gè)貯器流體交流都是 可能的。類(lèi)似地，雖然圖1舉例說(shuō)明了各貯器95A-D與不同的孔75A-D流體交流，但兩個(gè)或 多個(gè)貯器可與單個(gè)測(cè)試孔流體交流，從而在測(cè)試時(shí)允許各物質(zhì)的組合。在該實(shí)施方案中，識(shí) 別器145可提供給模塊150關(guān)于各物質(zhì)沉積量(通過(guò)至相應(yīng)計(jì)量器115A-D的控制信號(hào))、 各物質(zhì)如此沉積定時(shí)時(shí)間的信息和其它相關(guān)信息。在還一些實(shí)施方案中，一個(gè)容器140A-D 和/或貯器95A-D可與多個(gè)孔75A-D流體交流。
一般而言，如進(jìn)一步在美國(guó)專(zhuān)利第6，114，135號(hào)中所述，某些促凝血物質(zhì) 需要按與其它促凝血物質(zhì)不同的速率和比例與血液混合。因此，從識(shí)別器145接收與包含 于容器140A-D內(nèi)的促凝血物質(zhì)105A-D的比例和/或類(lèi)型有關(guān)的信息之后，模塊150優(yōu)選 調(diào)節(jié)各計(jì)量器115A-D以解釋(account for)這些因素，通過(guò)例如打開(kāi)計(jì)量器至比其它一個(gè) 或多個(gè)計(jì)量器更大/更小的程度或持續(xù)更長(zhǎng)/更短的時(shí)間，或在比其它一個(gè)或多個(gè)計(jì)量器 更后/更早的時(shí)間打開(kāi)計(jì)量器，或按比其它一個(gè)或多個(gè)計(jì)量器更大/更小的間隔時(shí)間打開(kāi) 一個(gè)或多個(gè)計(jì)量器。應(yīng)該理解，模塊150可以按任何醫(yī)學(xué)相關(guān)的方法來(lái)使計(jì)量器的操作用 戶(hù)化。
在各種實(shí)施方案中，閱讀器155可能是照相機(jī)、自動(dòng)掃描儀、人操作的掃描 儀、接收天線或能夠處理鑒別信息的任何儀器。
應(yīng)該理解，雖然以單個(gè)識(shí)別器舉例說(shuō)明識(shí)別器145，但可使用多個(gè)識(shí)別器， 例如，對(duì)應(yīng)于各容器140A-D的一個(gè)識(shí)別器。因此，可使用相應(yīng)的或任何數(shù)量的閱讀器。
此外，應(yīng)該理解，在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括沒(méi)有識(shí)別器和閱讀器的實(shí)施方案。 在此類(lèi)實(shí)施方案中，系統(tǒng)可以是手動(dòng)控制的、預(yù)編程序的或通過(guò)其它方法控制的。
筒狀體140可配置成確保適當(dāng)插入貯器95內(nèi)。例如，如圖1所示，容器 105A-D可不對(duì)稱(chēng)地偶聯(lián)在一起，或使容器140A-D之間的間距不一致，因此允許僅在一個(gè)位 置插入筒狀體140。用于確保容器140A-D適當(dāng)插入的其它不對(duì)稱(chēng)排列或其它結(jié)構(gòu)是可能 的，只要不危害功能性。
雖然筒狀體140顯示具有線性排列，但容器140A-D可能按任何其它對(duì)稱(chēng) 或不對(duì)稱(chēng)的排列來(lái)排列，包括但不限于圓形、矩形、多角形、L形、二維排列(例如多排等)。 例如，MCTS可配置成在圓形構(gòu)造(未顯示)中具有孔75A-D，在該情況下，筒狀體140的容 器140A-D將具有相應(yīng)的圓形構(gòu)造(未顯示)。
現(xiàn)在將參考圖2，描述多凝血試驗(yàn)筒狀體140在其預(yù)插入狀態(tài)下的進(jìn)一步 描述的實(shí)施方案。筒狀體140可包括四個(gè)密封的有錐形末端的圓柱形容器140A-D。與其它 實(shí)施方案一樣，應(yīng)該理解，容器可以是任何形狀，例如立方形、球形等，且各容器的末端可以 是任何形狀，例如圓柱形、斜角的漏斗等。如所示，各容器140A-D可用不同量的不同的單獨(dú) 或組合的促進(jìn)凝血或抑制凝血的物質(zhì)105A-D預(yù)填充。優(yōu)選各容器140A-D密封，包括通過(guò)
8膜205A-D在一端密封。
雖然為了安全和衛(wèi)生運(yùn)輸而密封，但容器140A-D配置成打開(kāi)時(shí)使物質(zhì) 105A-D可沉積在貯器95A-D內(nèi)。容器140A-D可以以任何方法打開(kāi)，這對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員 來(lái)講將是顯而易見(jiàn)的。例如，在本發(fā)明實(shí)施方案中，膜205A-D可以是不會(huì)不利地影響系統(tǒng) 或物質(zhì)105A-D功能的任何組合物的膜，包括但不限于聚丙烯、塑料、蠟、聚合物、箔和密封 至各容器140A-D末端的其它物質(zhì)。膜205A-D可以但不是必須具有相同的形狀或組成。
優(yōu)選膜205A-D配置成在插入貯器95A-D之后或由于插入貯器95A-D內(nèi)而 釋放圓柱體140A-D的內(nèi)容物。應(yīng)理解，本文描述的膜可以是可刺穿、可取下、可溶解或可變 形的，以當(dāng)需要時(shí)允許物質(zhì)的釋放。例如，如圖2所示，MCTS 10的貯器95A-D可配置成包 括刺穿元件210A-D。各刺穿元件210A-D優(yōu)選配置成刺穿相應(yīng)的膜205A-D并允許凝血物 質(zhì)105A-D引流進(jìn)入貯器95A-D內(nèi)。刺穿元件210A-D中的每一個(gè)可以是方尖塔形針，該方 尖塔形針可包括沿其側(cè)邊的凹槽或增大的尖端或可以是中空的，具有各種小孔，以允許物 質(zhì)105A-D更快地引流進(jìn)入貯器95A-D內(nèi)。只要刺穿元件210A-D能夠釋放物質(zhì)105A-D，那 么刺穿元件210A-D也可以是任何其它形狀例如葉片形和任何長(zhǎng)度。作為非限制性實(shí)施例， 刺穿元件210C也可以是不同類(lèi)型的機(jī)構(gòu)例如切開(kāi)膜205A-D的切割器具(未顯示)或伸縮 元件(telescoping element)，其高度/長(zhǎng)度可以手動(dòng)或自動(dòng)調(diào)節(jié)(包括基于識(shí)別器145)。 此外，連接結(jié)構(gòu)142也可以是能被刺穿的膜，且刺穿元件210A-D的大小也可調(diào)整并配置成 刺穿它，以便有利于凝血物質(zhì)105A-D的引流。在某些實(shí)施方案中，可按照由識(shí)別器145提 供的信息，通過(guò)模塊150和馬達(dá)來(lái)控制刺穿元件，該信息包括但不限于刺穿元件刺穿容器 140A-D和/或各容器140A-D內(nèi)膜的比率或速度、刺穿元件刺穿各容器140A-D或膜的時(shí)間 (例如通過(guò)控制刺穿元件相對(duì)于膜的高度)。
也應(yīng)該理解，釋放容器140A-D內(nèi)容物的其它各種方法是可能的，例如可用 可釋放性膠粘劑將膜205附接至圓柱體140A-D，以便可在將筒狀體140插入貯器95之前 剝?nèi)ツ?05?；蛘?，刺穿元件可用于從各容器140A-D的頂部(例如穿過(guò)結(jié)構(gòu)142)或在各 容器140A-D內(nèi)刺穿膜。膜205可按各種形狀和大小制成；例如，它也可以是密封所有容器 140A-D的單個(gè)結(jié)構(gòu)(未顯示)，在該情況下它優(yōu)選由軟的可拉伸性塑料或允許圓柱體插入 貯器的易碎的分離塑料制成。
應(yīng)該理解，貯器95A-D用作接收筒狀體容器的口或接受器和貯存不必提供 的物質(zhì)的另外體積。例如，在備用實(shí)施方案中，筒狀體140可放置成與試驗(yàn)孔75A-D交流， 而不使用貯器95A-D。在一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，例如可使用與試驗(yàn)孔75A-D流體交流的許 多口，且容器140A-D它們本身用作貯器。
現(xiàn)在將參考圖3，描述多凝血試驗(yàn)筒狀體140在其預(yù)插入狀態(tài)的備用實(shí)施 方案。各容器140A-D可用許多各種量的不同的單獨(dú)或組合的促進(jìn)凝血或抑制凝血的物質(zhì) 預(yù)填充，各自通過(guò)膜互相分開(kāi)。例如，容器140A可包括膜305A和310A，各膜將容器140A 隔成(setting off)適當(dāng)大小的部分或體積，并且各部分用不同的凝血物質(zhì)315A、320A預(yù) 填充。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對(duì)于某些凝血試驗(yàn)，單獨(dú)使用血小板試劑可能不夠，且可能需要使用活化 劑(或抑制劑)和/或其它試劑。例如，此類(lèi)活化劑/抑制劑和/或試劑可以包括在容器 140A-D內(nèi)，該容器140A-D也包含血小板?？深A(yù)見(jiàn)試驗(yàn)將利用例如2_7種影響凝血的物質(zhì)的 組合，包括一個(gè)或多個(gè)容器140A-D中的每一個(gè)內(nèi)的活化劑、試劑、藥物和/或血液制品。
在使用中，筒狀體140插入貯器95A-D內(nèi)優(yōu)選導(dǎo)致將容器140A-D的內(nèi)容物 引流進(jìn)入貯器95A-D內(nèi)。由于通過(guò)相應(yīng)的刺穿元件210A-D或用于排空內(nèi)容物進(jìn)入相應(yīng)貯器 95A-D的一些其它機(jī)構(gòu)，刺穿(在相同或不同的時(shí)間)給定容器140A-D的所有膜305A-D、 310A-D，因此這優(yōu)選發(fā)生。
現(xiàn)在將參考圖4a、4b和5，描述可用戶(hù)化的多凝血試驗(yàn)筒狀體140的實(shí)施 方案。一般而言，多凝血試驗(yàn)筒狀體的可用戶(hù)化的容器400可由許多部分405X-Z制成， 在使用中，所述部分405X-Z可由筒狀體140的操作者，通過(guò)例如使部分405X-Z卡搭關(guān)上 (snapping)彼此進(jìn)入而集合在一起，以形成筒狀體的一個(gè)或多個(gè)容器。(雖然僅舉例說(shuō)明 了一個(gè)容器400，但筒狀體可包括多個(gè)這樣的容器，此類(lèi)容器可例如通過(guò)支架450偶聯(lián)在一 起，集合的容器插入其內(nèi)。)在集合之后，可將筒狀體140插入貯器95A-D內(nèi)，這優(yōu)選導(dǎo)致許 多部分的未密封(例如通過(guò)前述的刺穿元件)，且將部分405X-Z的內(nèi)容物引流進(jìn)入各自的 貯器95A-D內(nèi)?；蛘撸蓪⒂刹糠?05X-Z組合形成的容器直接插入口、貯器或支架內(nèi)，而不 互相偶聯(lián)。應(yīng)注意，任何數(shù)量的部分405可用于形成可用戶(hù)化的多凝血試驗(yàn)筒狀體的容器。
一般如圖4a所示，在可用戶(hù)化的多凝血試驗(yàn)筒狀體的實(shí)施方案中，各預(yù) 填充部分405X-Z優(yōu)選包括具有給定直徑的主要頂室410X-Z和具有較小直徑的第二底室 415X-Z。頂室410X-Z通過(guò)膜420X-Z在一端密封，并通過(guò)第二膜425X-Z在第二端密封，從而 形成用于凝血/抗凝血物質(zhì)的體積。一個(gè)部分405X的底室415X優(yōu)選使大小調(diào)整并配置成 極好地插入另一部分405Y的頂室410Y內(nèi)，從而通過(guò)例如緊緊地安裝在頂室410Y的壁內(nèi)， 將兩個(gè)部分405X、405Y偶聯(lián)在一起。將底室405Χ插入頂室410Υ內(nèi)也可使第二部分405Υ 的膜420Υ破裂。
一般如圖4b所示，其中容器的頂部430開(kāi)放(例如在去除密封之后)或是 可刺穿的膜，操作者可卡搭關(guān)上部分405X進(jìn)入筒狀體140的容器140A內(nèi)，從而形成用戶(hù)化 的、多部分容器140A。在使用中，貯器的刺穿元件(未顯示)優(yōu)選長(zhǎng)足以刺穿該用戶(hù)化的、 多部分容器140A所有膜。
一般如圖5所示，可用戶(hù)化多凝血試驗(yàn)筒狀體的預(yù)填充部分505 —般可如 圖4a的部分那樣構(gòu)建，但其中頂室510通過(guò)第一膜520沿其長(zhǎng)度(與其末端相對(duì))密封， 并通過(guò)第二膜525在末端密封，其中室510的壁延伸超過(guò)膜520。因此，體積由膜520、525 限定，用于包含物質(zhì)530。結(jié)果，按上述方式參照?qǐng)D4a和4b，將一個(gè)部分505連接至另一部 分將不導(dǎo)致膜520的斷裂，因此減少室510內(nèi)容物流出的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)插入貯器內(nèi)時(shí)，刺穿元件 (如上所述)可用于刺穿膜520、525。
雖然，圖4a_b和5的各種預(yù)填充部分的連接已經(jīng)通過(guò)將各部分安裝在一 起，作為機(jī)械偶聯(lián)進(jìn)行了描述，但應(yīng)該理解，可利用任何其它的偶聯(lián)方法，例如，可將各部分 膠合、螺紋嚙合、熔接在一起或固定。應(yīng)該進(jìn)一步理解，預(yù)填充部分的結(jié)構(gòu)可相應(yīng)的調(diào)節(jié)，以 響應(yīng)選擇用于偶聯(lián)的方法。例如，如果選擇螺紋嚙合作為偶聯(lián)機(jī)構(gòu)，那么部分505可配置成 在頂室510壁內(nèi)部具有螺紋，頂室510的壁延伸超過(guò)膜520，并在底室515外部有匹配的螺 紋。此外，如果與操作者相反，由制備者進(jìn)行螺紋偶聯(lián)，那么可通過(guò)每個(gè)部分505僅利用單 個(gè)膜525來(lái)降低制備成本。在其它實(shí)施方案中，各部分僅包括底部膜(例如525、425X-Z)， 以便所述部分可填充物質(zhì)，并當(dāng)其它部分偶聯(lián)至其頂部時(shí)被另一部分的膜密封。圖4a-b和 5的膜可采用任何合適的形式，例如聚丙烯、塑料、蠟、聚合物、箔和其它材料。
10
W048]參考圖6，現(xiàn)在將描述多凝血試驗(yàn)筒狀體的備用實(shí)施方案。為易于例示和 描述，僅顯示筒狀體的單個(gè)容器605。一般而言，按可被模塊150使用的方式(見(jiàn)圖1)，使 筒狀體的容器605配置成安裝在相應(yīng)的貯器650內(nèi)，以測(cè)定筒狀體140的容器605的內(nèi)容 物。例如，各容器優(yōu)選在其外部周邊的周?chē)ㄈ釉?10，該塞子元件610包括一個(gè) 或多個(gè)突出部分或其它指示器615。筒狀體可制備成使突出部分615的排列可用作鑒別 容器內(nèi)物質(zhì)的特征。例如，單個(gè)突出部分615可指示肝素，而兩個(gè)突出部分615或在不同 位置的突出部分615可指示魚(yú)精蛋白。各貯器優(yōu)選包括具有多個(gè)傳感器660A-D的頸圈 (collar) 655，用于接收元件610和容器605的突出部分615。在使用中，當(dāng)將筒狀體140的 容器605插入貯器650內(nèi)時(shí)，塞子610優(yōu)選安裝至頸圈655，且一個(gè)或多個(gè)突出部分615優(yōu) 選安裝至放置傳感器660A-D的許多凹槽中，具體位置通過(guò)傳感器660A-D檢測(cè)，并通過(guò)偶聯(lián) 裝置(coupling)665傳輸至模塊150。傳感器660A-D可采用許多形式，例如由突出部分615 關(guān)閉的電插銷(xiāo)。此后，模塊150優(yōu)選通過(guò)例如調(diào)節(jié)等分試樣計(jì)55和計(jì)量器115A-D，來(lái)相應(yīng) 的調(diào)節(jié)自動(dòng)化測(cè)試系統(tǒng)10的工作。
在還其它實(shí)施方案中，所述筒狀體容器內(nèi)容物的混合可在插入之前發(fā)生在 容器140A-D內(nèi)。這可按任何方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，例如通過(guò)優(yōu)選在物質(zhì)(例如圖3的315A和320A) 內(nèi)包括惰性固體物體(未顯示)例如金屬或塑料球，以便筒狀體的振動(dòng)通過(guò)固體物體和容 器內(nèi)容物的混合而導(dǎo)致膜(例如305A)的破裂。優(yōu)選將小固體物體的大小調(diào)整并配置成不 至于偶然地使膜破裂或阻塞物質(zhì)的流動(dòng)。
在其它實(shí)施方案中，所述筒狀體可采用預(yù)填充容器的試劑盒(kit)形式。 例如，試劑盒可作為四個(gè)密封、預(yù)填充容器的盒子銷(xiāo)售，各容器包含不同的影響凝血的物 質(zhì)。然后可直接將這些單個(gè)的容器分別插入貯器內(nèi)，或多凝血試驗(yàn)系統(tǒng)的口內(nèi)，或首先插 入支架內(nèi)，以首先將容器偶聯(lián)在一起置于筒狀體內(nèi)，并按上述筒狀體的相同方法使用。應(yīng)注 意，在試劑盒中容器的結(jié)構(gòu)、內(nèi)容物和數(shù)目可改變，且如上述筒狀體的容器那樣，容器可采 用任何結(jié)構(gòu)。
本文描述的筒狀體可由任何合適的材料并按任何合適的方法制備。例如， 可提供模具，該模具具有筒狀體形狀，其中用液體聚合物填充模具，隨后干燥聚合物，形成 筒狀體以及膜。在模塑之后，筒狀體的各部分可用必需的本文所述的一種或多種促進(jìn)凝血 或抑制凝血的物質(zhì)來(lái)填充。為了便于填充，筒狀體的各容器可模塑成具有排氣口(vent)，隨 后通過(guò)該排氣口進(jìn)行填充。在填充之后，排氣口可通過(guò)熔接、蠟封或任何其它方法封閉。
筒狀體也可分部分制備。例如，各中空的部分可在模具中形成。然后，膜可 附接至所述部分的一側(cè)，然后所述部分可填充必需的物質(zhì)，最終用另一個(gè)膜封閉或串聯(lián)附 接至下一個(gè)部分。這些部分然后可偶聯(lián)在一起，形成容器，且這些容器可偶聯(lián)在一起，形成 筒狀體。
應(yīng)該注意，筒狀體140、容器140A-D、部分405X-Z和505和貯器95A-D可由 任何合適的材料制備，該材料包括但不限于塑料、玻璃、聚合物和其它材料。
雖然前面的描述和附圖提供了本發(fā)明的某些實(shí)施方案，但是應(yīng)理解，其中 可進(jìn)行各種添加、修改和替換，而不背離權(quán)利要求中限定的本發(fā)明精神和范圍。特別是，對(duì) 本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)講，很顯然可按其它特別的形式、結(jié)構(gòu)、排列、比例，并用其它元件、材 料和組件來(lái)實(shí)施本發(fā)明，而不背離其精神或主要特征，且本文所述實(shí)施方案的各種特征可按不同的方式來(lái)組合。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，可使用的發(fā)明具有結(jié)構(gòu)、排列、比例、材料 和組件等的許多修改，用于本發(fā)明的實(shí)踐，尤其適合特殊環(huán)境和操作要求，而不背離本發(fā)明 的原理。此外，本文所述特征可單獨(dú)使用或互相組合或與其它特征組合使用。因此，目前 公開(kāi)的實(shí)施方案在所有方面均認(rèn)為是示例性的而非限制性的，本發(fā)明的范圍由權(quán)利要求描 述，并不限于前面的描述。
權(quán)利要求
一種用于評(píng)價(jià)凝血的一次性、單用筒狀體，所述筒狀體包含多個(gè)容器，所述容器包括兩種或多種不同的影響凝血的物質(zhì)，其中各容器包括至少一種影響凝血的物質(zhì)，其用量適合用于評(píng)價(jià)單個(gè)患者的凝血；且具有可變形的密封。
2.權(quán)利要求1的筒狀體，其中至少一個(gè)所述可變形的密封是可除去的密封。
3.權(quán)利要求1的筒狀體，其中至少一個(gè)所述可變形的密封是可刺穿的膜。
4.權(quán)利要求1的筒狀體，其中至少一個(gè)所述容器包含多個(gè)體積，各體積包括不同的影 響凝血的物質(zhì)。
5.權(quán)利要求4的筒狀體，其中在至少一個(gè)容器內(nèi)，所述不同的影響凝血的物質(zhì)被可變 形的膜分開(kāi)。
6.權(quán)利要求5的筒狀體，其中所述可變形的膜是可刺穿的膜。
7.權(quán)利要求1的筒狀體，其中所述容器具有選自以下排列的排列線形；圓形；矩形； 多邊形；L型；二維；和多排的容器。
8.權(quán)利要求1的筒狀體，其中所述容器包括至少一種影響凝血的物質(zhì)，此類(lèi)物質(zhì)選自 以下各類(lèi)別活化劑/抑制劑；血液制品；和藥物。
9.權(quán)利要求1的筒狀體，其中至少一個(gè)容器包括冷凍干燥的血小板，所述血小板具有 至少部分的糖蛋白Ilb/IIIa表達(dá)和分泌功能。
10.權(quán)利要求1的筒狀體，所述筒狀體還包含至少一個(gè)固定至所述容器的機(jī)器可讀的 識(shí)別器，所述識(shí)別器包括使用筒狀體進(jìn)行評(píng)價(jià)的指令的信息指示。
11.權(quán)利要求10的筒狀體，其中所述使用筒狀體進(jìn)行評(píng)價(jià)的指令的信息指示包括鑒別 包括在所述筒狀體內(nèi)的影響凝血的物質(zhì)的信息。
12.權(quán)利要求10的筒狀體，其中所述筒狀體用于多凝血試驗(yàn)系統(tǒng)，且其中所述使用筒 狀體進(jìn)行評(píng)價(jià)的指令的信息指示包括鑒別指令的信息，所述指令用于多凝血試驗(yàn)系統(tǒng)的控 制。
13.一種用于測(cè)定至少一種合適的影響凝血的物質(zhì)，以按治療有益的方式調(diào)節(jié)患者的 凝血狀況的方法，所述方法使用多凝血試驗(yàn)系統(tǒng)，所述多凝血試驗(yàn)系統(tǒng)包含多個(gè)試驗(yàn)孔和 與試驗(yàn)孔流體交流的多個(gè)口，所述方法包括將一定量的所述患者的血液引入各試驗(yàn)孔；提供具有多個(gè)密封的容器的筒狀體，所述密封的容器以適合用于單個(gè)患者的量，用不 同的影響凝血的物質(zhì)預(yù)填充；使所述筒狀體與所述口偶聯(lián)，所述筒狀體與所述口的偶聯(lián)引起所述密封的容器變得不 密封，并置于與所述口流體交流；將所述影響凝血的物質(zhì)引入所述試驗(yàn)孔；比較所述試驗(yàn)孔內(nèi)的凝血，以確定所述至少一種合適的影響凝血的物質(zhì)；和將具有未密封容器的筒狀體從所述口中取下，并丟棄該筒狀體。
14.權(quán)利要求13的方法，其中至少一個(gè)密封的容器具有其中限定的多個(gè)體積，各體積 具有不同的物質(zhì)。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述多個(gè)體積由至少一個(gè)膜限定。
16.權(quán)利要求13的方法，其中至少一個(gè)密封的容器包含許多部分，各部分以適合用于單個(gè)患者的量包含不同的影響凝血的物質(zhì)。
17.權(quán)利要求13的方法，其中所述筒狀體包括至少一個(gè)固定至所述容器的機(jī)器可讀的 識(shí)別器，所述識(shí)別器包括使用筒狀體進(jìn)行評(píng)價(jià)的指令的信息指示，且其中所述多凝血試驗(yàn) 系統(tǒng)還包含用于閱讀所述指令的閱讀器和用于處理所述指令的模塊，所述方法還包括用所述閱讀器閱讀識(shí)別器；用所述模塊處理包括在識(shí)別器內(nèi)的信息；和根據(jù)所處理的信息，調(diào)節(jié)引入試驗(yàn)孔內(nèi)的血液或影響凝血的物質(zhì)的量。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述識(shí)別器選自RFID標(biāo)記、條形碼和pin密碼。
19.權(quán)利要求13的方法，其中將影響凝血的物質(zhì)引入試驗(yàn)孔包括將單一影響凝血的物 質(zhì)從一個(gè)容器引入多個(gè)試驗(yàn)孔。全文摘要
本發(fā)明的實(shí)施方案涉及多凝血試驗(yàn)筒狀體及使用此類(lèi)筒狀體的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述筒狀體為用于評(píng)價(jià)凝血的一次性單用筒狀體。該筒狀體包括多個(gè)容器例如管，各容器包括一種或多種影響凝血的物質(zhì)?？梢砸赃m用于單個(gè)患者血液樣品的量，用物質(zhì)預(yù)先填充容器。所述筒狀體可包括一個(gè)或多個(gè)容器，各容器具有多個(gè)部分或體積，各部分貯藏不同的影響凝血的物質(zhì)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述筒狀體用于方法中，該方法使用多凝血試驗(yàn)系統(tǒng)，測(cè)定用于調(diào)節(jié)患者凝血狀況的至少一種合適的影響凝血的物質(zhì)。
文檔編號(hào)G01N33/49GK101970684SQ200880126698
公開(kāi)日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2008年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月7日
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