專(zhuān)利名稱(chēng)：測(cè)量?jī)x的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于改進(jìn)例如美國(guó)專(zhuān)利5243516、5288636、5352351、5385866、和5508171所述的那類(lèi)測(cè)量?jī)x進(jìn)行的測(cè)量的精度的方法和裝置。本發(fā)明的內(nèi)容在一種儀器中被披露了，但是相信本發(fā)明也可應(yīng)用于這種統(tǒng)稱(chēng)類(lèi)型的其它儀器中。
背景技術(shù)：
有許多用于在生物學(xué)上確定體液的主要成分的濃度例如血糖濃度的儀器。例如在下述的專(zhuān)利文獻(xiàn)中所述的儀器，美國(guó)專(zhuān)利3770607、3838033、3902970、3925183、3937615、4005002、4004908、4086631、4123701、4127448、4124968、4127196、4224125、4225410、4230537、4260680、4263343、4265250、4273134、4301412、4303887、4366033、4407959、4413628、4420564、4431004、4436094、4440175、4477314、4477575、4499423、4517291、4654197、4671288、4679652、4682602、4703756、4711245、4734184、4750496、4759828、4789804、4795542、4805624、4820399、4897162、4897173、4919770、4927516、4935106、4938860、4940945、4970145、4975647、4999582、4999632、5108564、5128015、5243516、5269981、5288636、5312762、5352351、5385864、5395504、5469846、5508171、5508203、和5509410；德國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)3228542；歐洲專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)206218、230472、241309、255291、和471896；以及日本公開(kāi)專(zhuān)利申請(qǐng)JP 63-128252和63-111453。在下述的文獻(xiàn)中也描述了所述方法和裝置Talbott等人的“A New MicrochemicalApproach to Amperometric Analysis”Microchemical Jourmal，Vol.37，pp.5-12(1988)；Nirris等人的“An Electrochemical Capillary FillDevice for the Analysis of Dlucose Incorporating Glucose Oxidaseand Ruthenium(III)Hexamine as Mediator，Electroanalysis”Vol4，pp.1-9(1992)；Cass等人的“Ferrocene-Mediated Enzyme Electrodefor Amperometric Determination of Glucose”Anal.Chem.，Vol.56，pp.667-671(1984)；Zhao的“Contributions of Suspending Medium toElectrical Impedance of Blood”Biochimica et Biophysica Acta，Vol.1201，pp.179-185(1994)；Zhao的，“Electrical Impedance and Haematocrit of Human Blood with VariousAnticoagulants，”P(pán)hysiol.Meas.，Vol.14，pp.299-307(1993)；Muller，等人的，“Influence of Hematocrit and Platelet Count on Impedance and Reactivity of WholeBlood for Electrical Aggregometry，”Journal of Pharmacological and ToxicologicalMethods，Vol.34，pp.17-22(1995)；Preidel，等人的，“In Vitro Measurements withElectrocatalytic Glucose Sensor in Blood，”Biomed.Biochim.Acta，Vol.48，pp.897-903(1989)；Preidel，等人的，“Glucose Measurements by Electrocatalytic Sensor in theExtracorporeal Blood Circulation of a Sheep，”Sensors and Actuators B，Vol.2，pp.257-263(1990)；Saeger，等人的，“Influence of Urea on the Glucose Measurement byElectrocatalytic Sensor in the Extracorporeal Blood Circulation of a Sheep，”Biomed.Biochim.Acta，Vol.50，pp.885-891(1991)；Kasapbasioglu，等人的，“An ImpedanceBased Ultra-Thin Platinum Island Film Glucose Sensor，”Sensors and Actuators B，Vol.13-14，pp.749-751(1993)；Beyer，等人的，“Development and Application of a NewEnzyme Sensor Type Based on the EIS-Capacitance Structure for BioprocessControl，”Biosensors & Bioelectronics，Vol.9，pp.17-21(1994)；Mohri，等人的，“Characteristic Response of Electrochemical Nonlinearity to Taste Compounds with aGold Electrode Modified with 4-Aminobenzenethiol，”Bull.Chem.Soc.Jpn.，Vol.66，pp.1328-1332(1993)；Cardosi，等人的，“The Realization of Electron Transfer fromBiological Molecules to Electrodes，”Biosensors Fundamentals and Applications，chapt.15(Turner，et al，eds.，Oxford University Press，1987)；Mell，等人的，“AmperometricResponse Enhancement of the Immobilized Glucose Oxidase Enzyme Electrode，”Analytical Chemistry，Vol.48，pp.1597-1601(Sept.1976)；Mell，等人的，“A Model forthe Amperometric Enzyme Electrode Obtained Through Digital Simulation andApplied to the Immobilized Glucose Oxidase System，”Analytical Chemistry，Vol.47，pp.299-307(Feb.1975)；Myland，等人的，“Membrane-Covered Oxygen SensorsAnExact Treatment of the Switch-on Transient，”Journal of the Electrochemical Society，Vol.131，pp.1815-1823(Aug.1984)；Bradley，等人的，“Kinetic Analysis of EnzymeElectrode Response，”Anal.Chem.，Vol.56，pp.664-667(1984)；Koichi的，”Measurements of Current-Potential Curves，6，Cottrell Equation and itsAnalogs.What Can We Know from Chronoamperometry？”Denki Kagaku oyobiKogyo Butsuri Kagaku，Vol.54，no.6，pp.471-5(1986)；Williams，等人的，“Electrochemical-Enzymatic Analysis of Blood Glucose and Lactate，”AnalyticalChemistry，Vol.42，no.1，pp.118-121(Jan.1970)；and，Gebhardt，等人的，“Electrocatalytic Glucose Sensor，”Siemens Forsch.-u.Entwickl.-Bre.Bd.，Vol.12，pp.91-95(1983)。上述的參考文獻(xiàn)并不能完全代表現(xiàn)有技術(shù)，也不說(shuō)明除此之外沒(méi)有更好的參考文獻(xiàn)。據(jù)推斷不應(yīng)當(dāng)存在所謂最好的現(xiàn)有技術(shù)。

發(fā)明內(nèi)容
按照本發(fā)明的一個(gè)方面，用于確定生物體液在醫(yī)學(xué)上的主要成分的濃度的一種裝置包括用于接收所述體液試樣的容器。所述容器維持一種和所述的在醫(yī)學(xué)上的主要成分進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，并支持第一和第二端子，跨越所述端子可以確定所述化學(xué)物質(zhì)和在醫(yī)學(xué)上的主要成分進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)。所述裝置還包括具有分別和所述容器的所述第一和第二端子互補(bǔ)的第一和第二端子的器具。所述容器的第一和第二端子的布置使得分別和所述器具的第一和第二端子接觸，從而使得所述器具能夠確定所述反應(yīng)。所述器具包括確定控制器，用于在所述器具的第一和第二端子之間施加第一信號(hào)，確定容器對(duì)第一信號(hào)的第一響應(yīng)，并根據(jù)第一響應(yīng)確定是否繼續(xù)進(jìn)行生物體液的在醫(yī)學(xué)上的主要成分的濃度的確定。
按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，用于確定生物體液在醫(yī)學(xué)上的主要成分的濃度的一種裝置包括用于接收所述體液試樣的容器。所述容器維持一種和所述的在醫(yī)學(xué)上的主要成分進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)(chemistry)，并支持第一和第二端子，跨越所述端子可以確定所述化學(xué)物質(zhì)和在醫(yī)學(xué)上的主要成分進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)。所述裝置還包括具有分別和所述容器的所述第一和第二端子互補(bǔ)的第一和第二端子的器具。所述容器的第一和第二端子的布置使得分別和所述器具的第一和第二端子接觸，從而使得所述器具能夠確定所述反應(yīng)。所述器具包括確定控制器，用于在所述器具的第一和第二端子之間施加第一信號(hào)，根據(jù)所述容器對(duì)第一信號(hào)的響應(yīng)確定第一校正值，確定在醫(yī)學(xué)上的主要成分的化學(xué)反應(yīng)，并組合校正值和反應(yīng)確定的結(jié)果，從而產(chǎn)生試樣中的在醫(yī)學(xué)上的主要成分的濃度的指示。
按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，用于確定生物體液在醫(yī)學(xué)上的主要成分的濃度的一種裝置包括用于接收所述體液試樣的容器，所述容器維持和所述的在醫(yī)學(xué)上的主要成分進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，并支持第一和第二端子，跨越所述端子可以確定所述化學(xué)物質(zhì)和在醫(yī)學(xué)上的主要成分進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)。所述裝置還包括具有分別和所述容器的所述第一和第二端子互補(bǔ)的第一和第二端子的器具。所述容器的第一和第二端子的布置使得分別和所述器具的第一和第二端子接觸，從而使得所述器具能夠確定所述反應(yīng)。所述器具包括確定控制器，用于在所述器具的第一和第二端子之間施加第一信號(hào)，根據(jù)所述容器對(duì)第一信號(hào)的響應(yīng)確定試樣的性質(zhì)，并產(chǎn)生一個(gè)試樣性質(zhì)的指示。
按照本發(fā)明的一個(gè)方面，用于確定生物體液在醫(yī)學(xué)上的主要成分的濃度的一種方法包括提供用于接收所述體液試樣的容器，并在所述容器上提供一種和所述的在醫(yī)學(xué)上的主要成分進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，并提供第一和第二端子，跨越所述端子可以確定所述化學(xué)物質(zhì)和在醫(yī)學(xué)上的主要成分進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)。所述方法還包括提供一種具有分別和所述容器的所述第一和第二端子互補(bǔ)的第一和第二端子的器具。所述容器的第一和第二端子的布置使得分別和所述器具的第一和第二端子接觸，從而使得所述器具能夠確定所述反應(yīng)。所述方法還包括在所述器具中提供確定控制器，使所述確定控制器在所述器具的第一和第二端子之間施加第一信號(hào)，使所述確定控制器確定容器對(duì)第一信號(hào)的第一響應(yīng)，并使所述確定控制器根據(jù)第一響應(yīng)確定是否繼續(xù)進(jìn)行生物體液的在醫(yī)學(xué)上的主要成分的濃度的確定。
按照本發(fā)明的一個(gè)方面，用于確定生物體液在醫(yī)學(xué)上的主要成分的濃度的一種方法包括提供用于接收所述體液試樣的容器，并在所述容器上提供一種和所述的在醫(yī)學(xué)上的主要成分進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，并提供第一和第二端子，跨越所述端子可以確定所述化學(xué)物質(zhì)和在醫(yī)學(xué)上的主要成分進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)。所述方法還包括提供一種具有分別和所述容器的所述第一和第二端子互補(bǔ)的第一和第二端子的器具。所述容器的第一和第二端子的布置使得分別和所述器具的第一和第二端子接觸，從而使得所述器具能夠確定所述反應(yīng)。所述方法還包括在所述器具中提供確定控制器，用于在所述器具的第一和第二端子之間施加第一信號(hào)，根據(jù)第一信號(hào)確定第一校正值，確定醫(yī)學(xué)上的主要成份和化學(xué)物質(zhì)的反應(yīng)情況，并將校正值和反應(yīng)確定結(jié)果結(jié)合起來(lái)以產(chǎn)生在試樣中醫(yī)學(xué)上主要成分的濃度指示，并產(chǎn)生一個(gè)試樣性質(zhì)的指示。
按照本發(fā)明的一個(gè)方面，用于確定生物體液在醫(yī)學(xué)上的主要成分的濃度的一種方法包括提供用于接收所述體液試樣的容器，并在所述容器上提供一種和所述的在醫(yī)學(xué)上的主要成分進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，并提供第一和第二端子，跨越所述端子可以確定所述化學(xué)物質(zhì)和在醫(yī)學(xué)上的主要成分進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)。所述方法還包括提供一種具有分別和所述容器的所述第一和第二端子互補(bǔ)的第一和第二端子的器具。所述容器的第一和第二端子的布置使得分別和所述器具的第一和第二端子接觸，從而使得所述器具能夠確定所述反應(yīng)。所述方法還包括在所述器具中提供確定控制器，用于在所述器具的第一和第二端子之間施加第一信號(hào)，根據(jù)所述容器對(duì)第一信號(hào)的響應(yīng)確定試樣的性質(zhì)，并產(chǎn)生一個(gè)試樣性質(zhì)的指示。
例如，第一信號(hào)包括具有交流分量的信號(hào)。另外例如，第一信號(hào)包括交流信號(hào)。
附帶說(shuō)明，用于確定校正值的方法和裝置、用于確定試樣性質(zhì)的方法和裝置、用于確定是否繼續(xù)進(jìn)行在醫(yī)學(xué)上生物體液的主要成分的濃度的方法和裝置包括用于確定所述容器端子之間的阻抗的步驟和用于確定所述容器端子之間的阻抗的裝置。


參照下面的詳細(xì)說(shuō)明和用于說(shuō)明本發(fā)明的附圖可以更好地理解本發(fā)明。其中圖1是用于理解本發(fā)明的電路的示意圖；圖2是按照本發(fā)明構(gòu)成的儀器的部分方塊圖和部分示意圖；圖3是按照本發(fā)明構(gòu)成的另一種儀器的部分方塊圖和部分示意圖；圖4是按照本發(fā)明構(gòu)成的另一種儀器的部分方塊圖和部分示意圖；圖5是利用標(biāo)準(zhǔn)的葡萄糖測(cè)試液在幾個(gè)40秒葡萄糖濃度確定中獲得的葡萄糖濃度的結(jié)果；圖6是利用標(biāo)準(zhǔn)的葡萄糖測(cè)試液在幾個(gè)10秒葡萄糖濃度確定中獲得的葡萄糖濃度的結(jié)果；以及圖7是利用標(biāo)準(zhǔn)的葡萄糖測(cè)試液在幾個(gè)10秒葡萄糖濃度確定中獲得的葡萄糖濃度的結(jié)果。
具體實(shí)施例詳細(xì)描述使用例如一次性的中間的測(cè)量電流的容器(下面有時(shí)稱(chēng)為生物傳感器)的儀器是已知的，當(dāng)利用具有在生物學(xué)上作為主要成分例如葡萄糖的某個(gè)相應(yīng)濃度的生物液體例如血或尿處理時(shí)，這種儀器例如提供特征電阻抗。這種測(cè)量系統(tǒng)對(duì)于生物液體的溫度變化以及由于其它成分的生物液體的存在，在下面被稱(chēng)為干擾物，而引起的干擾是敏感的。在許多情況下，這些誤差源對(duì)生物傳感器的輸出的影響具有和要測(cè)量的成分的濃度相同的數(shù)量級(jí)?？赡懿粫?huì)研制出一種生物傳感器，其在存在這些誤差源的情況下只測(cè)量要測(cè)量的成分的濃度。這種現(xiàn)象的一個(gè)例子是在美國(guó)專(zhuān)利5243516、5288636、5352351、5385846、5508171中所述類(lèi)型的生物傳感器用于確定全血的葡萄糖濃度時(shí)存在的分血器干擾。因?yàn)槿屑t細(xì)胞，并因?yàn)榉盅鲗?duì)于進(jìn)行這種生物傳感器化驗(yàn)的每個(gè)人而有相當(dāng)寬的變化范圍，分血器補(bǔ)償?shù)钠咸烟巧飩鞲衅鞯男в檬敲黠@的。
許多市場(chǎng)上可得到的生物傳感器對(duì)于摻雜質(zhì)的生物液體的量的敏感度也是問(wèn)題。在測(cè)量全血葡萄糖濃度的情況下，例如，許多目前可利用的生物傳感器對(duì)于被攙入用于確定葡萄糖濃度的血的量是敏感的。因?yàn)槟壳笆褂蒙飩鞲衅鬟M(jìn)行的許多化驗(yàn)例如由監(jiān)視著其自己的葡萄糖濃度的人進(jìn)行，所以攙入生物傳感器中的血樣的量不能以大的可靠性進(jìn)行預(yù)測(cè)，雖然生物傳感器本身的仔細(xì)的設(shè)計(jì)可以避免一些誤差，例如非攙入的生物傳感器、基本上欠攙入的生物傳感器和基本上過(guò)攙入的生物傳感器，但是實(shí)際上不能考慮攙入量變化的整個(gè)范圍。
我們發(fā)現(xiàn)，合適設(shè)計(jì)的生物傳感器的交流阻抗的實(shí)部分量或虛部分量或者這兩個(gè)分量的測(cè)量對(duì)于試樣的溫度和某個(gè)物理與化學(xué)干擾物的濃度進(jìn)行了合理的理解。在美國(guó)專(zhuān)利5243516、5288636、5352351、5385846、5508171、5437399以及1997，12，5申請(qǐng)的和本申請(qǐng)為同一個(gè)代理人的U.S.S.N.08/985840專(zhuān)利申請(qǐng)中所述的一般類(lèi)型的生物傳感器中，這種物理干擾物例如包括分血器，化學(xué)干擾物例如包括膽紅素、尿酸和氧氣。我們發(fā)現(xiàn)，合適設(shè)計(jì)的生物傳感器的交流阻抗的實(shí)部分量或虛部分量或者這兩個(gè)分量的測(cè)量還對(duì)攙入生物傳感器的試樣的量以及試樣的性質(zhì)，即試樣是否是血或者一些其它的體液，或者是一些控制使用的試樣，例如在儀器的校準(zhǔn)和檢修中使用的試樣，提供了合理的理解。我們發(fā)現(xiàn)，試樣溫度、物理和化學(xué)干擾物的濃度、試樣的性質(zhì)和試樣的量可以通過(guò)合理地選擇交流頻率，對(duì)試樣溫度、物理和化學(xué)干擾物的濃度、試樣的性質(zhì)和試樣的量的影響的確定提供合理的相互隔離而被確定，借以增加例如確定干擾物影響，以及隨后的葡萄糖濃度指示值的校正的精度。我們還發(fā)現(xiàn)，獲得校正的葡萄糖濃度的可接受的精度的讀數(shù)的速度可以被顯著地減少。合理地設(shè)計(jì)的生物傳感器必須能夠允許例如使用具有幾十毫伏的峰值的交流信號(hào)確定這些交流阻抗，而不損害生物傳感器在進(jìn)行交流阻抗確定的前后或在交流阻抗的測(cè)定當(dāng)中的葡萄糖濃度的測(cè)量。
僅僅作為例子，我們已經(jīng)確定，在美國(guó)專(zhuān)利5243516、5288636、5352351、5385846、5508171、5437999以及U.S.S.N 08/985840中所述類(lèi)型的生物傳感器中，能夠使用小于大約1-10Hz范圍內(nèi)的例如有效值小于40毫伏的低幅值交流信號(hào)而沒(méi)有直流偏移，以便補(bǔ)償試樣溫度、分血器、膽紅素濃度、尿酸濃度和氧氣濃度，并確定生物傳感器攙入的試樣的性質(zhì)，和攙入的用于確定葡萄糖濃度的血樣量是否足夠。我們已經(jīng)確定，例如，在大約1300Hz下，分血器和葡萄糖濃度兩者對(duì)交流阻抗具有相當(dāng)小的影響，而試樣量和試樣性質(zhì)對(duì)交流阻抗具有相當(dāng)大的相當(dāng)容易確定的影響。這提供了一種用于確定生物傳感器攙入的試樣量的足夠度和試樣性質(zhì)的理想方法。如果試樣被確定是血，并且試樣量被確定不足以對(duì)分血器、葡萄糖濃度等進(jìn)行有意義地測(cè)試，則測(cè)試被中斷，并把測(cè)試的中斷通知用戶(hù)。
我們已經(jīng)確定，使用范圍大約為2-10KHz的頻率，試樣溫度和分血器的組合影響可以被和其它感興趣的物理的和化學(xué)的干擾物的影響相當(dāng)有效地隔離。因此，例如，一旦確定試樣量足夠，便可以對(duì)生物傳感器施加2KHz的信號(hào)，并確定生物傳感器/試樣系統(tǒng)的阻抗的實(shí)部和虛部分量。這個(gè)指示的阻抗可利用通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定的系數(shù)根據(jù)生物傳感器的特性進(jìn)行調(diào)整，并可以和指示的葡萄糖濃度結(jié)合，以便獲得一個(gè)被補(bǔ)償試樣溫度以及分血器的組合影響的葡萄糖濃度。
這些說(shuō)明性的確定在血樣的葡萄糖濃度的電流確定之前進(jìn)行。如果需要，可以避免直流偏移，以便減少影響電流確定的葡萄糖濃度的可能性，必須記住，這在隨后在所述的實(shí)施例中即將進(jìn)行。同樣在所述的實(shí)施例中，在電流確定葡萄糖濃度之前，可以進(jìn)行類(lèi)似的處理，從而確定其它的干擾葡萄糖濃度確定的化學(xué)干擾物的濃度，例如膽紅素、尿酸和氧氣。這些確定在這樣的頻率下進(jìn)行，在所述頻率下，它們的相互影響以及對(duì)其它的物理、化學(xué)干擾物的影響被最佳地相互解耦。例如，如果在電流測(cè)量容器的化學(xué)系統(tǒng)中，膽紅素和尿酸是相互干擾的化學(xué)干擾物，頻率或頻率的范圍應(yīng)當(dāng)選擇用于膽紅素濃度確定的范圍，該頻率或頻率范圍對(duì)于不受試樣中的尿酸和其它物理、化學(xué)干擾物的濃度的影響而言是最佳的。類(lèi)似地，對(duì)于尿酸濃度確定必須選擇這樣的頻率，該頻率對(duì)于不受試樣中的膽紅素和其它物理、化學(xué)干擾物的濃度的影響而言是最佳的。不過(guò)，在每種情況下，確定的阻抗被直接地或者通過(guò)也可以向用戶(hù)顯示或者被存儲(chǔ)在儀器中供將來(lái)參考的濃度確定轉(zhuǎn)換為一個(gè)用于指示的葡萄糖濃度的校正系數(shù)，以便獲得更精確的葡萄糖濃度確定。
通過(guò)分析在在美國(guó)專(zhuān)利5243516、5288636、5352351、5385846、5508171、5437999以及U.S.S.N 08/985840中所述類(lèi)型的電流測(cè)量傳感器的等效電路可以更好地理解所述方法和裝置。所述等效電路如圖1所示。在圖1中，電阻20代表電流測(cè)量容器的未被補(bǔ)償?shù)碾娮瑁娙?2代表在施加有電位差的含有試樣的容器上的雙層電荷的分布電容，電阻24代表容器的化學(xué)傳遞電阻，電阻26和電容28代表所謂的瓦氏阻抗。雖然其它類(lèi)型的電流測(cè)量傳感器的電參數(shù)模型可能和圖1所示的不同，但是這些模型的類(lèi)似的分析將得出和此處類(lèi)似的結(jié)論，即，容器或生物傳感器的電阻抗的實(shí)部和虛部分量提供了一種用于以一個(gè)合理的精度確定干擾物濃度、試樣量和試樣性質(zhì)對(duì)于體液試樣中的生物主要成分的濃度的影響的技術(shù)。這些結(jié)論給儀器和容器設(shè)計(jì)者提供了一種有用的技術(shù)，用于確定施加于生物傳感器的試樣量的足夠度，用于確定試樣的性質(zhì)，并用于根據(jù)這些干擾物的濃度校正試樣的生物主要成分的指示濃度，使得這些干擾物的濃度對(duì)感興趣的生物主要成分的指示濃度的影響被減小，從而提供關(guān)于感興趣的生物主要成分的濃度的更精確的信息。
通過(guò)分析圖1的等效電路的阻抗的實(shí)部和虛部分量的幅值而進(jìn)行的血樣研究已經(jīng)確定，在大約1-10KHz的范圍內(nèi)，阻抗的虛部分量和試樣的葡萄糖濃度的相關(guān)性很小，而阻抗的幅值則在很大程度上取決于試樣溫度和分血器的組合，從而允許使用在美國(guó)專(zhuān)利5243516、5288636、5352351、5385846、5508171、5437999以及U.S.S.N 08/985840中所述電流測(cè)量技術(shù)，首先對(duì)試樣施加這個(gè)頻率范圍內(nèi)的低幅值的交流信號(hào)，確定阻抗的幅值，和要和確定的指示葡萄糖濃度結(jié)合的組合試樣溫度/分血器校正系數(shù)，從而產(chǎn)生根據(jù)試樣溫度和分血器的組合影響進(jìn)行校正的葡萄糖濃度。類(lèi)似的技術(shù)可以用于確定試樣量和試樣類(lèi)型。不過(guò)，試樣量確定通常決定是否進(jìn)行其它的化驗(yàn)。試樣類(lèi)型確定通常決定儀器是否執(zhí)行葡萄糖濃度子程序，例如包括確定干擾物校正系數(shù)，或者執(zhí)行診斷子程序，用于設(shè)置儀器稍后執(zhí)行葡萄糖濃度確定。
參看圖2，在美國(guó)專(zhuān)利5243516、5288636、5352351、5385846、5508171中所述一般類(lèi)型的帶狀連接器30用于實(shí)現(xiàn)這些專(zhuān)利中所述的一般類(lèi)型的一次性電流測(cè)量傳感器容器或生物傳感器31和儀器32之間的接觸。儀器32的指示葡萄糖濃度的功能性基本上和這些專(zhuān)利所述的相同。不過(guò)，按照本發(fā)明，在儀器32中包括附加的功能，即，根據(jù)血樣量和試樣溫度與進(jìn)行化驗(yàn)的血樣的分血器的組合影響，校正指示葡萄糖濃度。已經(jīng)確定，8位的模數(shù)(A/D)和數(shù)模(D/A)計(jì)算能力可以使儀器32達(dá)到在百分之五十或更低的范圍內(nèi)的精度。連接器34的第一端34-1通過(guò)10KΩ的電阻和開(kāi)關(guān)36的一端36-1相連。開(kāi)關(guān)36的一端36-2和差動(dòng)放大器38的反相輸入端或負(fù)輸入端相連。放大器38的輸出端和開(kāi)關(guān)36的一端36-3相連。開(kāi)關(guān)36的一端36-4和連接器34的一端34-2相連。加于生物傳感器31上的直流激勵(lì)由放大器38的輸出建立。為了精確地設(shè)置生物傳感器31的直流激勵(lì)，來(lái)自一端34-1的反饋被返回到放大器38的負(fù)輸入端。端子34-1和34-2接觸生物傳感器31上的一個(gè)公共電極，用于增加激勵(lì)的精度。
連接器34的端子34-3和差動(dòng)放大器42的負(fù)輸入端相連。放大器42的輸出端通過(guò)7.5KΩ的電阻44和其負(fù)輸入端相連。放大器42的非反相輸入端或正輸入端和電源的公共點(diǎn)相連。放大器42的輸出端和13位A/D轉(zhuǎn)換器46的輸入端相連。A/D轉(zhuǎn)換器46的輸出端和處理器48的輸入端相連，處理器48具有支持執(zhí)行在美國(guó)專(zhuān)利5243516、5288636、5352351、5385846、5508171中所述的指示葡萄糖測(cè)量功能的功能。處理器48的輸出和8位D/A轉(zhuǎn)換器50的輸入端相連。D/A轉(zhuǎn)換器50的輸出端和放大器38的正輸入端相連。所示的元件38，42，46和50的功能被包括在一個(gè)專(zhuān)用集成電路(ASIC)52中。雖然并不一定如此。其余的所示的儀器32的分血器補(bǔ)償和試樣量確定功能被包括在NEC μPD78054微處理器(μP)54中，后者也具有輸入A/D轉(zhuǎn)換器56和輸出D/A轉(zhuǎn)換器58。在圖2中，為清楚起見(jiàn)，輸入A/D轉(zhuǎn)換器56和輸出D/A轉(zhuǎn)換器58和μP54的處理功能被分開(kāi)表示。開(kāi)關(guān)36的端子36-4和A/D轉(zhuǎn)換器56的輸入端相連。放大器42的輸出端和A/D轉(zhuǎn)換器56的輸入端相連。D/A轉(zhuǎn)換器58的輸出端通過(guò)0.1μF的電容器和400KΩ的串聯(lián)電阻和開(kāi)關(guān)36的端子36-1相連，在本例中用于交流激勵(lì)。其中交流激勵(lì)信號(hào)和由放大器38提供的直流激勵(lì)相加。
和端子34-1、-2、與-3相連的生物傳感器容器31的交流阻抗的實(shí)部和虛部分量的計(jì)算通過(guò)在所需的頻率下例如1300Hz或10kHz激勵(lì)連接器34-2的端子進(jìn)行，在此頻率下，要被確定的參數(shù)，不論試樣性質(zhì)或試樣量或分血器或其它感興趣的參數(shù)都可以被這樣確定，使得具有足夠的幅值和相位的變化，并且被最佳地解耦，即不干擾在容器31中的血的其它成分的濃度。
由交流激勵(lì)和響應(yīng)進(jìn)行的容器31的阻抗的實(shí)部和虛部分量的計(jì)算方法如下。8位的激勵(lì)采樣是N個(gè)值E(0)，E(1)，E(2)......E(N-1)，這些值通過(guò)利用A/D轉(zhuǎn)換器56對(duì)激勵(lì)進(jìn)行采樣而產(chǎn)生。8位的響應(yīng)采樣是N個(gè)值V(0)，V(1)，V(2)......V(N-1)，這些值通過(guò)利用A/D轉(zhuǎn)換器56進(jìn)行A/D轉(zhuǎn)換并被返回到微處理器54。連接器34的端子34-2提供一個(gè)公共端，這些值以其為參考。比例系數(shù)K用于說(shuō)明激勵(lì)和測(cè)量中涉及的不同的增益系數(shù)。激勵(lì)頻率是FHz。采樣速率是MF，其中M例如具有5或更高的值。因而采樣之間的間隔是1/MF秒。按照以下關(guān)系計(jì)算正弦值和余弦值的數(shù)組S(n)和C(n)并將其存于μP54的程序存儲(chǔ)器中；S(n)＝sin(2πF(n/MF))，n＝0 to(N-1)C(n)＝cos(2πF(n/MF))，n＝0 to(N-1).
激勵(lì)的實(shí)部和虛部分量計(jì)算如下Ere=Σn=0N-1S(n)E(n)]]>
響應(yīng)的實(shí)部和虛部分量計(jì)算如下Eim=Σn=0N-1C(n)E(n)]]>Vre=Σn=0N-1S(n)V(n)]]>Vim=Σn=0N-1C(n)V(n)]]>激勵(lì)和響應(yīng)的幅值被計(jì)算如下E＝(Ere2+Eim2)1/2，V＝(Vre2+Vim2)1/2.
然后可以計(jì)算帶的阻抗的幅值|Z|＝KE/V.
還可以計(jì)算帶阻抗的相位arctan(VimVre)-arctan(EimEre)=∠z]]>因而，使用圖2所示的那種儀器32進(jìn)行實(shí)際的葡萄糖濃度的測(cè)量方法如下。將血樣加入生物傳感器31。在儀器32的電子電路檢測(cè)到在生物傳感器31上的小滴的沉積之后，立即在連接器34的端子34-2和34-3之間施加例如1300Hz的交流信號(hào)，并由微處理器54通過(guò)測(cè)量激勵(lì)和響應(yīng)電壓并使用比例系數(shù)從而獲得電流來(lái)直接采樣所得的電流。計(jì)算阻抗的幅值和相位角。使用這些值，查閱在微處理器54的程序存儲(chǔ)器中的查看表從而確定血樣的性質(zhì)，并且確定是否具有使得繼續(xù)進(jìn)行化驗(yàn)的葡萄糖確定階段的足夠的血樣量。如果沒(méi)有，則化驗(yàn)結(jié)束，并把這個(gè)結(jié)果在儀器32的顯示器上顯示。如果具有足夠的量使得能夠繼續(xù)進(jìn)行葡萄糖確定，則對(duì)連接器34的兩端34-2、34-3施加另一個(gè)頻率例如10KHz的交流信號(hào)，并由微處理器54采樣所得的電流。在這個(gè)第二頻率下再次計(jì)算阻抗值和相位角，查閱在微處理器54的程序存儲(chǔ)器中的第二查看表，求得指示的葡萄糖對(duì)實(shí)際的葡萄糖的校正系數(shù)。所述校正系數(shù)可以是常數(shù)例如0，用于表示指示的葡萄糖濃度小于一個(gè)第一指示的葡萄糖濃度，也可以是變量，例如表示指示的葡萄糖濃度大于所述第一指示的葡萄糖濃度。在任何情況下，所述的校正被存儲(chǔ)，并例如基本上按照美國(guó)專(zhuān)利5243516、5288636、5352351、5385846、5508171中所述方法進(jìn)行指示的葡萄糖濃度確定。一旦獲得指示的葡萄糖濃度，則恢復(fù)所述的校正并應(yīng)用于指示的葡萄糖濃度，從而獲得實(shí)際的葡萄糖濃度，并在儀器32的顯示器上被顯示與/或儀器32的存儲(chǔ)器中被存儲(chǔ)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例如圖3的部分方塊圖和部分示意圖所示。其中，儀器132包括基本上和圖2所示的帶連接器30的類(lèi)型相同的帶連接器130。帶連接器130被設(shè)計(jì)用于和生物傳感器31實(shí)現(xiàn)接觸。連接器134的第一端134-1通過(guò)10KΩ的電阻和開(kāi)關(guān)136的一端136-1相連。開(kāi)關(guān)136的一端136-2和差動(dòng)放大器138的負(fù)輸入端相連。放大器138的輸出端和開(kāi)關(guān)136的一端136-3相連。開(kāi)關(guān)136的一端136-4和連接器134的一端134-2相連。加于生物傳感器31上的直流激勵(lì)由放大器138的輸出建立。為了精確地設(shè)置生物傳感器31的直流激勵(lì)，來(lái)自端子134-1的反饋被返回到放大器138的負(fù)輸入端。端子134-1和134-2連接生物傳感器31上的一個(gè)公共電極，用于增加激勵(lì)的精度。連接器134的端子134-3和差動(dòng)放大器142的負(fù)輸入端相連。放大器142的輸出端通過(guò)7.5KΩ的電阻144和其負(fù)輸入端相連。放大器142的正輸入端和電路電源的公共點(diǎn)相連。放大器142的輸出端和13位A/D轉(zhuǎn)換器146的輸入端相連。A/D轉(zhuǎn)換器146的輸出端和處理器148的輸入端相連，處理器148具有支持執(zhí)行在美國(guó)專(zhuān)利5243516、5288636、5352351、5385846、5508171中所述的指示葡萄糖測(cè)量功能的功能。處理器148的輸出和8位D/A轉(zhuǎn)換器150的輸入端相連。D/A轉(zhuǎn)換器150的輸出端和放大器138的正輸入端相連。所示的元件138，142，146和150的功能被包括在一個(gè)專(zhuān)用集成電路(ASIC)152中。雖然并不一定如此。
和端子134-1、134-2、以及134-3相連的生物傳感器容器31的交流阻抗的實(shí)部和虛部分量的計(jì)算通過(guò)在所需的頻率下在連接器134的端子134-2、134-3之間施加一個(gè)激勵(lì)進(jìn)行，例如利用低幅值的交流電壓源150在合適的頻率范圍例如1Hz-100Hz，或10Hz-10KHz以掃描方式測(cè)量要被測(cè)量的一部分參數(shù)或全部，這些參數(shù)可以是，試樣性質(zhì)、試樣量、試樣溫度/分血器、試樣中的氧氣濃度，或其它任何感興趣的參數(shù)，這些參數(shù)具有足夠的幅值和相位的改變，并且具有最佳的相互解耦，即，獨(dú)立于容器31中的試樣的其它成分的濃度。
在圖3所示的實(shí)施例中，低幅值的交流電壓激勵(lì)在求和節(jié)點(diǎn)152和選擇的直流偏移156相加，如果其可用于幫助確定感興趣的干擾物的濃度的話。在所示的實(shí)施例中，交流電壓和直流偏移在微處理器158的控制下產(chǎn)生，處理器158可以是用于管理上述的儀器132的功能的同一個(gè)微處理器，也可以是一個(gè)單獨(dú)的微處理器。微處理器158被編程，根據(jù)要被其確定的干擾物的濃度對(duì)交流電壓源150掃頻和調(diào)節(jié)直流偏移。用這種方式，可以在最佳的頻率范圍和用于隔離特定的干擾物濃度的直流偏移下容易地確定干擾物的濃度。如果微處理器158用于控制掃描和偏移，則不需要提供從求和節(jié)點(diǎn)152到微處理器158的外部連接。因?yàn)槲⑻幚砥?58將要確定容器31的頻率響應(yīng)，和被確定的頻率響應(yīng)相關(guān)的頻率可以在確定頻率響應(yīng)時(shí)存儲(chǔ)在微處理器158的存儲(chǔ)器中。不過(guò)，如果在確定頻率響應(yīng)時(shí)需要使用一些其它機(jī)理，也可以向微處理器158提供電壓源150的輸出頻率以及直流偏移156的反饋。在任何情況下，由運(yùn)算放大器164提供求和節(jié)點(diǎn)152和任何反饋通路160與容器31之間的隔離，放大器164的輸入端和求和節(jié)點(diǎn)152相連，其輸出端通過(guò)一個(gè)合適數(shù)值的電阻和放大器138的反饋通路相連，用于驅(qū)動(dòng)容器31。類(lèi)似地，容器31和微處理器158的頻率響應(yīng)確定輸入端的隔離由和放大器142的輸出相連的運(yùn)算放大器166提供。按照已知的方式進(jìn)行容器31的頻率響應(yīng)的確定，例如通過(guò)快速富氏變換(FFT)或者其它已知的微處理器158執(zhí)行的頻率響應(yīng)確定程序。然后把容器31的頻率響應(yīng)特性和存儲(chǔ)的要被確定其濃度的干擾物的頻率響應(yīng)特性比較，從而確定干擾物的濃度，并確定和指示的葡萄糖濃度相關(guān)的校正值，或者被存儲(chǔ)用于以后的指示葡萄糖濃度的校正，或者立即和指示的葡萄糖濃度相結(jié)合，從而獲得校正的葡萄糖濃度。
同樣，一般地說(shuō)，儀器132首先利用各個(gè)最佳解耦的交流幅值和各個(gè)最佳解耦的直流偏移，確定容器31在各個(gè)最佳解耦的頻率范圍內(nèi)的各個(gè)頻率響應(yīng)，接著確定指示的葡萄糖濃度，接著對(duì)于這樣確定的干擾物濃度校正指示的葡萄糖濃度。不過(guò)，如前所述，可能需要在這些干擾物的濃度被確定之前，在某個(gè)環(huán)境下利用某個(gè)干擾物使儀器132首先確定指示的葡萄糖濃度。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例以圖4的部分方塊圖和部分示意圖示出。其中，儀器232包括和圖2所示的帶連接器30相同類(lèi)型的帶連接器230。帶連接器230被設(shè)計(jì)用于和生物傳感器31實(shí)現(xiàn)接觸。連接器234的第一端234-1和差動(dòng)放大器238的負(fù)輸入端相連。放大器238的輸出端和連接器234的一端234-2相連。加于生物傳感器31上的直流激勵(lì)由放大器238的輸出建立。為了精確地設(shè)置生物傳感器31的直流激勵(lì)，來(lái)自端子234-1的反饋被返回到放大器238的負(fù)輸入端。端子234-1和234-2連接生物傳感器31上的一個(gè)公共電極，用于增加激勵(lì)的精度。連接器234的端子234-3和差動(dòng)放大器242的負(fù)輸入端相連。放大器242的輸出端通過(guò)8.25KΩ的電阻244和其負(fù)輸入端相連。放大器242的正輸入端和1.667V的基準(zhǔn)電位相連。放大器242的輸出端和14位A/D轉(zhuǎn)換器246的輸入端相連。A/D轉(zhuǎn)換器246的輸出端和處理器248的輸入端相連，處理器248具有支持執(zhí)行在美國(guó)專(zhuān)利5243516、5288636、5352351、5385846、5508171中所述的指示葡萄糖測(cè)量功能的功能。處理器248的輸出端口和13位D/A轉(zhuǎn)換器250的輸入端相連。所示的放大器238和D/A轉(zhuǎn)換器250被集成在一個(gè)器件上。放大器238具有一種開(kāi)路關(guān)斷方式，使得可以取消圖2和圖3所示的實(shí)施例中的開(kāi)關(guān)36和136，借以在某種程度上簡(jiǎn)化電路。在其它方面，圖4所示的電路的功能基本上和圖2、3所示的電路的功能相同。D/A轉(zhuǎn)換器250的輸出端和放大器238的正輸入端相連。所示的元件238、242、246、248、250被包括在一個(gè)ASIC 252中，雖然并不一定如此。D/A轉(zhuǎn)換器250和A/D轉(zhuǎn)換器246的精度和分辨率使得能夠?qū)崿F(xiàn)交流和直流帶電流的測(cè)量，因而簡(jiǎn)化了電路。
同樣，應(yīng)當(dāng)理解，在很大程度上，特定容器的物理和化學(xué)設(shè)計(jì)決定容器的電特性。因此，至少在同樣程度上，這些物理化學(xué)設(shè)計(jì)特性決定容器對(duì)于每個(gè)干擾物和不同的試樣類(lèi)型以及不同的試樣量的響應(yīng)。例如，如果不參考特定容器的物理化學(xué)特性，則不能預(yù)計(jì)在哪個(gè)頻率范圍分血器的濃度和尿酸或者和膽紅素的濃度能夠最佳地解耦。還需要進(jìn)行一些研究，用于確定這些最佳的頻率范圍。不過(guò)，一旦容器的物理化學(xué)特性為已知，這些研究將是常規(guī)的。
通過(guò)參看圖5-7可以更好地理解減少用于獲得血的葡萄糖濃度的補(bǔ)償指示值所需的時(shí)間。圖5表示利用標(biāo)準(zhǔn)的葡萄糖測(cè)試液在幾個(gè)40秒內(nèi)獲得的葡萄糖濃度的結(jié)果。具有圖5所示結(jié)果的化驗(yàn)沒(méi)有進(jìn)行上述的阻抗確定和對(duì)于溫度與分血器的組合影響的補(bǔ)償，而使用現(xiàn)有技術(shù)的方法對(duì)于溫度和分血器進(jìn)行補(bǔ)償。圖6表示利用標(biāo)準(zhǔn)的葡萄糖測(cè)試液在幾個(gè)10秒內(nèi)獲得的葡萄糖濃度的結(jié)果。具有圖6所示結(jié)果的化驗(yàn)沒(méi)有進(jìn)行上述的阻抗確定和對(duì)于溫度與分血器的組合影響的補(bǔ)償，而同樣使用現(xiàn)有技術(shù)的方法對(duì)于溫度和分血器進(jìn)行補(bǔ)償。圖7表示利用標(biāo)準(zhǔn)的葡萄糖測(cè)試液在幾個(gè)10秒內(nèi)獲得的葡萄糖濃度的結(jié)果。具有圖7所示結(jié)果的化驗(yàn)使用上述的阻抗確定和對(duì)于溫度與分血器的組合影響的補(bǔ)償。比較這些圖可以看出，利用上述的阻抗確定和補(bǔ)償技術(shù)使得在這些測(cè)試液中獲得可比的葡萄糖濃度確定所需的時(shí)間減少了4倍。
權(quán)利要求
1.一種可以和可處理的電化學(xué)傳感器一起使用的儀器，用于檢測(cè)和/或量化一種液體樣本中的的分析物，包括裝置，用于在檢測(cè)到對(duì)插入儀器中的測(cè)試帶施加采樣后，控制指示采樣中的分析物的電流，其中在檢測(cè)到施加采樣后10秒或更短的時(shí)間測(cè)量電流。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的儀器，其中在檢測(cè)到施加采樣后10秒或更短的時(shí)間測(cè)量電流。
全文摘要
一種用于確定生物體液(例如血液)在醫(yī)學(xué)上的主要成分(例如葡萄糖)的濃度的裝置(31，32，132)和方法，包括提供用于接收所述體液(例如血液)試樣的容器(31)。所述容器(31)維持一種和所述的在醫(yī)學(xué)上的主要成分(例如葡萄糖)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，并具有第一和第二端子，跨越所述端子可以確定所述化學(xué)物質(zhì)和在醫(yī)學(xué)上的主要成分進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)。一種器具(32，132)具有分別和所述容器的所述第一和第二端子互補(bǔ)的第一(34－2，134－2)和第二(34－3，134－3)端子。提供確定控制器(52，54，148，158)。所述裝置用于確定試樣的類(lèi)型和在試樣中的在醫(yī)學(xué)上的主要成分的濃度。
文檔編號(hào)G01N27/327GK1598564SQ20041008694
公開(kāi)日2005年3月23日 申請(qǐng)日期1998年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月22日
發(fā)明者T·A·貝蒂, L·S·庫(kù)恩, V·斯維特尼克, D·W·布爾克 申請(qǐng)人:羅赫診斷器材公司