專利名稱：具有定位電極的微流體分析系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及一種分析裝置，尤其涉及微流體分析系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
在基于液體樣品的分析裝置(即，流體分析裝置)中，要求以高準(zhǔn)確度和高精確度控制必要的液體樣品，以便獲得可靠的分析結(jié)果。對(duì)于使用小體積液體樣品(例如，10納升到10微升)的“微流體”(microfluidic)分析裝置尤其要保證這種控制。在這種微流體分析裝置中，液體樣品一般包含并輸送在尺寸為例如10微米到500微米的數(shù)量級(jí)的微通道內(nèi)。
微通道內(nèi)的小體積液體樣品的控制(例如，輸送、位置檢測(cè)、流速確定和/或體積確定)對(duì)于成功進(jìn)行各種分析步驟是必要的，這些分析步驟包括確定組織液(ISF)樣品內(nèi)的葡萄糖濃度。例如，要獲得可靠的結(jié)果可能需了解液體樣品的位置，以確保液體樣品在分析開(kāi)始之前已經(jīng)到達(dá)檢測(cè)區(qū)域。然而，微流體分析裝置中的液體樣品和微通道的相對(duì)較小的尺寸會(huì)使這種控制成為問(wèn)題。
在用于血糖監(jiān)測(cè)的分析系統(tǒng)的環(huán)境中，連續(xù)或半連續(xù)的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)和方法的優(yōu)點(diǎn)在于它們?cè)鰪?qiáng)了人們對(duì)血糖濃度趨勢(shì)、食物和藥品對(duì)血糖濃度的影響以及使用者的全身血糖(glycemic)控制的認(rèn)知。連續(xù)或半連續(xù)的葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)存在的問(wèn)題是一般只有小體積的液體樣品(例如，大約250納升的ISF液體樣品)可用于測(cè)量葡萄糖濃度。此外，以受控的流速并且通過(guò)可以獲知提取液體的位置和總體積的方式將小體積液體從目標(biāo)位置輸送到體外葡萄糖監(jiān)測(cè)器是困難的。
因而，本領(lǐng)域一直需要能夠控制小體積液體樣品并且還能夠緩解上述問(wèn)題的微流體分析系統(tǒng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明實(shí)施例的微流體分析系統(tǒng)能夠控制小體積液體樣品并且以另一種方式緩解了上述問(wèn)題。
本發(fā)明實(shí)施例的用以監(jiān)測(cè)液體樣品內(nèi)(例如，ISF)的分析物(例如，葡萄糖)的微流體分析系統(tǒng)包括一個(gè)分析模塊，其中包括一個(gè)設(shè)有至少一個(gè)用以接收并輸送液體樣品的微通道；至少一個(gè)用以測(cè)量液體樣品中的分析物的分析物傳感器；以及至少一個(gè)定位電極。分析物傳感器和定位電極與微通道操作上耦合。
微流體分析系統(tǒng)還包括一個(gè)配置成用來(lái)測(cè)量定位電極的電特性(例如，阻抗或電阻)的測(cè)量?jī)x器。例如，該測(cè)量?jī)x器可測(cè)量單個(gè)定位電極兩端之間的電特性(例如，電阻)或測(cè)量?jī)蓚€(gè)電極之間的電特性(例如阻抗)。
此外，在本發(fā)明實(shí)施例的微流體分析系統(tǒng)的實(shí)施例中，測(cè)量的電特性取決于與進(jìn)行電特性測(cè)量的定位電極操作上耦合的微通道內(nèi)的液體樣品的位置。例如，測(cè)量的阻抗的變化可取決于微通道內(nèi)導(dǎo)電液體樣品的前部相對(duì)一個(gè)或多個(gè)定位電極的位置。
由于本發(fā)明實(shí)施例的微流體分析裝置包括測(cè)量電特性的測(cè)量?jī)x器，該電特性取決于微通道內(nèi)的液體樣品的位置，這種測(cè)量能夠準(zhǔn)確地檢測(cè)液體樣品位置、確定液體樣品流速和/或確定液體樣品體積。


通過(guò)參照隨后的闡述了利用本發(fā)明原理的示范性實(shí)施例的詳細(xì)描述和所附附圖，將更好地理解本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)。
圖1是本發(fā)明示范性實(shí)施例的微流體分析系統(tǒng)的簡(jiǎn)化橫截面?zhèn)纫晥D和示意表示。
圖2是圖1的微流體分析系統(tǒng)的模塑插塞的簡(jiǎn)化透視圖。
圖3是圖1的微流體分析系統(tǒng)的微通道盤的簡(jiǎn)化俯視圖。
圖4是圖1的微流體分析系統(tǒng)一薄層的簡(jiǎn)化仰視圖。
圖5是描述用來(lái)提取體液樣品并監(jiān)測(cè)其中分析物的系統(tǒng)的簡(jiǎn)化框圖，本發(fā)明的若干微流體分析系統(tǒng)實(shí)施例使用該系統(tǒng)。
圖6是正用于使用者皮層的圖5的采樣模塊的簡(jiǎn)化示意圖，虛線箭頭表示機(jī)械相互作用，實(shí)線箭頭表示ISF流或者當(dāng)與成分228連接時(shí)表示施加的壓力。
圖7是一種用于本發(fā)明微流體分析系統(tǒng)實(shí)施例的定位電極、微通道、分析物傳感器和測(cè)量?jī)x器的配置的簡(jiǎn)化示意圖。
圖8A是顯示本發(fā)明微流體分析系統(tǒng)的實(shí)施例中定位電極可暴露于微通道的方式的簡(jiǎn)化橫截面示意圖。
圖8B是顯示本發(fā)明微流體分析系統(tǒng)的實(shí)施例中由絕緣層將定位電極和微通道隔開(kāi)的方式的簡(jiǎn)化橫截面示意圖。
圖9是另一種用于本發(fā)明微流體分析系統(tǒng)實(shí)施例的定位電極、微通道、分析物傳感器和測(cè)量?jī)x器的配置的簡(jiǎn)化示意圖，本圖顯示位置檢測(cè)器可與分析物傳感器電耦合的方式。
圖10是又一種用于本發(fā)明微流體分析系統(tǒng)實(shí)施例的定位電極、微通道、分析物傳感器和測(cè)量?jī)x器的配置的簡(jiǎn)化示意圖，本圖顯示了使用三個(gè)定位電極。
圖11是一種用于本發(fā)明微流體分析系統(tǒng)實(shí)施例的定位電極、主微通道、分支微通道、分析物傳感器和測(cè)量?jī)x器的配置的簡(jiǎn)化示意圖。
圖12是另一種用于本發(fā)明微流體分析系統(tǒng)實(shí)施例的定位電極、主微通道、分支微通道、分析物傳感器和測(cè)量?jī)x器的配置的簡(jiǎn)化示意圖。
圖13是一種用于本發(fā)明微流體分析系統(tǒng)實(shí)施例的定位電極、微通道和測(cè)量?jī)x器的配置的簡(jiǎn)化示意圖。
圖14是圖13的配置之一部分的等效電路的簡(jiǎn)化示意圖。
圖15是再一種用于本發(fā)明微流體分析系統(tǒng)實(shí)施例的定位電極、微通道和測(cè)量?jī)x器的配置的簡(jiǎn)化示意圖。
圖16是圖15的配置之一部分的等效電路的簡(jiǎn)化示意圖。
圖17是另一種用于本發(fā)明微流體分析系統(tǒng)實(shí)施例的定位電極、微通道和測(cè)量?jī)x器的配置的簡(jiǎn)化示意圖。
圖18是又一種用于本發(fā)明微流體分析系統(tǒng)實(shí)施例的定位電極、微通道和測(cè)量?jī)x器的配置的簡(jiǎn)化示意圖。
圖19是圖18的配置之一部分的等效電路的簡(jiǎn)化示意圖。
圖20是再一種用于本發(fā)明微流體分析系統(tǒng)實(shí)施例的定位電極、微通道和測(cè)量?jī)x器的配置的簡(jiǎn)化示意圖。
圖21是導(dǎo)納對(duì)灌注數(shù)的曲線圖。
具體實(shí)施例方式
圖1-4描述了本發(fā)明范例性實(shí)施例的用以確定液體樣品中分析物(例如，檢測(cè)分析物和/或測(cè)量分析物濃度)的微流體分析系統(tǒng)100。
微流體分析系統(tǒng)100包括具有微通道104的分析模塊102，該微通道104用以接收并輸送液體樣品(例如，從真皮組織目標(biāo)位置提取的ISF樣品)；用以測(cè)量液體樣品中的分析物(例如，葡萄糖)的分析物傳感器106(例如，電化學(xué)分析物傳感器或光度分析物傳感器)以及第一和第二定位電極108和110。在圖1-4的實(shí)施例中，微通道104包括前傳感器微通道部分104a和后傳感器微通道部分104b。微流體分析系統(tǒng)100還包括傳感器腔105，分析物傳感器106設(shè)置在傳感器腔105內(nèi)。
微流體分析系統(tǒng)100還包括用以測(cè)量第一定位電極108和第二定位電極110之間阻抗的測(cè)量?jī)x器112，測(cè)量的阻抗取決于微通道104內(nèi)液體樣品(圖1-4中未示出)的位置。
一般來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的實(shí)施例中，測(cè)量定位電極之間的阻抗或歐姆電阻可通過(guò)在電極之間施加電壓并測(cè)量結(jié)果形成的電流來(lái)實(shí)現(xiàn)?？稍诙ㄎ浑姌O之間施加恒定電壓或交流電壓，并分別測(cè)量結(jié)果的直流電流(DC)或交流電流(AC)。然后，可使用結(jié)果得到的DC或AC電流計(jì)算阻抗或歐姆電阻。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到測(cè)量阻抗可包括測(cè)量電阻電壓降(即，歐姆或電壓/電流形式的電阻[R])以及測(cè)量電容(即，法拉或庫(kù)侖/伏特形式的電容)。例如，在實(shí)際應(yīng)用中，可通過(guò)在定位電極上施加交流電流并測(cè)量結(jié)果電流來(lái)測(cè)量阻抗。對(duì)于不同頻率的交流電流，電阻效應(yīng)或是電容效應(yīng)在確定測(cè)量的阻抗中起主導(dǎo)作用。低頻時(shí)，純電容成分起主導(dǎo)作用，而高頻時(shí)，純電容成分起主導(dǎo)作用。為了區(qū)分電阻成分和電容成分，可確定施加的交流電流和測(cè)量的結(jié)果電流之間的位相差。如果具有零位相偏移，則純電阻成分起主導(dǎo)作用。如果位相偏移顯示電流落后于電壓，則電容成分占優(yōu)勢(shì)。因而，依據(jù)施加的交流電流的頻率和定位電極的配置來(lái)確定是測(cè)量電阻還是測(cè)量電阻和電容的組合是有益的。
例如，在圖1-4的實(shí)施例中，可通過(guò)在第一定位電極108和第二定位電極110之間施加交流電壓并測(cè)量結(jié)果交流電流，來(lái)進(jìn)行阻抗測(cè)量。由于第一定位電極108和第二定位電極110(連同第一和第二定位電極之間的微通道104內(nèi)的任何物質(zhì)[例如，空氣或液體樣品]以及防止定位電極和上述物質(zhì)直接接觸的任何層)是電容的一部分，測(cè)量的電流可用于計(jì)算阻抗。在第一和第二定位電極之間的微通道104內(nèi)存在或不存在液體樣品將影響測(cè)量的電流和阻抗。
加到第一和第二定位電極之間的交流電壓的頻率和振幅可預(yù)先確定，以便可通過(guò)測(cè)量電流的明顯增加檢測(cè)到第一和第二定位電極之間液體樣品的存在。
對(duì)于阻抗或電阻的測(cè)量，例如在使用ISF液體樣品和碳基或銀基油墨的定位電極的情況下，施加電壓的大小可在大約10mV到大約2伏的范圍內(nèi)。施加電壓的范圍的下限和上限取決于液體樣品的電解或電化學(xué)分解的起動(dòng)(onset)。例如，在使用交流電壓的情況下，以一定的頻率施加交流電壓，該頻率所導(dǎo)致的由任何電化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的液體樣品屬性的凈變化(net change)可以忽略。這種頻率范圍例如可從約10Hz到約100KHz，其電壓波形關(guān)于0伏對(duì)稱(即，交流電壓的RMS值大約為0)。
如圖1中以簡(jiǎn)化方式描述的，分析物傳感器106、第一定位電極108和第二定位電極110分別與微通道104操作上耦合。應(yīng)該注意，本發(fā)明實(shí)施例中所使用的定位電極可由本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何適合的導(dǎo)電材料構(gòu)成，包括傳統(tǒng)上用作分解電極材料的導(dǎo)電材料和尤其是適用于軟性電路、光刻制造技術(shù)、網(wǎng)版印刷(screen printing)技術(shù)和柔性版印刷技術(shù)(flexible-printing)的公知導(dǎo)電材料。例如，適合的導(dǎo)電材料包括碳、貴金屬(例如，金、鉑和鈀)、貴金屬合金、導(dǎo)電的電勢(shì)形成(potential-forming)金屬氧化物和金屬鹽。例如，定位電極可由導(dǎo)電銀基油墨(例如，商業(yè)上可獲得的導(dǎo)電銀基油墨Electrodag 418 SS)形成。
在圖1-4的實(shí)施例中，分析模塊102還包括模塑插塞114、微通道盤116和薄層118(分別在圖2、圖3和圖4中單獨(dú)描述)。例如，分析模塊102可通過(guò)將微通道盤116與薄層118和模塑插塞114接合而構(gòu)成。
模塑插塞114包括入口通道120和定位柱122。微通道盤116配置成(與薄層118一起)來(lái)確定液體樣品廢物儲(chǔ)存室124以及上述微通道104和傳感器腔105。此外，微通道盤116包括定位孔126(例如，參見(jiàn)圖3)。
薄層118包括進(jìn)入孔128、薄膜閥130，并且在圖1-4的實(shí)施例中，還包括上述分析物傳感器106和第一及第二定位電極108和110。
微通道104的垂直于液流方向的橫截面尺寸(即高和寬)在大約10微米和大約500微米的范圍內(nèi)。在本發(fā)明實(shí)施例的微通道內(nèi)處理的液體樣品體積一般在大約10納升到大約10微升的數(shù)量級(jí)。本申請(qǐng)中，用詞“處理”指對(duì)各種液體樣品體積的輸送，該液體樣品體積包括(但不限于)從目標(biāo)位置提取的分離液體樣品體積(例如，在50nl到250nl范圍內(nèi)的分離體積)、分析物傳感器所要求的最小液體樣品體積(例如，50nl)以及在微流體分析系統(tǒng)的整個(gè)使用壽命內(nèi)流過(guò)微通道的液體樣品的總體積(例如，大約10微升的總體積)。
在微流體分析系統(tǒng)100的制造過(guò)程中，使用模塑插塞114的定位柱122確保模塑插塞114和微通道盤116足夠?qū)?zhǔn)。例如，這種定位必須確保分析物傳感器106可操作地與傳感器腔105對(duì)準(zhǔn)，并且第一和第二定位電極108和110與后傳感器微通道部分104b定位。在制造過(guò)程中，可使用薄層118和/或微通道盤116(未圖示)所包括的定位部件或者通過(guò)光學(xué)校驗(yàn)方法，使薄層118與微通道盤116對(duì)準(zhǔn)。
微通道盤116的定位孔126為半圓形并完全延伸通過(guò)微通道盤116。如圖1所示，定位柱122具有與定位孔126互補(bǔ)的形狀和大小，從而使微通道盤116與模塑插塞114完全接合。定位孔126和定位柱122都使用半圓形有利于限制組合的模塑插塞114和微通道盤116的轉(zhuǎn)動(dòng)自由度。應(yīng)當(dāng)指出，也可使用除半圓性以外的其它形狀。
雖然未在圖1-4中示出，薄層118實(shí)際上還包括將分析物傳感器106電連接到外部裝置(例如，下面圖5所述的本地控制器模塊)并將第一和第二定位電極108和110連接到測(cè)量?jī)x器112的電連接件。例如，這種電連接件可包括導(dǎo)電線(conductive trace)和電觸墊(electrical contact pad)。
應(yīng)該考慮到，液體樣品(例如，ISF樣品)將通過(guò)適當(dāng)?shù)氖侄?例如，下面圖5所述的采樣模塊)輸送到入口通道120。流過(guò)入口通道120的液體樣品流由薄膜閥130控制。應(yīng)該注意，除了薄膜閥以外，也可使用其它類型的閥，且這些閥是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。
在圖1的實(shí)施例中，薄膜閥130是可變形的，由圓頂形(domeshape)彈性材料制成。當(dāng)薄膜閥130處于未變形狀態(tài)，液體樣品可流過(guò)薄膜閥130并注入到前傳感器微通道部分104a。然而，當(dāng)薄膜閥130開(kāi)始變形時(shí)(例如，通過(guò)進(jìn)入孔128施加壓力)，薄膜閥130堵塞入口通道120而防止液體樣品從該處流過(guò)。此外，薄膜閥130的進(jìn)一步變形推動(dòng)液體樣品通過(guò)前傳感器微通道部分104a并進(jìn)入傳感器腔105。經(jīng)過(guò)薄膜閥130的液體樣品的移動(dòng)(即，從入口通道120到前傳感器微通道部分104a)可由加到變形薄膜閥104a的壓力的大小來(lái)控制。進(jìn)入微通道104內(nèi)的液體樣品流速一般在大約每分鐘10納升到大約每分鐘1000納升的范圍內(nèi)。
第一和第二定位電極108和110連同測(cè)量?jī)x器112可用于確定微通道104內(nèi)的液體樣品位置、液體樣品流速和/或提取的液體樣品的體積，以幫助控制薄膜閥130的下壓變形。確定液體樣品位置是有利的，為的是確認(rèn)最小數(shù)量的液體樣品已經(jīng)采集到分析模塊102并開(kāi)始分析物確定的時(shí)間。確定液體樣品的流速和/或已經(jīng)進(jìn)入微流體分析系統(tǒng)100的液體樣品總量是有利的，為的是通過(guò)如下方式控制薄膜閥130，該方式能便于在預(yù)定的時(shí)間間隔進(jìn)行半連續(xù)止流測(cè)量(即，對(duì)液體樣品流的測(cè)量暫時(shí)中止并在每單位時(shí)間內(nèi)進(jìn)行預(yù)定次數(shù)的測(cè)量而不是連續(xù)測(cè)量[一般是每小時(shí)4-10次測(cè)量])。而且，確定液體樣品流速和液體樣品總量能夠進(jìn)行傳感器延遲補(bǔ)償。此外，分析物傳感器106可能對(duì)流速敏感。因而，使用第一、第二定位電極和測(cè)量?jī)x器112使得系統(tǒng)100能夠在較長(zhǎng)時(shí)間間隔(例如，大約8小時(shí))內(nèi)更準(zhǔn)確地確定分析物。
在圖1-4的實(shí)施例中，分析物檢測(cè)器106設(shè)置在檢測(cè)器腔105內(nèi)。分析物檢測(cè)器106可為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何適合的傳感器。在所關(guān)心的分析物是葡萄糖的情況下，分析物傳感器106可為測(cè)量正比于葡萄糖濃度的電流的電化學(xué)葡萄糖傳感器。更具體地，例如分析物傳感器106可為在止流條件下(即，測(cè)量過(guò)程中流速為零或近似為零)且在葡萄糖在傳感器腔105內(nèi)被消耗的情況下測(cè)量電流的電化學(xué)葡萄糖傳感器。可用于本發(fā)明實(shí)施例的分析物傳感器的實(shí)例包括(但不限于)基于電化學(xué)的分析物傳感器和基于光度的分析物傳感器?；陔娀瘜W(xué)的分析物傳感器例如包括電流的、電位的和電量分析物的傳感器?；诠舛鹊姆治鑫飩鞲衅骼绨ㄍ干涞?、反射的、比色的、熒光的、散射的和吸收分析物的傳感器。
液體樣品中的分析物經(jīng)分析物傳感器106確定之后，該液體樣品便被輸送到后傳感器微通道部分104b。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，例如，本發(fā)明實(shí)施例的分析物監(jiān)測(cè)系統(tǒng)可用作各種裝置的子系統(tǒng)。例如，本發(fā)明的實(shí)施例可用作圖5所述的系統(tǒng)200的分析模塊。系統(tǒng)200配置成用來(lái)提取體液樣品(例如，ISF樣品)并監(jiān)測(cè)其中的分析物(例如，葡萄糖)。系統(tǒng)200包括一次性的卡盒212(包圍在虛線框內(nèi))、本地控制器模塊214和遠(yuǎn)程控制器模塊216。
在系統(tǒng)200中，一次性卡盒212包括用于從身體(B，例如使用者的皮層)提取體液樣品(即，ISF樣品)的采樣模塊218以及用于測(cè)量體液內(nèi)分析物(即，葡萄糖)的分析模塊200。采樣模塊218可為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何適合的采樣模塊，同時(shí)分析模塊220可為依據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的微流體分析系統(tǒng)。適合的采樣模塊的實(shí)例在國(guó)際申請(qǐng)PCT/GB01/05634(2002年6月27日公開(kāi)的WO02/49507)和美國(guó)專利申請(qǐng)No.10/653,023中進(jìn)行了描述，本申請(qǐng)通過(guò)參照而全面包括了上述專利申請(qǐng)。然而，在系統(tǒng)200中，由于采樣模塊218是一次性卡盒212的部件，因而采樣模塊218作為一次性的部件配置。
如圖6所示，系統(tǒng)200的采樣模塊218是ISF采樣模塊，這種采樣模塊包括用于穿透身體B的目標(biāo)位置(TS)并提取ISF樣品的穿透部件222、激勵(lì)機(jī)構(gòu)224以及至少一個(gè)壓力環(huán)228。采樣模塊218適用于向分析模塊220提供連續(xù)或半連續(xù)的ISF流，以對(duì)ISF樣品內(nèi)的分析物(例如，葡萄糖)進(jìn)行監(jiān)測(cè)(例如，濃度測(cè)量)。
在系統(tǒng)200的使用過(guò)程中，穿透部件222通過(guò)激勵(lì)機(jī)構(gòu)224的操作插入到目標(biāo)位置(即，穿透該目標(biāo)位置)。例如，對(duì)于從使用者的皮層提取ISF樣品，穿透部件222可插入的最大插入深度在從1.5mm到3mm范圍內(nèi)。此外，穿透部件222可為優(yōu)化以連續(xù)或半連續(xù)方式對(duì)ISF樣品的提取而加以配置。在這一方面，例如穿透部件222可包括帶有彎尖的規(guī)格為25的薄壁不銹鋼針頭，其中針尖彎曲的支點(diǎn)(fulcrum)設(shè)置在針尖和針尾之間。在美國(guó)專利申請(qǐng)No.10/185,605(2003年3月27日公開(kāi)的US2003/0060784)描述了適用于穿透部件的針頭。此外，在美國(guó)專利申請(qǐng)No.10/718,818中描述了關(guān)于系統(tǒng)200的更多細(xì)節(jié)。
在圖1-4的實(shí)施例中，對(duì)第一和第二定位電極108和110以及測(cè)量?jī)x器112配置成用來(lái)使第一和第二定位電極都在分析物傳感器106相對(duì)微通道104的“下游”。然而，也可使用其它適合配置。例如，圖7是一種用于本發(fā)明微流體分析系統(tǒng)的實(shí)施例的定位電極、微通道、分析物傳感器和測(cè)量?jī)x器的配置300的簡(jiǎn)化示意圖。配置300包括第一定位電極302、第二定位電極304、電阻測(cè)量?jī)x器306、計(jì)時(shí)器308、微通道310和分析物傳感器312。在圖7的配置中，波浪線表示微通道310內(nèi)的液體樣品(例如，ISF、血液、尿液、血漿、血清、緩沖劑或試劑液體樣品)。
配置300可用于確定微通道310內(nèi)的液體樣品的位置或流速。在圖7的配置中，分析物傳感器312位于第一定位電極302和第二定位電極304的中間。電阻測(cè)量?jī)x器306適用于測(cè)量第一定位電極302和第二電極304之間的阻抗。例如，這種測(cè)量可通過(guò)以下方式實(shí)現(xiàn)通過(guò)使用電壓源在第一定位電極302和第二定位電極304之間施加連續(xù)或交變電壓，以可測(cè)量由第一定位電極302和第二定位電極304之間的微通道310內(nèi)由液體樣品形成的通路產(chǎn)生的阻抗，產(chǎn)生指示該液體樣品存在的信號(hào)。
此外，當(dāng)阻抗測(cè)量?jī)x器306測(cè)量到由于第一和第二定位電極之間存在的液體樣品而產(chǎn)生的阻抗變化時(shí)，可將一信號(hào)發(fā)送到計(jì)時(shí)器308，以標(biāo)記第一和第二定位電極之間第一次出現(xiàn)液體的時(shí)間。當(dāng)測(cè)量的阻抗顯示液體樣品已經(jīng)到達(dá)第二定位電極時(shí)，可將另一信號(hào)發(fā)送到計(jì)時(shí)器308。液體樣品第一次出現(xiàn)在第一和第二定位電極之間時(shí)和液體到達(dá)第二定位電極時(shí)的時(shí)間差可用于確定液體樣品的流速(已經(jīng)知道第一和第二定位電極之間的微通道體積)。此外，知道液體流速和/或液體樣品的位置可用于確定液體樣品的總體積。此外，表示液體樣品到達(dá)第二定位電極304的時(shí)間點(diǎn)的信號(hào)也可發(fā)送到本地控制器模塊(例如，圖5的本地控制器模塊214)，用于確定薄膜閥130的正確變形狀態(tài)。
圖8A是顯示在本發(fā)明微流體分析系統(tǒng)實(shí)施例中定位電極能夠與微通道操作上耦合的一種方式的簡(jiǎn)化橫截面示意圖。圖8A描述了微通道350(橫截面)、微通道盤352、定位電極354、薄層356和測(cè)量?jī)x器358。在圖8A的配置中，定位電極354與微通道350操作上耦合，使定位電極354的表面360暴露于微通道350內(nèi)的液體樣品(在圖8A中由波浪線描述)。
在圖8A的實(shí)施例中(以及本發(fā)明的其它實(shí)施例中)，微通道盤352和薄層356由電絕緣材料制成，例如，聚合物絕緣材料(例如，聚苯乙烯、硅膠、PMMA、聚碳酸酯或PEEK)以及非聚合物絕緣材料(例如，玻璃)。
圖8B是顯示在本發(fā)明微流體分析系統(tǒng)實(shí)施例中定位電極能夠以另一種方式與微通道操作上耦合的的簡(jiǎn)化橫截面示意圖(使用與圖8相同的附圖標(biāo)記)。圖8B描述了微通道350(橫截面)、微通道盤352、定位電極354、薄層356和測(cè)量?jī)x器358。在圖8B的配置中，定位電極354與微通道350操作上耦合，但是經(jīng)絕緣層(即，薄層356的一部分)與微通道350隔開(kāi)。圖8B所述的方式的好處是微通道350內(nèi)的液體樣品與定位電極354之間不直接接觸，并且因而不會(huì)出現(xiàn)由于定位電極354產(chǎn)生的液體樣品而電解或電化學(xué)分解的情況。
圖9是另一種用于本發(fā)明的微流體分析系統(tǒng)實(shí)施例的微通道、分析物傳感器和定位電極的配置400的簡(jiǎn)化示意圖。配置400包括第一定位電極402、第二定位電極404、電阻測(cè)量?jī)x器406、計(jì)時(shí)器408、微通道410和分析物傳感器412。在圖9的配置中，波浪線表示微通道410內(nèi)的液體樣品(例如，ISF、尿液、血漿、血清、緩沖劑或試劑液體樣品)。
在圖9的實(shí)施例中，第一定位電極402和分析物傳感器412都與本地控制器模塊214操作上耦合。通過(guò)這種方式，第一定位電極可同時(shí)作為定位電極和分析物傳感器412的參考電極(假設(shè)分析物傳感器412是基于電化學(xué)的分析傳感器)。此外，應(yīng)該注意，阻抗測(cè)量?jī)x器406和計(jì)時(shí)器408可結(jié)合到本地控制器模塊214內(nèi)。
圖9的配置的優(yōu)點(diǎn)是通過(guò)將第一定位電極同時(shí)作為定位電極和分析物傳感器412的參考電極而降低了復(fù)雜性。例如，在圖9的配置中，第一定位電極402可由在第一定位電極和液體樣品之間產(chǎn)生穩(wěn)定電勢(shì)的材料制成。在液體樣品為ISF液體樣品的情況下，第一定位電極可由氯化了的銀(Ag/AgCl)形成。
圖10是又一種用于本發(fā)明微流體分析系統(tǒng)實(shí)施例的定位電極、微通道、分析物傳感器和測(cè)量?jī)x器的配置450的簡(jiǎn)化示意圖。配置450分別包括第一、第二和第三定位電極452、454和456、分析物傳感器458、阻抗測(cè)量?jī)x器460、計(jì)時(shí)器462和微通道464。阻抗測(cè)量?jī)x器460配置成用來(lái)測(cè)量第一、第二和第三定位電極的任意兩個(gè)電極之間的阻抗。
配置450與配置300和400的不同之處在于配置450包括三個(gè)定位電極。包括三個(gè)定位電極這一特點(diǎn)，增強(qiáng)了精確檢測(cè)微通道464內(nèi)液體樣品的位置和流速的能力。例如，使用兩個(gè)定位電極能夠檢測(cè)單個(gè)灌注團(tuán)(bolus)(即，包含在兩個(gè)定位電極之間的微通道內(nèi)的體積)。然而，使用三個(gè)(或更多)定位電極能夠在液體樣品依次通過(guò)三個(gè)(或更多)定位電極時(shí)檢測(cè)多個(gè)灌注團(tuán)。
圖11是一種用于本發(fā)明微流體分析系統(tǒng)實(shí)施例的定位電極、微通道(包括一個(gè)主微通道和兩個(gè)分支微通道)、分析物傳感器以及測(cè)量?jī)x器的配置500的簡(jiǎn)化示意框圖。配置500包括一個(gè)微通道，該微通道包括主微通道502、第一分支微通道504和第二分支微通道506。配置500還包括第一定位電極508(與主微通道502操作上耦合)、第二定位電極510(與第一分支微通道504操作上耦合)以及第三定位電極512(與第二分支微通道506操作上耦合)。
此外，配置500包括第一分析物傳感器514(與第一分支微通道504操作上耦合)、第二分析物傳感器516(與第二分支微通道506操作上耦合)、測(cè)量?jī)x器518和計(jì)時(shí)器520。測(cè)量?jī)x器518配置成用來(lái)測(cè)量第一定位電極與第二定位電極和第三定位電極中任一電極之間的電特性(例如阻抗)。
可以想見(jiàn)，配置500將用于包括用以將來(lái)自主微通道502的液體樣品選擇性地導(dǎo)向到第一和第二分支微通道504和506中的任一通道的液體處理裝置的裝置中。這種液體處理裝置的實(shí)例包括(但不限于)主動(dòng)閥、被動(dòng)閥、毛細(xì)管斷路器(capillary break)、氣壓式阻斷器(air pressure barrier)以及疏水性貼片(hydrophobic patch)。
配置500可用來(lái)檢測(cè)第一分支微通道504內(nèi)的液體樣品(通過(guò)使用測(cè)量?jī)x器518測(cè)量第一定位電極508和第二定位電極510之間的電特性)或第二分支微通道506內(nèi)的液體樣品(通過(guò)使用測(cè)量?jī)x器518測(cè)量第一定位電極508和第三定位電極512之間的電特性)。這種檢測(cè)可用于控制液體樣品流，并通過(guò)第一分析物傳感器514或第二分析物傳感器516確定液體樣品中的分析物。
圖12是另一種用于本發(fā)明微流體分析系統(tǒng)實(shí)施例的定位電極、微通道(包括一個(gè)主微通道和兩個(gè)分支微通道)、分析物傳感器以及測(cè)量?jī)x器的配置550的簡(jiǎn)化示意圖。配置550包括一個(gè)微通道，該微通道包括主微通道552、第一分支微通道554和第二分支微通道556。配置550還包括第一和第二定位電極558和560(與第一分支微通道554操作上耦合)以及第三和第四定位電極562和564(與第二分支微通道556操作上耦合)。
此外，配置550包括第一分析物傳感器566(與第一分支微通道554操作上耦合)、第二分析物傳感器568(與第二分支微通道556操作上耦合)、測(cè)量?jī)x器570和計(jì)時(shí)器572。測(cè)量?jī)x器570配置成用來(lái)測(cè)量第一和第二定位電極之間或者第三和第四定位電極之間的電特性(例如，阻抗)。
可以想見(jiàn)，配置550將用于包括用以將來(lái)自主微通道552的液體樣品選擇性地導(dǎo)向到第一和第二分支微通道554和556中的任一通道液體處理裝置的裝置。這種液體處理裝置的實(shí)例包括(但不限于)主動(dòng)閥、被動(dòng)閥、毛細(xì)管斷路器(capillary break)、氣壓式阻斷器(air pressure barrier)以及疏水性貼片(hydrophobic patch)。
配置550可用于檢測(cè)第一分支微通道554內(nèi)的液體樣品(通過(guò)使用測(cè)量?jī)x器570測(cè)量第一定位電極558和第二定位電極560之間的電特性)或第二分支微通道556內(nèi)的液體樣品(通過(guò)使用測(cè)量?jī)x器570測(cè)量第三定位電極562和第四定位電極564之間的電特性)。這種檢測(cè)可用于控制液體樣品流并通過(guò)第一分析物傳感器566或第二分析物傳感器568確定液體樣品中的分析物。配置550的好處在于第一和第二定位電極(以及第三和第四定位電極)可定位得比較靠近，以能夠準(zhǔn)確測(cè)量其間的相對(duì)較高的電特性(例如，相對(duì)較高的阻抗)。
圖13一種用于本發(fā)明微流體分析系統(tǒng)實(shí)施例的定位電極、微通道以及測(cè)量?jī)x器的配置600。圖14是圖13的配置600之一部分的等效電路的簡(jiǎn)化示意圖。
配置600包括處于交叉配置的第一定位電極602和第二定位電極604。配置600還包括微通道606和測(cè)量?jī)x器608。第一和第二定位電極602和604分別具有多個(gè)基本彼此平行且交替連續(xù)的電極部分(例如，圖13所示的交替的“指狀”圖案)。為了便于說(shuō)明，圖13中示出第一和第二定位電極602和604的四個(gè)電極部分(分別為602a和604a)?；ハ嘟徊娴碾姌O部分也稱為“指”。
本發(fā)明實(shí)施例的定位電極和其間的間隔可為任何適合的尺寸。這種配置的優(yōu)點(diǎn)是可使用具有可用于測(cè)量相對(duì)較小液體樣品的電特性的尺寸(例如，圖13尺寸Wg和We)的交叉配置。
例如，在配置600中，各“指”可獨(dú)立具有從1微米到1500微米范圍內(nèi)的寬度Wc。例如，電極指間的間隔(Wg)可在0.1毫米到15毫米。定位電極的厚度足以支持所要求的電流。例如，示范性的厚度是在約1微米到約100微米的范圍內(nèi)。
如配置600這樣的互相交叉配置可含有任意數(shù)量的足以提供使用(例如，與液體樣品相接觸并測(cè)量電特性)的“指”。例如，一個(gè)交叉配置可含有2到大約100個(gè)“指”。
配置600可應(yīng)用來(lái)檢測(cè)流過(guò)微通道606的液體樣品灌注團(tuán)。這些灌注團(tuán)具有預(yù)定的體積(例如250納升)，該體積由微通道606的高和寬以及距離Wg限定。例如，如果微通道606的寬和高大約均是250微米、We大約是0.5毫米并且Wg大約4毫米，那么當(dāng)沒(méi)有液體樣品橋接定位電極602和定位電極604的任何指時(shí)，第一電極602和第二電極604之間的電阻基本上為無(wú)窮大。然而，如果ISF液體樣品橋接(注入)第一定位電極的第一指和第二定位電極的第一指之間的微通道時(shí)(圖13中由波浪線描述的情況)，測(cè)量的總電阻RT減小到大約37千歐姆的液體電阻RI。
應(yīng)該注意，在配置600中，各指Re的電阻小于RI至少10倍。隨著樣品液體進(jìn)一步注入微通道606，測(cè)量的第一定位電極602和第二定位電極604之間的總電阻RT進(jìn)一步減小。測(cè)量的總電阻RT的減小可由公式RT=RIn]]>表征，式中n＝由液體樣品橋接的指數(shù)。當(dāng)Re遠(yuǎn)小于RI時(shí)，配置600特別有用。
在配置600內(nèi)，微通道606被描述為通過(guò)(即進(jìn)入與電極指602a操作上耦合)各電極指602a一次。然而，微通道606也可具有蜿蜒的配置，以使微通道606多次通過(guò)各電極指602a。這種配置可增強(qiáng)易解析相對(duì)較小液體樣品體積(例如，小于5nl的液體樣品體積)的能力。
圖15是一種用于本發(fā)明微流體分析系統(tǒng)實(shí)施例的定位電極、微通道和測(cè)量?jī)x器的配置650的簡(jiǎn)化示意圖。圖16是圖15的配置600的一部分的等效電路的簡(jiǎn)化示意圖。
配置650包括具有八個(gè)“指”652a的單個(gè)梳形定位電極652、微通道654和測(cè)量?jī)x器656。如圖16所示，電極指652a用于限定其間的電極段(electrode segment)，各電極段的電阻為Re。應(yīng)該注意，圖16的尺寸We和Wg可與上述的配置600的尺寸相同。
當(dāng)在八個(gè)電極指652a的任意電極之間的微通道654內(nèi)沒(méi)有液體樣品時(shí)，測(cè)量的定位電極652的總電阻為各電極段的電阻Re之和(即，所有電極元件的電阻和)。然而，一旦液體樣品開(kāi)始注入任何電極指652a之間的微通道654，由于產(chǎn)生與Re并聯(lián)的電阻RI，測(cè)量的總電阻RT下降(參見(jiàn)圖16)。應(yīng)該注意，對(duì)于配置650，各電極段的電阻Re遠(yuǎn)大于電阻RI，最好為10倍或更多。
圖17是一種用于本發(fā)明微液體分析系統(tǒng)實(shí)施例的定位電極、微通道和測(cè)量?jī)x器的配置700的簡(jiǎn)化示意圖。配置700包括單個(gè)蜿蜒形定位電極702、微通道704和測(cè)量?jī)x器706。
應(yīng)該注意，圖16的尺寸Wg和We可與前述的配置600相同。
圖18是用于本發(fā)明微液體分析系統(tǒng)實(shí)施例的定位電極、微通道和測(cè)量?jī)x器的配置750的簡(jiǎn)化示意圖。圖19是圖18的配置750的一部分的等效電路的簡(jiǎn)化示意圖。
配置750包括定位電極752、微通道754、旁通電極756和測(cè)量?jī)x器758。定位電極752是具有八個(gè)電極“指”752a的單個(gè)梳形定位電極752a。電極指752a用于限定其間的電極段，各電極段具有電阻Re(如圖18所示)。應(yīng)該注意，圖18的尺寸Wg和We可與前述的配置600相同。
當(dāng)不存在任何液體樣品時(shí)，旁通電極756是電氣浮動(dòng)的。然而，當(dāng)兩個(gè)連續(xù)電極指752a之間存在液體樣品時(shí)，旁通電極752a成為圖19所示的電路的一部分，由電阻Rb表征。
假設(shè)Rb遠(yuǎn)小于RI’(即，電極指和旁通電極之間液體樣品的電阻)，流過(guò)旁通電極的電流大于流過(guò)液體樣品的電流。因而，如圖19示意表示的，當(dāng)與高電阻液體樣品結(jié)合使用時(shí)配置750是有益的，因?yàn)榕酝姌O756有效地減小了RT。此外，一旦了解了本發(fā)明的揭示內(nèi)容，本發(fā)明領(lǐng)域的技術(shù)人員可認(rèn)識(shí)到，旁通電極可類似地設(shè)置在各種電極配置(例如，圖7、圖9-13和圖17的配置)的定位電極之間或電極指之間，以便在存在較高電阻液體樣品的情況下，減小測(cè)量的總電阻。
圖20是一種用于本發(fā)明微液體分析系統(tǒng)實(shí)施例的定位電極、微通道和測(cè)量?jī)x器的配置800的簡(jiǎn)化示意圖。配置800包括定位電極802、微通道804和測(cè)量?jī)x器806。測(cè)量?jī)x器806配置成用來(lái)測(cè)量(圖20內(nèi)波浪線所表示的)液體樣品通過(guò)微通道802時(shí)定位電極802的電特性的連續(xù)變化。
實(shí)例通過(guò)使用磷酸鹽緩沖溶液作為液體樣品，對(duì)與圖13類似的交叉配置進(jìn)行了測(cè)試。該配置的第一和第二定位電極通過(guò)網(wǎng)版印刷技術(shù)由Ag/AgCl形成。此外，第一定位電極和第二定位電極的間隔的距離Wg為4毫米。
在第一和第二定位電極之間施加頻率為0.25MHz、振幅為+/-0.1伏并且BMS為0伏的電位波形?；诘谝缓偷诙ㄎ浑姌O之間的結(jié)果電流，計(jì)算測(cè)量的總電阻RT和測(cè)量的總導(dǎo)納(應(yīng)該注意，AT＝1/RT)。圖21顯示隨連續(xù)的液體樣品灌注團(tuán)通過(guò)該配置的各電極指，測(cè)量的總導(dǎo)納線性增加。
圖21顯示以導(dǎo)納變化形式，檢測(cè)各連續(xù)灌注團(tuán)。因而，例如通過(guò)監(jiān)測(cè)測(cè)量的阻抗信號(hào)對(duì)時(shí)間的導(dǎo)數(shù)的波峰，可對(duì)灌注團(tuán)進(jìn)行計(jì)數(shù)。
應(yīng)該理解，在實(shí)際操作本發(fā)明時(shí)，可使用這里所描述的本發(fā)明實(shí)施例的各種替代方案。后附的權(quán)利要求限定本發(fā)明的范圍，并且這些權(quán)利要求范圍內(nèi)的結(jié)構(gòu)和及其等效物被這些權(quán)利要求所覆蓋。
權(quán)利要求
1.一種用以監(jiān)測(cè)液體樣品中的分析物的微流體分析系統(tǒng)，所述微流體分析系統(tǒng)包括分析模塊，所述分析模塊包括至少一個(gè)微通道，用以接收并輸送液體樣品；至少一個(gè)分析物傳感器，用以測(cè)量液體樣品內(nèi)的分析物，所述至少一個(gè)分析物傳感器中的每個(gè)與一微通道操作上耦合；以及至少一個(gè)定位電極，所述至少一定位電極中的每個(gè)與至少一個(gè)微通道操作上耦合；以及計(jì)量?jī)x器，配置成用來(lái)測(cè)量所述至少一個(gè)定位電極的電特性，所述電特性取決于與被作電特性測(cè)量的所述至少一個(gè)定位電極操作上耦合的所述微通道內(nèi)的液體樣品的位置。
2.如權(quán)利要求1所述的微流體分析系統(tǒng)，其中，還包括與所述計(jì)量?jī)x器操作上耦合的計(jì)時(shí)器。
3.如權(quán)利要求1所述的微流體分析系統(tǒng)，其中，所述定位電極與所述微通道操作上耦合，其方式是所述定位電極的表面暴露于所述微通道。
4.如權(quán)利要求1所述的微流體分析系統(tǒng)，其中，所述定位電極與所述微通道操作上耦合，其方式是絕緣層將所述定位電極和所述微通道隔開(kāi)。
5.如權(quán)利要求1所述的微流體分析系統(tǒng)，其中，所述至少一個(gè)定位電極包括第一定位電極和第二定位電極，所述第一定位電極和所述第二定位電極與第一微通道操作上耦合；以及所述計(jì)量?jī)x器配置成用來(lái)測(cè)量所述第一定位電極和所述第二定位電極之間的電特性。
6.如權(quán)利要求5所述的微流體分析系統(tǒng)，其中，所述分析物傳感器設(shè)置在所述第一定位電極和所述第二定位電極之間。
7.如權(quán)利要求5所述的微流體分析系統(tǒng)，其中，所述第一定位電極和所述第二定位電極位于所述分析物傳感器的下游。
8.如權(quán)利要求5所述的微流體分析系統(tǒng)，其中，所述電特性至少是所述第一定位電極和第二定位電極之間的阻抗以及所述第一定位電極和第二定位電極之間的電阻這二者之一。
9.如權(quán)利要求1所述的微流體分析系統(tǒng)，其中，所述至少一個(gè)定位電極與所述分析物傳感器操作上耦合。
10.如權(quán)利要求5所述的微流體分析系統(tǒng)，其中，還包括與所述第一微通道操作上耦合的第三定位電極，并且其中所述計(jì)量?jī)x器配置成用來(lái)測(cè)量所述第一定位電極、第二定位電極和第三定位電極中的任意兩個(gè)電極之間的電特性。
11.如權(quán)利要求1所述的微流體分析系統(tǒng)，其中，所述微通道包括至少一個(gè)主微通道和至少一個(gè)第一分支微通道和一個(gè)第二分支微通道。
12.如權(quán)利要求11所述的微流體分析系統(tǒng)，其中，所述至少一定位電極包括至少一個(gè)位于所述主微通道內(nèi)的定位電極、至少一個(gè)位于所述第一分支微通道內(nèi)的定位電極和至少一個(gè)位于所述第二分支通道內(nèi)的定位電極，并且所述計(jì)量?jī)x器測(cè)量位于所述主微通道內(nèi)的定位電極與位于所述第一和第二分支微通道內(nèi)的定位電極中的任一個(gè)電極之間的電特性。
13.如權(quán)利要求11所述的微流體分析系統(tǒng)，其中，所述至少一定位電極包括至少兩個(gè)位于所述第一分支微通道內(nèi)的定位電極和至少兩個(gè)位于所述第二分支微通道內(nèi)的定位電極，并且所述計(jì)量?jī)x器測(cè)量位于所述第一分支微通道內(nèi)的兩個(gè)定位電極之間的和位于所述第二分支微通道的兩個(gè)定位電極之間的電特性中之任一個(gè)。
14.如權(quán)利要求11所述的微流體分析系統(tǒng)，其中，所述至少一個(gè)定位電極包括配置成交叉配置的第一定位電極和第二定位電極。
15.如權(quán)利要求11所述的微流體分析系統(tǒng)，其中，所述至少一個(gè)定位電極為彎曲形定位電極。
16.如權(quán)利要求1所述的微流體分析系統(tǒng)，其中，還包括一個(gè)旁通電極。
全文摘要
一種用以監(jiān)測(cè)液體樣品(例如ISF)中的分析物(例如葡萄糖)的微流體分析系統(tǒng)，該微流體分析系統(tǒng)包括分析模塊，所述分析模塊具有至少一個(gè)用以接收并輸送液體樣品的微通道、至少一個(gè)用以測(cè)量液體樣品內(nèi)的分析物的分析物傳感器以及至少一個(gè)定位電極。分析物傳感器和定位電極與微通道操作上耦合。該微流體分析系統(tǒng)還包括計(jì)量?jī)x器，所述計(jì)量?jī)x器配置成用來(lái)測(cè)量定位電極的電特性(例如，阻抗和電阻)。此外，測(cè)量的電特性取決于與被作電特性測(cè)量的定位電極操作上耦合的微通道內(nèi)的液體樣品的位置。
文檔編號(hào)B01L3/00GK1673750SQ200510063739
公開(kāi)日2005年9月28日 申請(qǐng)日期2005年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月26日
發(fā)明者S·博姆, J·I·羅杰斯, A·麥克奈拉格, J·莫法特, M·斯蒂恩, T·里奇特 申請(qǐng)人:生命掃描有限公司