專利名稱：皮革旅游鞋去污光亮劑及其制法的制作方法
血管緊張肽原酶是一種天然蛋白水解酶，它可以從腎釋放入血液中，但僅知其功能可將循環(huán)的血管緊張肽原分裂成血管緊張肽Ⅰ，即下述結(jié)構(gòu)的十肽
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
接著被血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)進(jìn)一步分裂成八肽血管緊張肽Ⅱ的結(jié)構(gòu)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
這種肽是已知最有效升血壓劑之一，在這方面，它的生物活性，部分歸因于血管調(diào)節(jié)作用，部分則歸因于醛固酮媒介的制尿和抗尿鈉排泄作用。
借助血管緊張肽原酶-血管緊張肽系統(tǒng)控制高血壓的主要目標(biāo)直至最近還在于抑制ACE。雖然在臨床上已證明這一原理是有用的，但仍然認(rèn)為其不同的副作用是由于ACE的非特異性。因?yàn)檠芫o張肽原酶對(duì)血管緊張肽原具有很高的特異性，這種酶的抑制劑證明有利于控制不同類型的高血壓。
最早制備血管緊張肽原酶抑制劑的努力主要是對(duì)簡(jiǎn)單的類似作用物，Haber等人通過(guò)改變氨基酸順序成功地提高了它們的療效，用不可分裂單元例如Statine[參見(jiàn)Boger等，Nature，卷303，81頁(yè)(1983年)]或各種等配物[參見(jiàn)Szelke等，Nature，卷299，55頁(yè)(1982年)]代替抑制劑中容易分裂的二肽單元可達(dá)到更高療效，證明了這類化合物的療效很好，但持續(xù)作用時(shí)間較短，這是由于肽類蛋白水解的不穩(wěn)定性。因此，本領(lǐng)域最近的大量工作已指向生產(chǎn)減少可能容易分裂的肽鍵數(shù)的較小型抑制劑。有關(guān)這一主題的最近一些出版物可參見(jiàn)Matsuda等，Chem.Lett.1041頁(yè)(1985年);Plattner等，第191次ACS-會(huì)議錄，紐約(1986年);Hanson等，Biochem.Biophys.Res.Comm.132，155頁(yè)(1985年)和Toda等，Eur.J.Pharm.129，393頁(yè)(1986年);Plattner等，J.Med.Chem.31，2277頁(yè)(1988年);Luly等，J.Med.Chem.31，2264頁(yè)和532頁(yè)(1988年);Kokubu等，Hypertension，8，增刊Ⅱ，Ⅱ-1(1986年);Bühlmayer等，J.Med.Chem.31，1839頁(yè)(1988年);Greenlee Pharm.Res.4，364頁(yè)(1987年);Thaisrivongs等，J.Med.Chem.31，1369頁(yè)(1988年);Lizuka等，Chem.Pharm.Bull.36，2278頁(yè)(1988年)和J.Med.Chem.31，701頁(yè)(1988年)，Hamson等，Biochem.Biophys.Res.Comm.160，1頁(yè)(1989年)和Rosenberg等，J.Med.Chem.32，1371頁(yè)(1989年)。最近有關(guān)短時(shí)抑制劑的專利申請(qǐng)包括歐洲專利186977號(hào)(授于Sankyo)，歐洲專利190891號(hào)(授于Kissei)，歐洲專利172346號(hào)(授于Abbott)，歐洲專利189203號(hào)(授于Abbott)，歐洲專利172347號(hào)(授于Abbott)，歐洲專利181110號(hào)(授于Kissei)，歐洲專利273893號(hào)(授于H
ssle)。
下述定義用于本發(fā)明的說(shuō)明書和權(quán)利要求書(除非另有說(shuō)明)
1.“氨基酸”包括天然和非天然的氨基酸源。
2.所有氨基酸可屬于L或D構(gòu)型，以L構(gòu)型為佳(除非另行說(shuō)明)。
3.所有不對(duì)稱中心可以是R構(gòu)型或是S構(gòu)型(除非另行說(shuō)明)。
4.有關(guān)羧酸和氨基酸應(yīng)看作相應(yīng)的?；?，除非明顯指的是游離酸。
5.“芳基”意指碳環(huán)或雜環(huán)的芳環(huán)，包括苯基、噻嗯基、吡啶基和萘基。當(dāng)存在芳基時(shí)，給于芳基的碳原子數(shù)包括環(huán)雜原子。
簡(jiǎn)縮詞＝CH(OH)-CH2代替肽鍵的CONH＝CH2代替酰基的羰基
Agl＝烯丙基甘氨酸
Ala＝丙氨酸
Ape＝2-氨基戊酸(＝Nva)
Bnma＝芐基(1-萘甲基)乙酸
Boc＝叔丁氧基羰基
Cha＝環(huán)己基丙氨酸
Dba＝二芐基乙酸
Dnma＝二(1-萘甲基)乙酸
Dtma＝二(2-噻嗯基甲基)乙酸
Gly＝甘氨酸
Tal＝2-噻嗯基丙氨基
Val＝纈氨酸
歐洲專利申請(qǐng)EP-A 2-0 273893號(hào)(上文已提及)是本申請(qǐng)人的早期申請(qǐng)，公開(kāi)了下列通式所示血管緊張肽原酶抑制化合物
式中X是H或N保護(hù)基R1-(CH2)n-O-C(O)，其中n是0-4;R1是含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，B是苯基丙氨酰基;O-甲基酪氨?；?高苯基丙氨酰基;環(huán)己基丙氨?；?二芐基乙?；虲是正纈氨酰基;纈氨?；?正亮氨?；?亮氨?；?組氨?；?或它們被N-烷化，R5是含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或環(huán)己基甲基，R6是H或含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，Y選自a)-SCH(CH3)2和b)-S(O)2CH(CH3)2。根據(jù)所述歐洲專利申請(qǐng)的公告日期可得到所述歐洲專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)文件(即瑞典專利8605573-8號(hào)的復(fù)印件)，公開(kāi)范圍更寬。所述歐洲專利申請(qǐng)所公開(kāi)的化合物中，X-B-是二芐基乙?；膩嗩?，已引起特別注意，如歐洲專利89850205.9號(hào)所公開(kāi)的，歐洲專利申請(qǐng)EP-A 1-0 353211號(hào)于1990年1月31日所公告的，尤其由下述基團(tuán)(A)取代二芐基乙?；U述了所述亞類
由此引用下述定義
O是0-2，
P是0-2，
n是0-2，
X是CH或N，
Z是O或CH(R8)或無(wú)，
W是O或CH(R8)或無(wú)，
R6是C1-6直鏈或支鏈低級(jí)烷基或C3-7環(huán)烷基或C6-10芳基，或它們是由1-3個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代，所述基團(tuán)為鹵素(例如F，Cl)，C1-3低極烷氧基(例如甲氧基)，硝基，羥基，C1-3低極烷基(例如甲基)和氰基，
R7的定義同R6，
R8是C1-3低極烷基。
具體公開(kāi)的基團(tuán)(A)包括Dba、Dnma、Dtma、Bnma和Bpma[芐基(4-吡啶基甲基)乙酸]
本申請(qǐng)人的不斷努力旨在提供新的治療上有用的化合物，尤其是改進(jìn)的血管緊張肽原酶抑制劑;主要提高血管緊張肽原酶抑制效能和/或提高生物利用率和/或降低副作用。
本發(fā)明涉及新的短血管緊張肽原酶抑制劑;它們的合成;含有所述化合物作為活性成分的藥用組合物和所述化合物作為藥物的應(yīng)用，特別是用來(lái)治療高血壓、充血的心力衰竭和其它心血管疾病。
具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物
式中
R1是用基團(tuán)X取代的芳基，其中X是
m是整數(shù)0-2，
Z是CH或N，
R7和R8分別為氫或含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)烷基，或與Z一起形成5或6元雜環(huán)，
R2是芳基，
R3是含2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，
R4是含4-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或含6-11個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，
R5是氫或含1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，
R6是含1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，含6-10個(gè)碳原子的芳基，含7-11碳原子的芳烷基或含4-11個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，
n是0-2。
式Ⅰ化合物的主要血管緊張肽原酶抑制活性可視為屬于在標(biāo)記＊號(hào)碳原子處一個(gè)旋光異構(gòu)體。因此，在本發(fā)明實(shí)施你中，按現(xiàn)有技術(shù)已知的試驗(yàn)(如下文所述試驗(yàn))中，血管緊張肽原酶抑制化合物應(yīng)包括顯示血管緊張肽原酶抑制活性的基本量的異構(gòu)體。
本發(fā)明提供所述化合物或其生理上可接受的鹽，并且包括旋光異構(gòu)體/非對(duì)映體的混合物，除非特指某種異構(gòu)體(只要存在)。
本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例之一，R1是二價(jià)苯基或1-萘基，R2是苯基或1-萘基。
本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例之二，R1是3或4取代的苯基，R2是苯基。
本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例之三，R1是3、4或5取代的1-萘基，R2是萘基。
本發(fā)明最佳實(shí)施例，R7和R8各自分別為氫或含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或與Z一起構(gòu)成5或6元雜環(huán);優(yōu)選的是哌啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、均含1-2個(gè)雜原子(N、O或S)和用含1-3個(gè)碳原子的1-2烷基任意取代、含1-3個(gè)碳原子的烷基羰基或含3-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基，優(yōu)選Boc。
然而，廣義上，本發(fā)明涉及式C化合物
式中R1、R2、R6和n的定義同式Ⅰ，A是脂族L-α-氨基酸殘基，B是親脂L-α-氨基酸殘基，D是脂族L-α-氨基酸殘基，其中B和D之間連接的羥基與B的α鏈有對(duì)映關(guān)系。式C化合物的主要血管緊張肽原酶抑制活性可視為屬于在標(biāo)記＊號(hào)碳原子處的一個(gè)旋光異構(gòu)體。因此，在本發(fā)明實(shí)施例中，如按下文所述試驗(yàn)，血管緊張肽原酶抑制化合物應(yīng)包括顯示血管緊張肽原酶抑制活性的基本量的異構(gòu)體。殘基A的實(shí)例為Ape和Agl。殘基B的一個(gè)實(shí)例是Cha。殘基D的實(shí)例為Gly和Ala。下文所述有關(guān)式Ⅰ化合物同樣適用于式c化合物，除非不符合其它要求。
式Ⅰ化合物可單獨(dú)或與用以治療高血壓、充血心力衰竭和其它心血管疾病的化合物相結(jié)合使用，該化合物包括式Ⅰ的血管緊張肽原酶抑制劑和一種或多種心血管劑，其選自利尿劑，例如氨氯吡脒、丁尿胺、氯噻酮、速尿靈、gendroflumethiazide、雙氫氯噻嗪和螺內(nèi)酯;α-腎上腺素能阻斷劑，例如哌唑嗪;β-腎上腺素能阻斷劑，例如氯酰心安、環(huán)丙甲氧心安、甲氧乙心安、吲哚心安、萘心安和噻嗎心安;α-和β-腎上腺素能阻斷劑，例如柳胺心安;CNS劑，例如氯壓定和甲基多巴;血管擴(kuò)張藥，例如鹽酸肼苯噠嗪、異山梨醇二硝酸酯、異山梨醇-硝酸酯和硝化甘油;ACE抑制劑，例如巰甲丙脯酸、苯酯丙脯酸、lisinopril和ramipril;癌拮抗物，例如amlodipine、硫氮)酮、二氯苯吡啶、硝苯吡啶、硝苯乙甲酯和戊脈安。
優(yōu)選化合物見(jiàn)諸于下述實(shí)施例制備的那些化合物。
制備
本發(fā)明的另一目的是提供本發(fā)明化合物的制備方法，這樣，通過(guò)下述步驟基本上合成式Ⅰ化合物，式Ⅰ如下
所述步驟首先合成下述部分(稱作等配物)
繼之從一次或兩次偶合反應(yīng)，再任意插入幾次等配物部分的其他若干步操作，從而形成式Ⅰ的結(jié)構(gòu)。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步涉及式Ⅰ化合物的制備方法，其中，采用標(biāo)準(zhǔn)肽合成技術(shù)，將下式的等配物與適當(dāng)?shù)陌被崤己?
式中R4、R5、R6和n的定義同式Ⅰ，
在這些反應(yīng)導(dǎo)致非對(duì)映體混合物的情況下，可按標(biāo)準(zhǔn)層析或重結(jié)晶技術(shù)任意分離，必要時(shí)，可分離得到旋光異構(gòu)體。
最好在惰性溶劑[例如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺(DMF)和四氫呋喃(THF)]中，于-50℃至100℃，將等配物與下式氨基酸衍生物在N-末端反應(yīng)，或是直接脫保護(hù)或在脫保護(hù)之后，制成式Ⅰ化合物，所述衍生物如下
式中R3的定義同式Ⅰ，A′如下文定義，T是肽合成中一般所用的活化基團(tuán)，并優(yōu)先選自-C(O)R″或-C(O)OR″，其中R″是直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、N-苯并三唑基、N-琥珀酰亞胺、硝基苯基或疊氮基;或是在惰性溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、二甲氧基乙烷、DMF或THF)中，于-50℃至100℃，將等配物與下式氨基酸衍生物在N-末端反應(yīng)，所述衍生物如下
式中R3的定義同式Ⅰ，R8是保護(hù)基團(tuán)，T的定義同前，然后，在惰性溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、二甲氧基乙烷、DMF或THF)中，于-50℃至100℃除去保護(hù)基團(tuán)R8，引入基團(tuán)A′-T(其中A′如下定義，T的定義同前)，或直接脫保護(hù)或在脫保護(hù)后，制成式Ⅰ化合物。
Ⅰ，等配物的合成
按照下述方法制備下文稱作等配物的部分
其中，有機(jī)金屬試劑2與保護(hù)型氨基醛1起化學(xué)反應(yīng)，得到化合物3(Z′＝O或S)。
方法B
其中，適當(dāng)?shù)聂人嵫苌?和脂族醛5反應(yīng)是在釋放的羧酸經(jīng)庫(kù)爾修斯重排后，在產(chǎn)生噁唑烷酮6的3-羥基丁醛反應(yīng)中進(jìn)行反應(yīng)，該噁唑烷酮通過(guò)堿水解分裂得到所需氨基醇3a(Z′＝O，S)。
步驟2
Z′＝O轉(zhuǎn)化成Z′＝S，Z′＝S轉(zhuǎn)化成Z′＝SO或SO
以醚或酯導(dǎo)入氧，在合成步驟中，分別分裂醚和還原酯，得到醇7
7中氧被硫取代，即先反伯醇轉(zhuǎn)變成離去基團(tuán)，形成8，然后，8與硫醇鹽反應(yīng)，引入硫。在偶合酸之前或之后，或以這種方法或當(dāng)Z′＝S時(shí)直接通過(guò)步驟1得到的硫醚9，可氧化成亞砜10或砜11[參見(jiàn)Tetr、Lett.卷30，2653-2656頁(yè)(1989年)]。
當(dāng)合成8時(shí)，必須采取某些保護(hù)措施
在這些羥基等配物中，必須保護(hù)仲羥基，例如以噁唑烷酮8a的形式
然后在必要的轉(zhuǎn)變之后，可分裂噁唑烷酮環(huán)，得到游離氨基醇12
Ⅱ，等配物與氨基酸和N-末端基團(tuán)偶合
偶合借助標(biāo)準(zhǔn)的肽和酰胺合成技術(shù)，例如等配物與羥基苯并三唑和適當(dāng)酸的羥基琥珀酰亞胺偶合，或是以兩個(gè)步驟
或以一個(gè)步驟進(jìn)行
Ⅲ，非對(duì)映體的拆分
在反應(yīng)導(dǎo)致非對(duì)映體混合物的情況下，它們可由標(biāo)準(zhǔn)的層析或重結(jié)晶技術(shù)進(jìn)行分離。
Ⅳ，起始原料的制備
N-末端酸
的制備，即，或是通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的適于取代的R′-CH2-L和R2-CH2-L類型化合物的丙二酸酯烷化，繼之以水解和脫羧;或是通過(guò)下述類型化合物的芳族磺化
繼之以相應(yīng)磺酸的適宜的衍生、烷化、水解和脫羧。這兩種方法得到的外消旋物可以照這樣應(yīng)用，也可以采用旋光純胺通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)拆分技術(shù)或采用手性載體通過(guò)層析技術(shù)分離后應(yīng)用。
得到旋光純N-末端酸的另一種方法是在適宜取代的手性雜環(huán)部分
使用標(biāo)準(zhǔn)的Evans型烷化，繼之以水解。
所用的氨基酸是市售商品或根據(jù)公開(kāi)的方法制得。
以上各式中所用符號(hào)保留在前限定的意義，其它的如下
Z′＝O;S(O)n
n＝0-2
R＝低級(jí)烷基
R9＝N保護(hù)基
R10＝O保護(hù)基(Z′＝O)和R6(Z′＝S(O)n)
Y＝羧基或相當(dāng)物
V＝H2;0
L＝離去基團(tuán)
D′＝
帶有或不帶任何與氮連接的氨基酸
T＝活化基
A′＝
Het＝用于Evans烷化型的手性雜環(huán)殘基。
本發(fā)明的另一目的是提供含本發(fā)明化合物的藥用組合物，它們可以配制成降血壓用的組合物形式，例如片劑、膠囊或用于口服或直腸給藥的配劑、或用于非腸道或鼻給藥的無(wú)菌溶液或混懸液。約0.001至500mg化合物與生理上可接受的載劑、載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、調(diào)味劑等混合成藥學(xué)上可接受的單位劑型，這些制劑中活性化合物的量在要求范圍內(nèi)的適宜劑量。熟悉本配制領(lǐng)域的技術(shù)人員顯然可在本發(fā)明范圍內(nèi)作出各種變化和改變。
本發(fā)明的另一目的是提供這些化合物用作治療高血壓、充血心力衰竭或其它心血管疾病的藥物。例如，含本發(fā)明的一種化合物作為活性成分的組合物給以患高血壓病人，可降低血壓。優(yōu)選口服給藥，但也可采用非腸道、直腸和鼻途徑給藥。劑量以0.001至500mg活性成分為佳，給藥次數(shù)最好每天1-3次。
下述實(shí)施例更詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的原理。
實(shí)施例1 式Ⅸ化合物的制備
a)式Ⅹ化合物的制備
將51.6g(0.68mol)異丙硫醇加到15.2g(0.66mol)鈉的無(wú)水乙醇(350ml)攪拌溶液中，然后將所得硫醇鈉溶液攪拌滴入冰冷卻的103g(0.654mol)1-溴-3-氯-丙烷的無(wú)水乙醇(50ml)溶液中，滴完后，移去冰浴，3小時(shí)后蒸去溶劑，殘留物分配于水和醚之間，用醚提取水相，合并的有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。粗制品蒸餾兩次，得到72.0g(72%)產(chǎn)物，bp 53-58℃/4mm Hg。
b)式Ⅱ化合物的制備
充氮下，將小部分12.6g(0.0082mol)化合物Ⅹ的無(wú)水四氫呋喃(100ml)溶液加到4.0g(0.16mol)鎂(約99.95%)的10ml無(wú)水四氫呋喃攪拌混合物中，當(dāng)反應(yīng)開(kāi)始，將該混合物回流，在30分鐘內(nèi)加入剩余的化合物X溶液，然后再連續(xù)回流2.5小時(shí)，冷卻至0℃，相當(dāng)快速地加入7.0g(0.027mol)N-Boc-環(huán)己基丙氨酸[參見(jiàn)J.Med.Chem，卷28，1779頁(yè)(1985年)]的無(wú)水四氫呋喃(50ml)溶液。所得混合物于室溫靜置3小時(shí)，然后倒入500ml飽和氯化銨溶液，分離水相，用醚提取幾次，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，蒸發(fā)。粗制品用硅膠閃層析，用石油醚/乙酸乙酯(4/1)洗脫，可從相應(yīng)的赤衍生物分離出所需對(duì)映產(chǎn)物，盡管它們與TLC非常緊密，但對(duì)映衍生物更容易洗脫，得率為4.4g(44%)。
C)式Ⅲ化合物的制備
將12.3g(0.039mol)的55%間氯過(guò)苯甲酸加到冰冷卻的7.3g(0.020mol)式Ⅱ化合物的100ml二氯甲烷溶液中，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾后，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到7.1g(90%)粗制品，無(wú)需進(jìn)一步提純即可用于下一步驟。
d)式Ⅳ化合物的制備
將104mg(0.25mmol)N-環(huán)己基-N′-(2-嗎啉代乙基)碳化二亞胺-N-甲-對(duì)甲苯磺酸鹽(CME-CDI)加到冰冷卻的46mg(0.22mmol)(S)N-Boc-烯丙基甘氨酸和58mg(0.43mmol)N-羥基苯并三唑混合物的5ml二氯甲烷溶液中，20分鐘后，移去冰浴，然后將混合物攪拌3小時(shí)，蒸去溶劑，殘留物溶解于5ml無(wú)水二甲基甲酰胺中，冷卻至0℃，將81mg(0.020mmol)化合物Ⅱ溶解于0.17ml三氟乙酸和0.51ml二氯甲烷中，15小時(shí)后，蒸發(fā)該混合物，并溶解于3ml無(wú)水二甲基甲酰胺中，將該溶液加到上述N-羥基苯并三唑酯溶液中，加入N-甲基嗎啉使該混合物調(diào)至pH8，30分鐘后移去冰浴，混合物攪拌過(guò)夜，然后倒入水中，所得混合物用乙酸乙酯提取3次，合并的有機(jī)相用洗脫液HCl水溶液洗滌兩次，用飽和碳酸氫鈉(適量)洗滌一次，用水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到73mg(74%)粗制品，無(wú)需任何進(jìn)一步提純即可用于下一步驟。
e)式Ⅴ化合物的制備
將12g(0.063mol)間甲苯磺酰氯溶解于100ml二氯甲烷中，冷卻至0℃，用力攪拌下滴入16.0ml(0.126mol)二甲按的40%水溶液(7.9M)，該混合物攪拌1小時(shí)，分離有機(jī)相，用水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到的粗制品用乙醇重結(jié)晶，得率8.5g(68%)，mp.69-69.5℃。
f)式Ⅵ化合物的制備
將7.8g(0.039mol)式Ⅴ化合物、8.4g(0.047mol)N-溴丁二酰亞胺和50mg過(guò)氧化苯甲酰的混合物溶解于50ml四氯化碳中，回流4小時(shí)，然后冷卻，過(guò)濾，蒸發(fā)，用硅膠閃層析，用庚烷/乙酸乙酯(8/2)洗脫，得到3.2g(25%)。
g)式Ⅶ化合物的制備
將1.0g(4.0mmol)芐基丙二酸二乙酯溶解于20ml無(wú)水二甲基甲酰胺中，加入0.19g(4.4mmol)55%氫化鈉的礦物油懸浮液，15分鐘后，加入1.1g(4.0mmol)式Ⅵ化合物，在100℃保持4小時(shí)，冷卻后倒入水中，用醚提取3次，合并的醚相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到1.2g(67%)產(chǎn)物。
h)式Ⅷ化合物的制備
將二酯Ⅶ與氫氧化鈉、水和甲醇一起回流過(guò)夜，用醚提取水相，得到二酸，加熱脫羧，粗制品酸無(wú)需進(jìn)一步提純即可用于下一步驟。
i)式Ⅸ化合物的制備
采用上述制備化合物Ⅳ的相同方法，由62mg(0.18mmol)化合物Ⅷ、50mg(0.37mmol)N-羥基苯并三唑和88mg(0.21mmol)CME-CDI的3ml二氯甲烷溶液可制備羥基苯并三唑酯Ⅷ。
將84mg(0.17mmol)化合物Ⅳ溶解于0.17ml三氟乙酸和0.51ml二氯甲烷中，1.5小時(shí)后，蒸發(fā)該混合物，并溶解于3ml無(wú)水二甲基甲酰胺中，在0℃下加到上述N-羥基苯并三唑酯的3ml無(wú)水二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基嗎啉調(diào)pH至8，然后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天，處理化合物Ⅳ，進(jìn)行閃層析(硅膠，用1/9石油醚/乙酸乙酯洗脫)，得到52mg(43%)1∶1非對(duì)映體混合物的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)0.8-2.35(m)-thereof 1，41(d);2.7-3.2(m)-thereof 2.72(s)，2.74(s);3.36(m);3.55(bs);3.80(m);4.28(bq);4.8-5.0(m);5.3-5.4(m);5.91(d);6.06(d);6.19(d);6.30(s);7.1-7.7(m). 實(shí)施例2-28 按上述實(shí)施例1的類似方法可完成這些化合物的制備。
實(shí)施例2
(兩種非對(duì)映體混合物) 1H-NMR(CDCl3)0.7-1.0(m);1.1-1.78(m);1.83(s);2.23(m);2.33(m);2.6-3.18(m)-thereof 2.68(d);3.45(m);3.53(d);3.65(m);3.87(d);4.25(m);5.75(d);5.88(d);6.00(d);6.10(d);7.12(d);7.15-7.32(m);7.35(d);7.4(d);7.65(d);7.69(d). 實(shí)施例3
(兩種非對(duì)映體混合物) 1H-NMR(CDCl3)0.75-1.0(m);1.08-2.08(m)-thereof 1.4(s);2.2(m);2.62-3.2(m);3.49(m);3.75(m);4.2(q);4-76-5.0(m);5.32(m);5.60(d);5.82(m);7.08-7.39(m);7.69(dd). 實(shí)施例4
(單個(gè)異構(gòu)體) 1H-NMR(CDCl3)0.75-0.95(m);1.07-2.02(m)-thereof 1.39(d);2.2(m);2.63-3.15(m);3.49(m);3.72(m);4.18(q);4.90(d);4.91(d);5.35(m);5.70(m);7.11-7.35(m);7.65(d). 實(shí)施例5
實(shí)施例6
實(shí)施例7
(兩種非對(duì)映體混合物) 1H-NMR(CDCl3)0.7-2.1(m)-thereof 0.9(dd)，1.27(dd)，1.38(d);2.2(m);2.6-3.3(m);3.5(m);3.75(m);4.30(m);4.8(s);4.95(dd);5.35(m);5.70(d);6.0(dd);7.05-7.45(m);7.8(dd). 實(shí)施例8
a)式Ⅻ化合物的制備
由1.45g(0.0624mol)鈉和40ml乙醇制得乙醇鈉溶液，加入10.0g(0.0624mol)丙二酸二乙酯，室溫下攪拌1小時(shí)后，加入11.04g(0.0624mol)1-氯甲基萘的25ml乙醇溶液，所得混合物回流2小時(shí)，于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，蒸發(fā)得到半晶體混合物，除去大部分乙醇，接著加入水，用醚提取3次水相，合并的有機(jī)相用碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到16.9g粗制品，通過(guò)二氧化硅閃層析提純，用二氯甲烷洗脫，得到9.0g(48%)所需產(chǎn)物。
b)化合物ⅩⅢ的制備
30分鐘內(nèi)將2.7g(0.009mol)化合物Ⅻ的2.5ml二氯甲烷溶液加到冰冷卻的3.0ml(0.045mol)ClSO3H的5ml二氯甲烷攪拌溶液中，在添加期間，溫度上升至8℃，添加完畢，該混合物在0℃攪拌30分鐘，再在室溫?cái)嚢?小時(shí)，小心地用水洗滌反應(yīng)混合物，蒸發(fā)有機(jī)相，把乙酸乙酸加到殘留物中，所得有機(jī)相用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到3.2g(89%)產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步提純即可用于下一步驟。
C)化合物ⅩⅣ的制備
將20倍過(guò)量的冰冷卻的二甲胺加到冰冷卻的1.0g(0.0025mol)化合物ⅩⅢ的10ml二氯甲烷攪拌溶液中，在添加期間，溫度上升至+10℃左右，添加完畢，該混合物在0℃攪拌20分鐘，再于室溫?cái)嚢?0分鐘，蒸發(fā)，將殘留物再溶解于二氯甲烷中，用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到0.9g(88%)產(chǎn)物。
d)化合物ⅩⅤ的制備
將1.4g(0.00344mol)化合物ⅩⅣ的5ml無(wú)水甲苯溶液加到經(jīng)氫化鈉(0.5g，0.0103mol)洗滌甲苯的10ml無(wú)水甲苯懸浮液中，該混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著加入0.6g(0.00344mol)1-氯甲基萘的5ml無(wú)水甲苯溶液，所得混合物在75℃下攪拌2小時(shí)，蒸除溶劑后，殘留物溶解于乙酸乙酯中，用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到1.9g粗制品，通過(guò)二氧化硅閃層析進(jìn)一步提純，用己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脫，得到1.1g(59%)產(chǎn)物。
e)化合物ⅩⅥ的制備
將0.9g(0.00165mol)化合物ⅩⅤ、0.47g(0.0074mol)氫氧化鉀(87%)、4.8ml乙醇(95%)和1.2ml水的混合物回流3.5小時(shí)，然后蒸發(fā)該混合物，加入25ml水，水相用醚洗滌兩次，用2M鹽酸酸化至pH2，然后，該混合物用乙酸乙酯提取3次，合并的有機(jī)相用水洗滌1次，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到0.7g(95%)產(chǎn)物。
f)化合物Ⅺ的制備
按上述實(shí)施例1i)所述的相同方法，由107.6mg(0.2407mol)化合物ⅩⅥ、65mg(0.4814mmol)N-羥基苯并三唑和115.9mg(0.2735mmol)CME-CDI的5ml二氯甲烷，以及從110mg(0.2188mmol)化合物Ⅳ、0.33ml三氟乙酸的1ml二氯甲烷和4ml二甲基甲酰胺溶液為起始原料可制得標(biāo)題化合物。得到的200mg粗制品包括1/1非對(duì)映體混合物，經(jīng)二氧化硅閃層析分離，用己烷/乙酸乙酯(1/5)洗脫，從而得到57mg生物效力較弱的異構(gòu)體和35mg效力較強(qiáng)的異構(gòu)體。后者的核磁共振數(shù)據(jù)如下 1H NMR0.70-2.10(m)-thereof 0.86(m)，1.33(d);2.70-3.12(m)-thereof 2.79(dd);3.32-3.80(m);4.12(m);4.61(dd)，4.75(dd)，5.15(m);5.50(d);5.85(d);7.30-7.95(m);8.05(d);8.76(d). 實(shí)施例9
(兩種非對(duì)映體混合物)1H-NMR(CDCl3) 0.70-2.11(m)-thereof 0.84(m)，1.35(dd);2.75-3.20(m);3.30-3.51(m);3.58-3.75(m);4.02-4.18(m);4.46(d);4.63(d);4.70(d);4.79(d);5.12(m);5.21(d);5.48(d);5.70(d);5.76(d);7.30-7.93(m);8.08(d);8.12(d);8.78(d);8.82(d). 實(shí)施例11
(兩種非對(duì)映體混合物)1H-NMR(CDCl3) 0.6-2.2(m)-thereof 0.8(m)，1.1(m)，1.3(d);2.73(d);2.9(m);3.1(dd);3.25-3.8(m);4.1(dd);4.6(d);4.75(dd);5.2(m);5.4-5.6(dd);6.05-6.3(dd);7.2-8.1(m);8.25(d).
(兩種非對(duì)映體混合物)1H-NMR(CDCl3) 0.76-0.94(m);1.05-2.1(m)-thereof 1.32(d);2.8(d);2.84-3.08(m);3.27-3.5(m);3.59(m);3.79(m);4.2(m);4.6(m);4.74(d);5.14(m);5.59(d);5.67(d);6.12(d);6.17(d);7.26-7.62(m);7.76(m);7.85(d);7.89(d);8.03(d);8.1(d);8.15(d);8.67(m).
(兩種非對(duì)映體混合物)1H-NMR(CDCl3) 0.75-0.98(m);1.05-1.5(m)-thereof 1.32(d);1.53-2.1(m);2.4-2.54(m);2.8-3.75(m);4.1(m);4.55(m);4.75(d);5.13(m);5.37(d);5.5(d);5.78(m);7.28-7.6(m);7.68(m);7.78(m);7.9(m);8.07(m);8.18(m);8.6(m). 實(shí)施例17



實(shí)施例29 注射溶液 由下述諸成分制備溶液 血管緊張肽原酶抑制劑 1g 乙醇 100ml 聚乙二醇 400ml 注射用水 配制到1000ml 將活性組分溶解于乙醇/聚乙二醇混合物中，加水至最終體積，此后，該溶液通過(guò)無(wú)菌的0.2μm過(guò)濾器過(guò)濾，經(jīng)消毒灌入無(wú)菌安瓿(5ml)中。
實(shí)施例30 注射溶液 由下述諸成分制備溶液 血管緊張肽原酶抑制劑 1g 氯化鈉 9g 對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.5g 對(duì)羥基苯甲酸丙酯 0.2g 注射用水 配制到1000ml 將活性組分、氯化鈉和防腐劑溶解于大部分水中，直至調(diào)節(jié)到1000ml體積，該溶液通過(guò)無(wú)菌的0.2μm過(guò)濾器過(guò)濾，經(jīng)消毒灌入無(wú)菌安瓿(5ml)中。
實(shí)施例31 鼻用溶液 由下述諸成分制備溶液 血管緊張肽原酶抑制劑 10g 甘油 200g 對(duì)羥基苯甲酸甲酯 1g 對(duì)羥基苯甲酸丙酯 0.2g 注射用水 配制到1000ml 將活性組分和防腐劑溶解于甘油和大部分水中，將體積調(diào)至1000ml，然后將該溶液裝到無(wú)菌聚乙烯容器中。
實(shí)施例32 口服片劑 由下述諸成分制備1000片片劑 血管緊張肽原酶抑制劑 10g 乳糖 100g 聚乙烯吡咯烷酮 20g 微晶纖維素 20g 硬脂酸鎂 2g 將活性組分和乳糖與聚乙烯吡咯烷酮水溶液混合，該混合物干燥，磨成粉末，成粒，然后混合微晶纖維素和硬脂酸鎂，置于壓片機(jī)壓制成1000片，每片含10mg活性成分。
實(shí)施例33 口服明膠膠囊 用下述成分充填明膠膠囊 血管緊張肽原酶抑制劑 10mg 硬脂酸鎂 2mg 乳糖 188mg 生物數(shù)據(jù) 利用人血管緊張肽原酶/血管緊張肽原反應(yīng)，以pH6.0和7.2體外測(cè)量本發(fā)明化合物作為血管緊張肽原酶抑制劑的效力，該測(cè)定根據(jù)Ikeda等人的方法[參見(jiàn)J.Clin.Endocrinal Metab.卷54，423頁(yè)(1982年)]和取于人血庫(kù)的血管緊張肽原酶，從血管緊張肽原釋放血管緊張肽Ⅰ量的放射免疫測(cè)定。
在pH6.0的測(cè)定時(shí)，將本發(fā)明的化合物溶解于0.1M乙酸(10微升)中，然后加到含EDTA和0.6M檸檬酸緩沖液(200微升)的人血漿(200微升)中，于37℃保溫60分鐘后，加入含0.5mg/ml胃酶抑素A的125Ⅰ標(biāo)記血管緊張肽Ⅰ。加入抗體包衣球，所得混合物于室溫保溫3小時(shí)，加入2ml蒸餾水，此后用抽吸器排除液體，采用γ閃爍技術(shù)測(cè)定該球的放射性。在pH7.2測(cè)定時(shí)，采用咪唑基緩沖液代替檸檬酸緩沖液，按上述類似方法測(cè)定。
因此，至少按4個(gè)實(shí)驗(yàn)的方法給出所得到的化合物效力(見(jiàn)表1)，并以PIC50表達(dá)，即，產(chǎn)生50%抑制所需摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)。
表1 實(shí)施例NO. PIC50(pH6.0) PIC50(pH7.2) 1 8.7＊8.0＊ 2 8.9＊8.0＊ 3 8.3＊- 4 9.0 8.4 7 8.4＊7.4＊ 8 8.9 8.8 10 9.1＊8.6＊ 11 8.5＊7.6＊ 14 8.7＊8.6＊ 16 8.6＊8.4＊ ＊根據(jù)非對(duì)映體混合物測(cè)定 用小鼠試驗(yàn)這些化合物的大部分化合物的口服活性，用量為10微摩爾/公斤，0-25小時(shí)后，從尾靜脈采血樣，在人血庫(kù)中測(cè)定該血漿濃度，與對(duì)比化合物的血漿濃度(參見(jiàn)歐洲專利273893號(hào)實(shí)施例1)相比較，用這一方法試驗(yàn)的化合物中，化合物8和11的口服活性與對(duì)比化合物相似。
權(quán)利要求
1、式Ⅰ化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體/非對(duì)映體混合物，除非特定存在的異構(gòu)體，式Ⅰ如下
式中
R′是用基團(tuán)X取代的芳基，其中X是
m是整數(shù)0-2，
Z是CH或N，
R7和R8分別為氫或含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)烷基，或與Z一起形成5或6元雜環(huán)，
R2是芳基，
R3是含2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，
R4是含4-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或含6-11個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，
R5是氫或含1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，
R6是含1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，含6-10個(gè)碳原子的芳基，含7-11碳原子的芳烷基或含4-11個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，
n是0-2。
2、按權(quán)利要求1的血管緊張肽原酶抑制化合物，包括在其試驗(yàn)中在標(biāo)記＊號(hào)碳原子處顯示血管緊張肽原酶抑制活性的基本量的異構(gòu)體。
3、按上述權(quán)利要求的1項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R1是二價(jià)苯基或1-萘基，R2是苯基或1-萘基。
4、按上述權(quán)利要求的1項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R1是3或4取代的苯基，R2是苯基。
5、按上述權(quán)利要求1-3的1項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R1是3、4或5取代的1-萘基，R2是萘基。
6、按上述權(quán)利要求的1項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R7和R8各自分別為氫或含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或與Z一起構(gòu)成5或6元雜環(huán);優(yōu)選的是哌啶、哌嗪、吡咯烷、硫代嗎啉、含1-2個(gè)雜原子(N、O或S)和用含1-3個(gè)碳原子的1-2烷基任意取代、含1-3個(gè)碳原子的烷基羰基或含3-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基，優(yōu)選Boc。
7、式C化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體/非對(duì)映體混合物，除非指定存在的異構(gòu)體，式C如下
式中R1、R2、R6和n的定義同式Ⅰ，A是脂族L-α-氨基酸殘基，B是親脂L-α-氨基酸殘基，D是脂族L-α-氨基酸殘基，其中B和D之間連接的羥基與B的α鏈有對(duì)映關(guān)系。
8、按權(quán)利要求7的血管緊張肽原酶抑制化合物，包括在其試驗(yàn)中在標(biāo)記＊號(hào)碳原子處顯示血管緊張肽原酶抑制活性的基本量的異構(gòu)體。
9、按實(shí)施例1制備的化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體。
10、按實(shí)施例2制備的化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體。
11、按實(shí)施例3制備的化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體。
12、按實(shí)施例4制備的化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體。
13、按實(shí)施例5制備的化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體。
14、按實(shí)施例6制備的化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體。
15、按實(shí)施例7制備的化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體。
16、按實(shí)施例8制備的化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體。
17、按實(shí)施例9制備的化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體。
18、按實(shí)施例10制備的化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體。
19、按實(shí)施例11制備的化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體。
20、按實(shí)施例12制備的化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體。
21、按實(shí)施例13制備的化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體。
22、按實(shí)施例14制備的化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體。
23、按實(shí)施例15制備的化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體。
24、按實(shí)施例16制備的化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體。
25、按實(shí)施例17制備的化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體。
26、按實(shí)施例18制備的化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體。
27、按實(shí)施例19制備的化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體。
28、按實(shí)施例20制備的化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體。
29、按實(shí)施例21制備的化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體。
30、按實(shí)施例22制備的化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體。
31、按實(shí)施例23制備的化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體。
32、按實(shí)施例24制備的化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體。
33、按實(shí)施例25制備的化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體。
34、按實(shí)施例26制備的化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體。
35、按實(shí)施例27制備的化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體。
36、按實(shí)施例28制備的化合物或其生理上可接受的鹽，包括旋光異構(gòu)體。
37、制備權(quán)利要求1-36的任一項(xiàng)化合物的方法，其中，采用標(biāo)準(zhǔn)肽合成技術(shù)，將下式的等配物與適當(dāng)?shù)陌被岷瓦m當(dāng)?shù)孽；衔锱己?br> 式中R4、R5和R6以及n的定義同式Ⅰ，
在這些反應(yīng)導(dǎo)致非對(duì)映體混合物的情況下，可按標(biāo)準(zhǔn)層析或重結(jié)晶技術(shù)任意分離，必要時(shí)，可分離得到旋光異構(gòu)體。
38、權(quán)利要求1-36的任一項(xiàng)化合物用作血管緊張肽原酶抑制劑。
39、權(quán)利要求1-36的任一項(xiàng)化合物用作治療高血壓、充血心力衰竭和其它心血管疾病的藥物。
40、治療高血壓、充血心力衰竭和其它心血管疾病的藥用組合物，包括權(quán)利要求1-36所述任一項(xiàng)化合物的治療有效量，還包括藥用載體。
41、按權(quán)利要求40的藥用組合物還包括選自下述試劑的一種或多種心血管劑利尿劑、α-腎上腺素能阻斷劑、β-腎上腺素能阻斷劑、α和β腎上腺素能阻斷劑、CNS劑、血管擴(kuò)張藥、ACE抑制劑和癌拮抗物。
42、權(quán)利要求1-36任一項(xiàng)的化合物作為活性成分用于制造獲得人或動(dòng)物有機(jī)體的血管緊張肽原酶抑制的藥用制劑的應(yīng)用。
43、權(quán)利要求1-36任一項(xiàng)的化合物作為活性成分用于制造治療高血壓、充血心力衰竭和其它心血管疾病的藥用制劑的應(yīng)用。
44、治療高血壓、充血心力衰竭和其它心血管疾病的方法，該方法包括對(duì)宿主給以這種治療所必需的權(quán)利要求1-36任一項(xiàng)所述化合物的治療有效量。
45、治療高血壓、充血心力衰竭和其它心血管疾病的方法，該方法包括對(duì)宿主給以這種治療所必需的藥物制劑，它包括權(quán)利要求1-36任一項(xiàng)所述化合物的治療有效量;選自下述試劑的一種或多種心血管劑的治療有效量利尿劑、α-腎上腺素能阻斷劑、β-腎上腺素能阻斷劑、α和β腎上腺素能阻斷劑、CNS劑、血管擴(kuò)張藥、ACE抑制劑和癌拮抗物。
46、按權(quán)利要求1-45任一項(xiàng)所述的化合物、制備方法、藥物制劑、應(yīng)用和治療方法。
全文摘要
皮革旅游鞋去污光亮劑及其制法屬于皮革制品潔凈方法，本發(fā)明是一種以去污為主的潔凈法，其特征在于，它主要由多種表面活性劑、上光劑、膠體和保濕劑以及去離子水組成，其他還有增白劑、抑菌防腐劑和增溶劑等。它是一種膠體型油包水式的脂肪類潔凈劑，具有可以去除附著在皮革表面塵土中的鈣、鎂等金屬離子、油污染和水污染、抗靜電以及制備工藝簡(jiǎn)單、使用方便等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C09G1/14GK1052685SQ91100070
公開(kāi)日1991年7月3日 申請(qǐng)日期1991年1月11日 優(yōu)先權(quán)日1991年1月11日
發(fā)明者吳洪彬, 翟福東 申請(qǐng)人:北京工業(yè)大學(xué)