一種鹽酸四環(huán)素的合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸四環(huán)素的合成工藝，包括以下步驟：1）、發(fā)酵液的制備：將金色鏈霉菌孢子接種到孢子培養(yǎng)基上培養(yǎng)5天，然后將制備的孢子轉至種子罐培養(yǎng)，種子罐培養(yǎng)完畢后轉為發(fā)酵培養(yǎng)；2）、發(fā)酵液的酸化；3）、四環(huán)素粗堿的制備：加入氯化鈣沉淀得到鈣鹽沉淀物，鈣鹽沉淀物調節(jié)pH為4.6?4.8；4）、四環(huán)素堿成品的制備；5）、四環(huán)素鹽酸鹽的制備：將四環(huán)素堿成品投入到丁醇溶液中，加鹽酸過濾、升溫結晶得到四環(huán)素鹽酸鹽；6）、鹽酸四環(huán)素的制備：將四環(huán)素鹽酸鹽用碳酸鹽處理得鹽酸四環(huán)素。本發(fā)明所述的合成工藝的步驟少，反應條件溫和，容易實現(xiàn)鹽酸四環(huán)素的工業(yè)化生產(chǎn)，為鹽酸四環(huán)素的生產(chǎn)提供了一個新的思路。
【專利說明】
一種鹽酸四環(huán)素的合成工藝
技術領域
[0001]本發(fā)明涉及藥物合成技術領域，具體涉及一種鹽酸四環(huán)素的合成工藝。
【背景技術】
[0002]鹽酸四環(huán)素分子式為:C22H24N2C>8.HC1，分子量為480.91。黃色結晶，無氣味。味苦。易吸濕。遇光色漸變深。易溶于水，于甲醇。乙醇，不溶于乙醚，羥類。它是從放線菌金色鏈叢菌(Streptomycesaureofaciens)的培養(yǎng)液中離出來的抗菌物質，對革蘭氏陽性菌、陰性菌、立克次體、濾過行病毒、螺旋體屬乃至原蟲類都有很好的抑制作用，對結核菌、變形菌等則無效。
[0003]鹽酸四環(huán)素為第一代四環(huán)素類抗生素，其具有廣譜抗菌特點，可抵抗如革蘭氏陰性和革蘭氏陽性菌、衣原體、支原體和原生物類寄生蟲等多種微生物。另外對很多青霉素敏感的人群，可以用四環(huán)素類抗生素作為替代品治療某些疾病。由于其造價不高，廣泛應用于對人類和動物感染的治療。
[0004]現(xiàn)有的鹽酸四環(huán)素的合成工藝過程復雜，不利于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。

【發(fā)明內容】

[0005]本發(fā)明所的目的在于提供一種鹽酸四環(huán)素的合成工藝，解決現(xiàn)有的鹽酸四環(huán)素的合成工藝過程復雜的問題。
[0006]本發(fā)明通過下述技術方案實現(xiàn):
一種鹽酸四環(huán)素的合成工藝，包括以下步驟:
I )、發(fā)酵液的制備:將金色鏈霉菌孢子接種到孢子培養(yǎng)基上培養(yǎng)5天，直到孢子成熟，然后將制備的孢子轉至種子罐培養(yǎng)，種子罐培養(yǎng)完畢后轉為發(fā)酵培養(yǎng)；
2)、發(fā)酵液的酸化:加入草酸進行酸化處理，然后過濾得到酸化濾液；
3)、四環(huán)素粗堿的制備:調節(jié)酸化濾液的pH為9.0，加入氯化鈣沉淀得到鈣鹽沉淀物，鈣鹽沉淀物調節(jié)PH為4.6-4.8，得四環(huán)素粗堿；
4)、四環(huán)素堿成品的制備:四環(huán)素粗堿加草酸酸化脫色得到酸化液，調節(jié)pH至4.0，得四環(huán)素堿成品；
5)、四環(huán)素鹽酸鹽的制備:將四環(huán)素堿成品投入到丁醇溶液中，加鹽酸過濾、升溫結晶得到四環(huán)素鹽酸鹽；
6)、鹽酸四環(huán)素的制備:將四環(huán)素鹽酸鹽用碳酸鹽處理得鹽酸四環(huán)素。
[0007]本發(fā)明所述的合成工藝的步驟少，反應條件溫和，容易實現(xiàn)鹽酸四環(huán)素的工業(yè)化生產(chǎn)，為鹽酸四環(huán)素的生產(chǎn)提供了一個新的思路。
[0008]進一步地，孢子培養(yǎng)基由以下成分組成:麩皮3.0%-3.8%，硫酸鎂0.1%-0.3%，磷酸二氫鉀0.2%-0.4%，瓊脂2.4%-3.2%，余量為水。
[0009]進一步地，種子耀中設置有培養(yǎng)基，培養(yǎng)基由以下成分組成:玉米淀粉3.0%-5.0%，花生餅粉1%_3%，黃豆餅粉1%_3%，酵母粉1%-2%，碳酸鈣0.2%-0.5%，硫酸銨0.2%_0.6%，磷酸二氫鉀0.2%-0.4%，淀粉酶0.03%-0.05%，消泡劑0.2%-0.4%，余量為水。
[0010]進一步地，發(fā)酵培養(yǎng)的條件為:溫度為250C-30°C，壓力為0.02Mpa-0.05Mpa，pH為5.6-6.2,發(fā)酵時間大于72小時。
[0011 ]進一步地，步驟6)所述碳酸鹽為碳酸鈉或碳酸氫鈉。
[0012]本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，具有如下的優(yōu)點和有益效果:
本發(fā)明所述的合成工藝的步驟少，反應條件溫和，容易實現(xiàn)鹽酸四環(huán)素的工業(yè)化生產(chǎn)，為鹽酸四環(huán)素的生產(chǎn)提供了一個新的思路。
【具體實施方式】
[0013]為使本發(fā)明的目的、技術方案和優(yōu)點更加清楚明白，下面結合實施例，對本發(fā)明作進一步的詳細說明，本發(fā)明的示意性實施方式及其說明僅用于解釋本發(fā)明，并不作為對本發(fā)明的限定。
[0014]實施例1:
一種鹽酸四環(huán)素的合成工藝，包括以下步驟:
I )、發(fā)酵液的制備:將金色鏈霉菌孢子接種到孢子培養(yǎng)基上培養(yǎng)5天，直到孢子成熟，然后將制備的孢子轉至種子罐培養(yǎng)，種子罐培養(yǎng)完畢后轉為發(fā)酵培養(yǎng)；
所述孢子培養(yǎng)基由以下成分組成:麩皮3.0%，硫酸鎂0.1%，磷酸二氫鉀0.2%，瓊脂2.4%，余量為水；
所述種子罐中設置有培養(yǎng)基，培養(yǎng)基由以下成分組成:玉米淀粉3.0%，花生餅粉1%，黃豆餅粉1%，酵母粉1%，碳酸鈣0.2%，硫酸銨0.2%，磷酸二氫鉀0.2%，淀粉酶0.03%，消泡劑
0.2%，余量為水；
所述發(fā)酵培養(yǎng)的條件為:溫度為25°C，壓力為0.02Mpa，pH為5.6，發(fā)酵時間為80小時；
2)、發(fā)酵液的酸化:加入草酸進行酸化處理，然后過濾得到酸化濾液；
3)、四環(huán)素粗堿的制備:調節(jié)酸化濾液的pH為9.0，加入氯化鈣沉淀得到鈣鹽沉淀物，鈣鹽沉淀物調節(jié)PH為4.6，得四環(huán)素粗堿；
4)、四環(huán)素堿成品的制備:四環(huán)素粗堿加草酸酸化脫色得到酸化液，調節(jié)pH至4.0，得四環(huán)素堿成品；
5)、四環(huán)素鹽酸鹽的制備:將四環(huán)素堿成品投入到丁醇溶液中，加鹽酸過濾、升溫結晶得到四環(huán)素鹽酸鹽；
6)、鹽酸四環(huán)素的制備:將四環(huán)素鹽酸鹽用碳酸鈉處理得鹽酸四環(huán)素。
[0015]實施例2:
一種鹽酸四環(huán)素的合成工藝，包括以下步驟:
I )、發(fā)酵液的制備:將金色鏈霉菌孢子接種到孢子培養(yǎng)基上培養(yǎng)5天，直到孢子成熟，然后將制備的孢子轉至種子罐培養(yǎng)，種子罐培養(yǎng)完畢后轉為發(fā)酵培養(yǎng)；
所述孢子培養(yǎng)基由以下成分組成:麩皮3.8%，硫酸鎂0.3%，磷酸二氫鉀0.4%，瓊脂3.2%，余量為水；
所述種子罐中設置有培養(yǎng)基，培養(yǎng)基由以下成分組成:玉米淀粉5.0%，花生餅粉3%，黃豆餅粉3%，酵母粉2%，碳酸鈣0.5%，硫酸銨0.6%，磷酸二氫鉀0.4%，淀粉酶0.05%，消泡劑
0.4%，余量為水； 所述發(fā)酵培養(yǎng)的條件為:溫度為30°C，壓力為0.05Mpa，pH為6.2，發(fā)酵時間為72小時；
2)、發(fā)酵液的酸化:加入草酸進行酸化處理，然后過濾得到酸化濾液；
3)、四環(huán)素粗堿的制備:調節(jié)酸化濾液的pH為9.0，加入氯化鈣沉淀得到鈣鹽沉淀物，鈣鹽沉淀物調節(jié)PH為4.8，得四環(huán)素粗堿；
4)、四環(huán)素堿成品的制備:四環(huán)素粗堿加草酸酸化脫色得到酸化液，調節(jié)pH至4.0，得四環(huán)素堿成品；
5)、四環(huán)素鹽酸鹽的制備:將四環(huán)素堿成品投入到丁醇溶液中，加鹽酸過濾、升溫結晶得到四環(huán)素鹽酸鹽；
6)、鹽酸四環(huán)素的制備:將四環(huán)素鹽酸鹽用碳酸鈉處理得鹽酸四環(huán)素。
[0016]實施例3:
一種鹽酸四環(huán)素的合成工藝，包括以下步驟:
I )、發(fā)酵液的制備:將金色鏈霉菌孢子接種到孢子培養(yǎng)基上培養(yǎng)5天，直到孢子成熟，然后將制備的孢子轉至種子罐培養(yǎng)，種子罐培養(yǎng)完畢后轉為發(fā)酵培養(yǎng)；
所述孢子培養(yǎng)基由以下成分組成:麩皮3.3%，硫酸鎂0.2%，磷酸二氫鉀0.3%，瓊脂2.8%，余量為水；
所述種子罐中設置有培養(yǎng)基，培養(yǎng)基由以下成分組成:玉米淀粉4.0%，花生餅粉2%，黃豆餅粉2%，酵母粉1.5%，碳酸鈣0.4%，硫酸銨0.3%，磷酸二氫鉀0.3%，淀粉酶0.04%，消泡劑
0.3%，余量為水；
所述發(fā)酵培養(yǎng)的條件為:溫度為28 °C，壓力為0.03Mpa，pH為5.8，發(fā)酵時間為72小時；
2)、發(fā)酵液的酸化:加入草酸進行酸化處理，然后過濾得到酸化濾液；
3)、四環(huán)素粗堿的制備:調節(jié)酸化濾液的pH為9.0，加入氯化鈣沉淀得到鈣鹽沉淀物，鈣鹽沉淀物調節(jié)PH為4.7，得四環(huán)素粗堿；
4)、四環(huán)素堿成品的制備:四環(huán)素粗堿加草酸酸化脫色得到酸化液，調節(jié)pH至4.0，得四環(huán)素堿成品；
5)、四環(huán)素鹽酸鹽的制備:將四環(huán)素堿成品投入到丁醇溶液中，加鹽酸過濾、升溫結晶得到四環(huán)素鹽酸鹽；
6)、鹽酸四環(huán)素的制備:將四環(huán)素鹽酸鹽用碳酸鈉處理得鹽酸四環(huán)素。
[0017]以上所述的【具體實施方式】，對本發(fā)明的目的、技術方案和有益效果進行了進一步詳細說明，所應理解的是，以上所述僅為本發(fā)明的【具體實施方式】而已，并不用于限定本發(fā)明的保護范圍，凡在本發(fā)明的精神和原則之內，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內。
【主權項】
1.一種鹽酸四環(huán)素的合成工藝，其特征在于，包括以下步驟: 1)、發(fā)酵液的制備:將金色鏈霉菌孢子接種到孢子培養(yǎng)基上培養(yǎng)5天，直到孢子成熟，然后將制備的孢子轉至種子罐培養(yǎng)，種子罐培養(yǎng)完畢后轉為發(fā)酵培養(yǎng)； 2)、發(fā)酵液的酸化:加入草酸進行酸化處理，然后過濾得到酸化濾液； 3)、四環(huán)素粗堿的制備:調節(jié)酸化濾液的pH為9.0，加入氯化鈣沉淀得到鈣鹽沉淀物，鈣鹽沉淀物調節(jié)PH為4.6-4.8，得四環(huán)素粗堿； 4)、四環(huán)素堿成品的制備:四環(huán)素粗堿加草酸酸化脫色得到酸化液，調節(jié)pH至4.0，得四環(huán)素堿成品； 5)、四環(huán)素鹽酸鹽的制備:將四環(huán)素堿成品投入到丁醇溶液中，加鹽酸過濾、升溫結晶得到四環(huán)素鹽酸鹽； 6)、鹽酸四環(huán)素的制備:將四環(huán)素鹽酸鹽用碳酸鹽處理得鹽酸四環(huán)素。2.根據(jù)權利要求1所述的一種鹽酸四環(huán)素的合成工藝，其特征在于，所述孢子培養(yǎng)基由以下成分組成:麩皮3.0%-3.8%，硫酸鎂0.1%-0.3%，磷酸二氫鉀0.2%-0.4%，瓊脂2.4%-3.2%，余量為水。3.根據(jù)權利要求1所述的一種鹽酸四環(huán)素的合成工藝，其特征在于，所述種子罐中設置有培養(yǎng)基，培養(yǎng)基由以下成分組成:玉米淀粉3.0%-5.0%，花生餅粉1%_3%，黃豆餅粉1%_3%，酵母粉1%-2%，碳酸鈣0.2%-0.5%，硫酸銨0.2%-0.6%，磷酸二氫鉀0.2%-0.4%，淀粉酶0.03%-0.05%，消泡劑0.2%-0.4%，余量為水。4.根據(jù)權利要求1所述的一種鹽酸四環(huán)素的合成工藝，其特征在于，所述發(fā)酵培養(yǎng)的條件為:溫度為25°C_30°C，壓力為0.02Mpa-0.05Mpa，pH為5.6-6.2，發(fā)酵時間大于72小時。5.根據(jù)權利要求1所述的一種鹽酸四環(huán)素的合成工藝，其特征在于，步驟6)所述碳酸鹽為碳酸鈉或碳酸氫鈉。
【文檔編號】C12R1/49GK106086145SQ201610413230
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月14日 公開號201610413230.X, CN 106086145 A, CN 106086145A, CN 201610413230, CN-A-106086145, CN106086145 A, CN106086145A, CN201610413230, CN201610413230.X
【發(fā)明人】廖成斌, 盧朝成, 蒲鴻濤, 唐小洪
【申請人】成都中牧生物藥業(yè)有限公司