含有雜原子的脫氧尿苷三磷酸酶抑制劑的制作方法【專利摘要】本文提供脫氧尿苷三磷酸酶抑制劑、包含這樣的化合物的組合物和在治療癌癥的方法中使用這樣的化合物和組合物的方法。公開的脫氧尿苷三磷酸酶抑制劑在分子中包含尿嘧啶等排體，由2,6?二酮哌嗪部分表示。還公開了尿嘧啶等排體的硫代類似物，其中，硫酮代替各個酮?！緦＠f明】含有雜原子的脫氧尿昔H磯酸酶抑制劑[0001]相關(guān)申請的交叉引用本申請依據(jù)35U.S.C.§119(6)，要求2014年1月3日提交的美國臨時申請系列號61/923，534的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。[000^背景胸巧酸(Thymidylate)代謝對于生產(chǎn)在分化細胞中復(fù)制DNA必要的基本構(gòu)建塊是需要的，并且長期W來一直是基礎(chǔ)癌癥藥物一個重要的治療祀標。祀向運一途徑的藥物例如5-氣尿喀晚(5-FU)抑制酶胸巧酸合酶(TS)并且目前是護理療法的關(guān)鍵標準。TS-祀向藥物被用來治療多種癌癥，尤其包括結(jié)腸癌、胃癌、頭和頸癌、乳腺癌、肺癌及與血相關(guān)的惡性腫瘤。Grem,J.L.,5-Fluorouracilplusleucovorinincancertherapy,inPrincipalsandPracticeofOncologyUpdateSeries,J.DeVita,V.T.,S.Heilman和A.Rosenbe;rg主編.1988,J.B.Li卵incott:Philadelphia,Pa。[0003]有兩類WTS酶為祀標的藥物：氣喀晚和抗葉酸劑。氣喀晚、5-FU、S-l和卡培他濱(Xeloda?)，已被廣泛用于治療胃腸癌和乳腺癌，而抗葉酸劑培美曲塞(Alimta?)目前被用來治療非小細胞肺癌(NS化C)。自從化arles化ide化e巧er在50年前發(fā)現(xiàn)5-FUW來，氣喀晚一直是世界范圍內(nèi)使用的最常見和有效的抗癌藥物之一。由于運個事實，有豐富的臨床經(jīng)驗和對運些藥物的作用機理的深入了解。[0004]TS抑制劑5-氣尿喀晚(5FU)-直是治療結(jié)腸癌癥的許多一線和二線方案的基礎(chǔ)。單一藥物療法(包括奧沙利銷、伊立替康、愛必妥化rbitux)和阿瓦斯汀(Avastin))證明在結(jié)腸癌中與5-FU比較的降低的活性。除了結(jié)腸癌外，已證實TS-抑制劑在幾種其它實體瘤類型中的效果。目前的治療標準包括加入5-FU作為骨干藥物，結(jié)合奧沙利銷或伊立替康或其它藥物。[0005]脫氧尿巧S憐酸酶（"加TPase")是一種遍在酶，其在原核和真核生物二者中對于生存能力都是必不可少的；作為加TP池的主要調(diào)節(jié)劑，脫氧尿巧S憐酸酶的表達可能對抑制胸巧酸生物合成的化學(xué)治療劑的效用具有意義深遠的影響。通常地，脫氧尿巧=憐酸酶通過限制加TP池的擴大和對抗尿喀晚錯誤滲入的細胞毒性作用，介導(dǎo)保護作用。根據(jù)運個模型，升高水平的脫氧尿巧S憐酸酶可防止TS抑制劑-誘導(dǎo)的加TP積聚并誘導(dǎo)耐藥性。已表明在與對照品比較時，脫氧尿巧S憐酸酶過度表達導(dǎo)致加TP積聚的顯著降低并增加對藥物治療的抗性。[0006]祀向全程胸巧酸代謝的化學(xué)治療劑對于治療多種實體瘤是至關(guān)重要的，然而臨床效果往往受到耐藥性的干擾。由于對運些藥物的抗性是一種普遍的存在，在已證明的治療效用的運種途徑內(nèi)的藥物敏感性的新決定因素的鑒別與開發(fā)是重要的。如由Ladner等在美國專利公布號US2011/0212467中所公開的，脫氧尿巧S憐酸酶和尿喀晚-DNA錯誤滲入途徑能在介導(dǎo)對TS-導(dǎo)向化學(xué)療法的細胞毒性中起到一種促進作用。[0007]例如，幾乎一半的癌癥患者由于固有的或獲得性耐藥性而不能從基于5-FU的治療獲益。由于運個事實，對克服耐藥性的基本挑戰(zhàn)和提供新的治療策略W改進患者結(jié)果存在重要的需求。本公開內(nèi)容滿足運種需求并且還提供相關(guān)的優(yōu)點。[000引概述在一些方面，本公開內(nèi)容提供在單獨使用或與至少一種脫氧尿巧=憐酸酶-導(dǎo)向化學(xué)療法聯(lián)合使用時，抑制脫氧尿巧=憐酸酶的化合物、組合物和方法。在一些方面，本公開內(nèi)容提供當與至少一種TS-導(dǎo)向化學(xué)療法聯(lián)合使用時，用于治療癌癥、殺死癌細胞和抑制癌細胞生長的化合物、組合物和方法。運種類型的化合物包括W下式和（III)的化合物。[0009]因此，在一個方面，本文提供的是式(I)和(II)的化合物：或其互變異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，或其各自的立體化學(xué)純或富集的立體異構(gòu)體，其中是尿喀晚等排體，該尿喀晚等排體為包含-C(=V)-NH-C(=V)-部分W及至少另一環(huán)雜原子的6元雜環(huán)，其中V獨立為0或S，其中所述雜環(huán)任選被取代，如下所述；W是鍵或任選被取代的-012-;X是鍵、0、S、NRi9、任選被取代的Ci-Cs亞烷基、任選被取代的C2-C6亞締基、或任選被取代的C2-C6亞烘基、二價的任選被取代的Cs-Cio芳族控基、或二價的任選被取代的飽和或不飽和C2-C10雜環(huán)基或任選被取代的C廣Cio雜芳基；RW是氨、任選被取代的C廣C6烷基或任選被取代的C3-C8環(huán)烷基；Y是鍵或任選被取代的Ci-Cio亞烷基，其還任選地在一個碳原子上具有環(huán)亞烷基結(jié)構(gòu)，或為任選被取代的C2-C6亞締基或任選被取代的C2-C6亞烘基，或Y是-lW-bI-lii-;和獨立地為任選被取代的Ci-Cs亞烷基、任選被取代的C2-C6亞締基或任選被取代的C2-C6亞烘基；Bi是二價的任選被取代的Cs-ClQ芳族控基，或二價的任選被取代的飽和或不飽和C2-C10雜環(huán)基或任選被取代的Ci-Cio雜芳基；Z是-P02-NR"R32、-S〇2NR31r32、-NR3P02-R4、-NR3S02-R4或R4，其中護1和R32是相同或不同的且各自表示氨原子、由芳基任選取代的任選被取代的Ci-Cs烷基，其中芳基，與護1或R32-起，可形成稠合的雙環(huán)控，或R3哺R32與鄰近的氮原子結(jié)合在一起，形成任選被取代的C2-C10雜環(huán)基或任選被取代的C廣Cio雜芳基；Z堪-P〇2-NR31r32或-(OR3)P(0)-R4，其中R3哺R32獨立地為氨原子、由芳基任選取代的任選被取代的Ci-Cs烷基，其中芳基，與R"或R32-起，可形成稠合的雙環(huán)控，或R3哺R32與鄰近的氮原子結(jié)合在一起，形成任選被取代的C2-C10雜環(huán)基或任選被取代的C廣Cio雜芳基；R3是氨或任選被取代的Ci-Cs烷基;和R4是任選被取代的Cs-Cio芳基、任選被取代的C2-C10雜環(huán)基或任選被取代的Ci-Cio雜芳基。[0010]在另一方面中提供w下式(III)的化合物每個V獨立為0或S，Rii是氨、面素、RU或-O-RU，其中RU是任選被1-3個徑基、氣、氯和氨基取代基取代的Ci-(?烷基、(^-Cs締基或(^-Cs烘基，R是1、2或3，yi墻0、S、SO、S〇2、NH或NRis，或l1連接在Y"，且Y"為氮原子；rK是Ci-Cs烷基，任選被1-3個Ci-Cs烷氧基、徑基、氨基和氧代基團取代，Li-為yi為C出、o、s，xW為NH、NC〇2R2〇、0、-CO-、-C0-NH-或CH2，RW為C廣C6烷基，任選被1-3個C6-Ci〇芳基取代，U是0、1、2、3或4，RZ是徑基或氨，r是ci-cs烷基或氨，和亞苯基和雜亞芳基環(huán)任選被取代，2是用護和護*^基團取代的苯基或5或6元雜芳基，其中護和護<^相對于彼此位于1、2位，R6是氨、任選被取代的Ci-Cs烷氧基或面素，和尺6*^是-01?7或-饑取嗦?，護是任選被取代的Cl-Cl偏基、任選被取代的C2-C6締基、任選被取代的C2-C6烘基、任選被取代的C3-C8環(huán)烷基、任選被取代的C3-C10雜芳基、任選被取代的C3-C10雜環(huán)基或任選被取代的苯基，和R?是氨或護。[0011]本公開內(nèi)容還提供本文公開的化合物的互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物。其制備方法是本領(lǐng)域已知的。[0012]本公開內(nèi)容還提供本文描述的化合物的立體化學(xué)純對映體、其互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其溶劑合物。純化和鑒定純對映體的方法是本領(lǐng)域已知的并在本文進行描述。[0013]在另一個方面，本文提供包含一種或多種W上提供的化合物和載體的組合物。在一個實施方案中，組合物是藥用組合物，因此還包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體或藥學(xué)上可接受的賦形劑。組合物被配制為用于各種遞送模式，例如，全身的（口服)或局部的。[0014]在另一個方面，本公開內(nèi)容提供包含一種或多種如本文提供的化合物和脫氧尿巧=憐酸酶-導(dǎo)向化學(xué)療法和載體(例如藥學(xué)上可接受的載體）的組合物?；衔锖突瘜W(xué)療法可W不同的量存在，和在一個方面，當各自W有效的量聯(lián)合使用時，提供如本文所述的治療益處。組合物被配制為用于各種遞送模式，例如，全身的（口服)或局部的。[0015]在另一個方面，提供抑制脫氧尿巧S憐酸酶(加ITase)的方法，其包括使脫氧尿巧=憐酸酶與有效量的本文提供的化合物或組合物接觸。在另一方面，所述方法還包括使脫氧尿巧=憐酸酶與脫氧尿巧=憐酸酶-導(dǎo)向化學(xué)療法單獨接觸，或使脫氧尿巧=憐酸酶與本文提供的化合物和脫氧尿巧=憐酸酶-導(dǎo)向化學(xué)療法的組合接觸。所述接觸可W是體外的、體內(nèi)的、同時的或并發(fā)的。在又一個方面，脫氧尿巧=憐酸酶-導(dǎo)向化學(xué)療法在如本文描述的化合物或組合物之前接觸。在另一方面，脫氧尿巧=憐酸酶-導(dǎo)向化學(xué)療法是在化合物或組合物之后接觸。在又一個方面，化合物或組合物和脫氧尿巧=憐酸酶-導(dǎo)向化學(xué)療法通過幾輪療法序貫給予。接觸可W是同時的或并發(fā)的，和/或是體外(無細胞）、離體或體內(nèi)的。在又一個方面，給予患者本公開內(nèi)容的化合物或組合物，通過確定該患者患有過度表達脫氧尿巧=憐酸酶的腫瘤或腫塊而鑒定或選擇該患者進行所述療法。鑒定運樣的患者的方法是本領(lǐng)域已知的并結(jié)合到本文中。當給予受試者例如人類患者時，所述方法可W是一線、二線、=線、四線或其它療法。[0016]還提供用于逆轉(zhuǎn)對脫氧尿巧=憐酸酶-導(dǎo)向化學(xué)療法的抗性的方法，其包括使過度表達脫氧尿巧=憐酸酶的細胞與有效量的本文提供的化合物或組合物(單獨或與脫氧尿巧=憐酸酶-導(dǎo)向化學(xué)療法組合)接觸。在一個方面，通過如由美國專利號5,962,246公開的篩選，所述細胞首先被鑒定為過度表達脫氧尿巧=憐酸酶。在另一方面，該方法還包括使表達脫氧尿巧=憐酸酶的細胞隨后接觸脫氧尿巧=憐酸酶-導(dǎo)向化學(xué)療法。該方法可作為二線、=線、四線或其它療法給予。[0017]還提供的是提高脫氧尿巧=憐酸酶-導(dǎo)向化學(xué)療法的效果的方法，其包括使細胞(例如，在一個方面，過度表達脫氧尿巧=憐酸酶的細胞)與有效量的本文提供的化合物或組合物接觸。在另一方面，該方法還包括使細胞與脫氧尿巧=憐酸酶-導(dǎo)向化學(xué)療法接觸。所述接觸可W是同時的或并發(fā)的，和/或是體外(無細胞）、離體或體內(nèi)的。在又一個方面，脫氧尿巧=憐酸酶-導(dǎo)向化學(xué)療法在如本文描述的化合物或組合物之前接觸，或反之亦然。該方法當給予受試者例如人類患者時，可W是一線、二線、=線、四線或其它療法。[0018]在另一個方面，本文提供治療與脫氧尿巧=憐酸酶途徑相關(guān)的疾病(例如，癌癥、病毒性感染、細菌性感染或自身免疫性疾?。┑姆椒ǎ浒ńo予需要此種治療的患者有效量的本文提供的化合物或本文提供的組合物與適合于治療所述疾病的藥物的組合，從而治療疾病。本發(fā)明的化合物和適合于所述疾病的藥物(例如，脫氧尿巧=憐酸酶抑制劑）的給予可W是同時的或并發(fā)的，和/或是體外(無細胞）、離體或體內(nèi)的。在又一個方面，適合于治療所述疾病的藥物在如本文描述的化合物或組合物之前給予，或反之亦然。在一個方面，通過針對脫氧尿巧=憐酸酶的過度表達篩選從患者分離的細胞或組織樣品，選擇要治療的患者進行所述療法。在篩選后，將所述療法給予該患者，該患者已被選擇進行治療。[0019]在另一個方面，本文提供的是包含本文提供的化合物或本文提供的組合物的藥劑盒。該藥劑盒還可W包含另一種脫氧尿巧=憐酸酶抑制劑(例如，抗腫瘤劑)和用于給予藥物的說明書。在藥劑盒中還提供篩選脫氧尿巧=憐酸酶表達的試劑和說明書。[0020]在W上實施方案的每一個中，脫氧尿巧=憐酸酶介導(dǎo)的化學(xué)療法的非限制性實例包括TS-抑制劑，例如，5-即或包含5-FU的療法例如基于5-即的輔助療法及其化學(xué)等效方法。[0021]詳述貫穿本公開內(nèi)容，各種出版物、專利和公開的專利說明書通過指定引用進行參考。運些出版物、專利和所公開的專利說明書的公開內(nèi)容在此通過引用W其全文結(jié)合到本公開內(nèi)容中，W更全面地描述本發(fā)明所屬的
技術(shù)領(lǐng)域：
。[0022]定義除非另外指明，否則本技術(shù)的實踐將使用有機化學(xué)、藥學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)、微生物學(xué)、細胞生物學(xué)和重組DNA的常規(guī)技術(shù)，運些均在本領(lǐng)域技術(shù)人員的技能范圍內(nèi)。見，例如，Sambrook,Fritsch和Maniatis,MolecularCloning:ALaboratoryManual,第2片反(1989);Qi;rrentProtocolsInMolecularBiology(F.M.Ausubel等編輯（1987));theseriesMethodsinEnzymology(AcademicPress,Inc.):PCR2:APracticalAp町oach(M.J.MacPherson,B.D.化mes和G.R.化如。!"編輯（1995)),化rlow和Lane編車茸（1988)Antibodies,LaboratoryManual，和AnimalCellCulture(R.I.Freshney編輯(1987))。[0023]如在說明書和權(quán)利要求書中所用的，單數(shù)形式V'、"an"和"the"包括復(fù)數(shù)指代，除非上下文中另外清楚地指明。例如，術(shù)語"細胞"包括多個細胞，包括其混合物。[0024]如本文所用的，術(shù)語"包含"意欲指化合物、組合物和方法包括敘述的要素，但不排除其它要素。"基本由…組成"當用來定義化合物、組合物和方法時，應(yīng)意味著組合不包括任何實質(zhì)意義的其它要素。因此，基本由本文定義的要素組成的組合物將不排除，例如，來自分離和純化方法的痕量污染物和藥學(xué)上可接受的載體、防腐劑等。"由…組成"應(yīng)指排除超過痕量元素的其它成分。由運些過渡詞的每一個定義的實施方案均在本
技術(shù)領(lǐng)域：
的范圍內(nèi)。[0025]所有的數(shù)字指示，例如，pH、溫度、時間、濃度和分子量，包括范圍，均是近似值，其Wl、5或10%的增量變化(+)或(-)。要理解，雖然不總是明確聲明，但所有的數(shù)字指示由術(shù)語"約"前置。還要理解，雖然不總是明確聲明，但本文描述的試劑僅僅是示例性的且其等價物是本領(lǐng)域已知的。[0026]"烷基"指具有1-10個碳原子且優(yōu)選1-6個碳原子的單價飽和脂族控基。該術(shù)語包括，舉例來說，線性的和分支的控基例如甲基(C出-)、乙基(C出C此-)、正丙基(C曲C出C此-)、異丙基（（C出)2邸)-、正下基(C出C出C出C出-)、異下基（（C出)2CHC此-)、仲下基（（C出）（C出C出）CH-)、叔下基（（C出)3C-)、正戊基(C出C出C出C出C出-)和新戊基（（C出)3CC出-)。[0027]"締基"指具有2-6個碳原子且優(yōu)選2-4個碳原子并且具有至少1個且優(yōu)選1-2個乙締基(〉C=C<)不飽和位點的單價直鏈或支鏈控基。運樣的基團例如，乙締基、締丙基和下-3-締-1-基。包括在該術(shù)語中的是順式和反式異構(gòu)體或運些異構(gòu)體的混合物。[002引"烘基"指具有2-6個碳原子且優(yōu)選2-3個碳原子并且具有至少1個且優(yōu)選1-2個乙烘(-CSC-)不飽和位點的直鏈或支鏈單價控基。運樣的烘基的實例包括乙烘基(-片郵和烘丙基(-C出C=CH)。[0029]"取代的烷基"指具有1-5個、優(yōu)選1-3個、或更優(yōu)選1-2個取代基的烷基，所述取代基選自烷氧基、取代的烷氧基、酷基、酷氨基、酷氧基、氨基、取代的氨基、氨基幾基、氨基硫代幾基、氨基幾基氨基、氨基硫代幾基氨基、氨基幾基氧基、氨基橫酷基、氨基橫酷基氧基、氨基橫酷基氨基、脈基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳基硫基、取代的芳基硫基、簇基、簇酸醋、（簇酸醋)氨基、（簇酸醋)氧基、氯基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、取代的環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、取代的環(huán)烷基硫基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、環(huán)締基氧基、取代的環(huán)締基氧基、環(huán)締基硫基、取代的環(huán)締基硫基、脈基、取代的脈基、面素、徑基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、取代的雜芳基氧基、雜芳基硫基、取代的雜芳基硫基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、取代的雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基硫基、取代的雜環(huán)基硫基、硝基、S化H、取代的橫酷基、取代的橫酷基氧基、硫代酷基、硫徑基、烷基硫基和取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文所定義。[0030]"取代的締基"指具有1-3個取代基且優(yōu)選1-2個取代基的締基，所述取代基選自燒氧基、取代的烷氧基、酷基、酷氨基、酷氧基、氨基、取代的氨基、氨基幾基、氨基硫代幾基、氨基幾基氨基、氨基硫代幾基氨基、氨基幾基氧基、氨基橫酷基、氨基橫酷基氧基、氨基橫酷基氨基、脈基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳基硫基、取代的芳基硫基、簇基、簇酸醋、（簇酸醋)氨基、（簇酸醋)氧基、氯基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、取代的環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、取代的環(huán)烷基硫基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、環(huán)締基氧基、取代的環(huán)締基氧基、環(huán)締基硫基、取代的環(huán)締基硫基、脈基、取代的脈基、面素、徑基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、取代的雜芳基氧基、雜芳基硫基、取代的雜芳基硫基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、取代的雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基硫基、取代的雜環(huán)基硫基、硝基、SO抽、取代的橫酷基、取代的橫酷基氧基、硫代酷基、硫徑基、烷基硫基和取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文所定義，且條件是任何徑基或硫徑基取代不連接于乙締基（不飽和)碳原子。[0031]"取代的烘基"指具有1-3個取代基且優(yōu)選1-2個取代基的烘基，所述取代基選自燒氧基、取代的烷氧基、酷基、酷氨基、酷氧基、氨基、取代的氨基、氨基幾基、氨基硫代幾基、氨基幾基氨基、氨基硫代幾基氨基、氨基幾基氧基、氨基橫酷基、氨基橫酷基氧基、氨基橫酷基氨基、脈基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳基硫基、取代的芳基硫基、簇基、簇酸醋、（簇酸醋)氨基、（簇酸醋)氧基、氯基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、取代的環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、取代的環(huán)烷基硫基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、環(huán)締基氧基、取代的環(huán)締基氧基、環(huán)締基硫基、取代的環(huán)締基硫基、脈基、取代的脈基、面素、徑基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、取代的雜芳基氧基、雜芳基硫基、取代的雜芳基硫基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、取代的雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基硫基、取代的雜環(huán)基硫基、硝基、SO抽、取代的橫酷基、取代的橫酷基氧基、硫代酷基、硫徑基、烷基硫基和取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文所定義，且條件是任何徑基或硫徑基取代不連接于乙烘碳原子。[0032]"亞烷基"指優(yōu)選具有1-6個和更優(yōu)選1-3個碳原子的二價飽和脂族控基，其為直鏈或者分支的。該術(shù)語由基團例如亞甲基（-CH2-)、亞乙基（-CH2CH2-)、亞正丙基（-OfeC此CH2-)、異亞丙基（-CH2CH(C曲）-或-CH(CH3)CH2-)、亞下基（-CH2C出C出CH2-)、異亞下基(-C此CH(C出)C出-)、仲亞下基(-C出C出(C出)CH-)等舉例說明。類似地/啞締基"和"亞烘堂'指分別含有1或2個碳碳雙鍵或碳碳=鍵的亞烷基部分。[0033]"取代的亞烷基"指具有1至3個氨被取代基替代的亞烷基，所述取代基選自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酷基、酷氨基、酷氧基、氨基、取代的氨基、氨基酷基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、氯基、面素、徑基、硝基、簇基、簇酸醋、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基和氧代，其中所述取代基如本文所定義。在一些實施方案中，亞烷基具有1至2個上述基團，或具有1-3個碳原子被-0-、-S-或-NR9-部分替代，其中R9是H或C1-C6烷基。要注意，當亞烷基被氧代基團取代時，連接于亞烷基的相同碳的2個氨被"=爐替代。"取代的亞締基"和"取代的亞烘基"指被如對取代的亞烷基描述的取代基取代的亞締基和取代的亞烘基部分。[0034]"烷氧基"指基團-0-烷基，其中烷基在本文中定義。烷氧基包括，舉例來說，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正下氧基、叔下氧基、仲下氧基和正戊氧基。[0035]"取代的烷氧基"指基團-0-(取代的烷基），其中取代的烷基在本文中定義。[0036]"酷基"指基團H-C(O)-、烷基-C(0)-、取代的烷基-C(0)-、締基-C(0)-、取代的締基-c(o)-、烘基-c(o)-、取代的烘基-c(o)-、環(huán)烷基-c(o)-、取代的環(huán)烷基-c(o)-、環(huán)締基-C(〇)-、取代的環(huán)締基-c(0)-、芳基-c(o)-、取代的芳基-c(o)-、雜芳基-c(o)-、取代的雜芳基-c(o)-、雜環(huán)基-c(o)-和取代的雜環(huán)基-c(o)-，其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。酷基包括"乙酷基"基團C曲C(0)-。[0037]"酷基氨堂'指基團-NR"C(0)烷基、-NR"C(0)取代的烷基、-NR"C(0)環(huán)烷基、-NR"C(0)取代的環(huán)烷基、-NR"C(0)環(huán)締基、-NR"C(0)取代的環(huán)締基、-NR"C(0)締基、-NR"C(0)取代的締基、nr47c(0)烘基、-nr47c(o)取代的烘基、-nr47c(o)芳基、-nr47c(o)取代的芳基、-nr47c(o)雜芳基、-nr47c(o)取代的雜芳基、-nr47c(o)雜環(huán)基和-nr47c(o)取代的雜環(huán)基，其中R47是氨或烷基和其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。[003引"酷基氧基"指基團烷基-c(o)o-、取代的烷基-c(o)o-、締基-c(o)o-、取代的締基-c(o)o-、烘基-c(o)o-、取代的烘基-c(o)o-、芳基-c(o)o-、取代的芳基-c(o)o-、環(huán)烷基-C(0)0-、取代的環(huán)烷基-"0)0-、環(huán)締基-c(o)o-、取代的環(huán)締基-c(o)o-、雜芳基-c(o)o-、取代的雜芳基-"0)0-、雜環(huán)基-c(o)o-和取代的雜環(huán)基-"0)0-，其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。[0039]用于診斷或治療的動物、受試者或患者指動物例如哺乳動物，或人、綿羊科動物、?？苿游?、貓科動物、犬科動物、馬科動物、猿等。要診斷或治療的非-人動物患者包括，例如，猿、鼠科動物（例如，大鼠、小鼠）、犬科動物、兔科動物、家畜、變種動物（spodanimal)和寵物。[0040]。氨基"指基團-N出。[OOW。取代的氨堂'指基團-NR48R49,其中R4哺R49獨立地選自氨、烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、-S02-烷基、-S02-取代的烷基、-S02-締基、-S02-取代的締基、-S02-環(huán)烷基、-S02-取代的環(huán)烷基、-S02-環(huán)締基、-S02-取代的環(huán)締基、-S02-芳基、-S02-取代的芳基、-S02-雜芳基、-S02-取代的雜芳基、-S02-雜環(huán)基和-S02-取代的雜環(huán)基和，其中R4哺R49任選地與其結(jié)合的氮連接在一起，形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，條件是R48和R49不同時為氨，和其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。當R48是氨和R49是烷基時，取代的氨基在本文有時被稱為烷基氨基。當R48和R49為烷基時，取代的氨基在本文有時被稱為二烷基氨基。當指單取代的氨基時，其意思是R48或者R49是氨，但不是兩者都為氨。當指二取代的氨基時，其意思是R48和R49兩者都不為氨。[0042]"氨基幾基"指基團-C(0)NRWrS1，其中RW和RS1獨立地選自氨、烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，且其中RW和RS1任選地與其結(jié)合的氮連接在一起，形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，和其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。[0043]"氨基硫代幾基"指基團-C(S)NRWrS1，其中RW和RS1獨立地選自氨、烷基、取代的燒基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，且其中RW和RS1任選地與其結(jié)合的氮連接在一起，形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，且其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。[0044]。氨基幾基氨堂'指基團-NR"C(0)NR5Vi，其中R"是氨或烷基且R5哺RS1獨立地選自氨、烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，和其中rW和RS1任選地與其結(jié)合的氮連接在一起，形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，且其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。[0045]。氨基硫代幾基氨堂'指基團-NR"C(S)NR5V1，其中R"是氨或烷基和R5哺RS1獨立地選自氨、烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、芳基、取代的芳基、環(huán)燒基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，且其中rW和RS1任選地與其結(jié)合的氮連接在一起，形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，和其中燒基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。[0046]"氨基幾基氧基"指基團-0-C(0)NR5Dr5i，其中R5哺護1獨立地選自氨、烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，且其中RW和RS1任選地與其結(jié)合的氮連接在一起，形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，和其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。[0047]"氨基橫酷基"指基團-S化NRSDrSI，其中rSD和RS1獨立地選自氨、烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，且其中RW和RS1任選地與其結(jié)合的氮連接在一起，形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，和其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。[004引。氨基橫酷基氧基"指基團-0-S02NR5V1，其中R5哺RS1獨立地選自氨、烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，且其中RW和RS1任選地與其結(jié)合的氮連接在一起，形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，和其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。[0049]。氨基橫酷基氨堂'指基團-NR"S02NR5V1，其中R"是氨或烷基和R5哺RS1獨立地選自氨、烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，且其中RW和RS1任選地與其結(jié)合的氮連接在一起，形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，和其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。[0050]。脈堂'指基團-C(=NR52)NR5Vi，其中rW、R5哺R52獨立地選自氨、烷基、取代的燒基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，且其中RW和RS1任選地與其結(jié)合的氮連接在一起，形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，和其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。[0051]"芳基"或"Ar"指從6至14個碳原子、具有單環(huán)(例如，苯基)或多個稠合的環(huán)(例如，糞基或蔥基）的單價芳族碳環(huán)基團，稠合的環(huán)可W是或可W不是芳族的（例如，2-苯并嗯挫嘟酬、2H-1,4-苯并嗯嗦-3(4H)-酬-7-基等），條件是連接點是在芳族碳原子上。優(yōu)選的芳基包括苯基和糞基。[0052]"取代的芳基"指由1-5、優(yōu)選1-3或更優(yōu)選1-2個取代基取代的芳基，所述取代基選自烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、烷氧基、取代的烷氧基、酷基、酷氨基、酷氧基、氨基、取代的氨基、氨基幾基、氨基硫代幾基、氨基幾基氨基、氨基硫代幾基氨基、氨基幾基氧基、氨基橫酷基、氨基橫酷基氧基、氨基橫酷基氨基、脈基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳基硫基、取代的芳基硫基、簇基、簇酸醋、（簇酸醋)氨基、(簇酸醋)氧基、氯基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、取代的環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、取代的環(huán)烷基硫基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、環(huán)締基氧基、取代的環(huán)締基氧基、環(huán)締基硫基、取代的環(huán)締基硫基、脈基、取代的脈基、面素、徑基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、取代的雜芳基氧基、雜芳基硫基、取代的雜芳基硫基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、取代的雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基硫基、取代的雜環(huán)基硫基、硝基、S化H、取代的橫酷基、取代的橫酷基氧基、硫代酷基、硫徑基、烷基硫基和取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文所定義。[0053]"芳基氧基"指基團-0-芳基，其中芳基如本文所定義，其包括，舉例來說，苯氧基和糞氧基。[0054]"取代的芳基氧基"指基團-0-(取代的芳基），其中取代的芳基如本文所定義。[0055]"芳基硫基"指基團-S-芳基，其中芳基如本文所定義。[0056]"取代的芳基硫基"指基團-S-(取代的芳基），其中取代的芳基如本文所定義。[0057]"幾基"指二價基團-c(o)-，其相當于-c(=o)-。[0化引。簇基(化rboxyir或。簇基（carbo巧r指-C00H或其鹽。[0化9]。簇酸醋（Carbo巧1ester)"或。簇基醋（carbo巧ester)"指基團-C(0)0-烷基、-C(0)0-取代的烷基、-c(o)o-締基、-c(o)o-取代的締基、-c(o)o-烘基、-C(0)0-取代的烘基、-c(o)o-芳基、-c(o)o-取代的芳基、-C(0)0-環(huán)烷基、-C(0)0-取代的環(huán)烷基、-c(o)o-環(huán)締基、-c(o)o-取代的環(huán)締基、-c(o)o-雜芳基、-c(o)o-取代的雜芳基、-c(o)o-雜環(huán)基和-c(o)0-取代的雜環(huán)基，其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。[0060]"(簇酸醋)氨基"指基團-NR47C(0)0-烷基、-nr47c(0)0-取代的烷基、-nr47c(0)0-締基、-NR"C(0)0-取代的締基、-NR"C(0)0-烘基、-NR"C(0)0-取代的烘基、-NR"C(0)0-芳基、-NR47C(0)0-取代的芳基、-nr47c(0)0-環(huán)烷基、-nr47c(0)0-取代的環(huán)烷基、-nr47c(0)0-環(huán)締基、-NR47C(0)0-取代的環(huán)締基、-NR47C(0)0-雜芳基、-NR"C(0)0-取代的雜芳基、-NR4化(0)0-雜環(huán)基和-NR47C(0)0-取代的雜環(huán)基，其中R47是烷基或氨，和其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。[0061]"(簇酸醋)氧基"指基團-o-c(o)o-烷基、-o-c(o)o-取代的烷基、-o-c(o)o-締基、-o-c(o)o-取代的締基、-o-c(o)o-烘基、-〇-"〇)〇-取代的烘基、-〇-"〇)〇-芳基、-o-c(o)o-取代的芳基、-0-C(0)0-環(huán)烷基、-0-C(0)0-取代的環(huán)烷基、-0-"0)0-環(huán)締基、-0-C(0)0-取代的環(huán)締基、-0-C(0)0-雜芳基、-o-c(o)o-取代的雜芳基、-o-c(o)o-雜環(huán)基和-o-c(o)o-取代的雜環(huán)基，其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。[0062]如本文所用的"組合物"意指活性劑，例如如本文公開的化合物和載體(惰性的或活性的）。載體可W是，但不限于，固體例如珠或樹脂，或液體，例如憐酸鹽緩沖鹽水。[0063]組合"給藥或治療指給予兩種藥物，W使它們的藥理學(xué)作用同時表現(xiàn)。組合不需要同時或基本上同時給藥，盡管組合可包括運樣的給藥。[0064]。氯基"指基團-CN。[0065]"環(huán)烷基"指從3至10個碳原子的、具有單環(huán)或多個環(huán)的環(huán)烷基，其包括稠環(huán)、橋環(huán)和螺環(huán)系統(tǒng)。稠環(huán)可W是芳環(huán)，條件是非芳基部分連接于分子的其余部分。合適的環(huán)烷基的實例包括，例如，金剛烷基、環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊基和環(huán)辛基。[0066]"環(huán)締基"指3-10個碳原子的、具有單環(huán)或多個環(huán)并具有至少一個〉C=C<環(huán)不飽和且優(yōu)選1-2個乂=C<環(huán)不飽和位點的非芳族環(huán)烷基。[0067]"取代的環(huán)烷基"和"取代的環(huán)締基"指具有1-5個或優(yōu)選1-3個取代基的環(huán)烷基或環(huán)締基，所述取代基選自氧代、硫代、烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、烷氧基、取代的烷氧基、酷基、酷氨基、酷氧基、氨基、取代的氨基、氨基幾基、氨基硫代幾基、氨基幾基氨基、氨基硫代幾基氨基、氨基幾基氧基、氨基橫酷基、氨基橫酷基氧基、氨基橫酷基氨基、脈基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳基硫基、取代的芳基硫基、簇基、簇酸醋、（簇酸醋)氨基、（簇酸醋)氧基、氯基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、取代的環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、取代的環(huán)烷基硫基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、環(huán)締基氧基、取代的環(huán)締基氧基、環(huán)締基硫基、取代的環(huán)締基硫基、脈基、取代的脈基、面素、徑基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、取代的雜芳基氧基、雜芳基硫基、取代的雜芳基硫基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、取代的雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基硫基、取代的雜環(huán)基硫基、硝基、S化H、取代的橫酷基、取代的橫酷基氧基、硫代酷基、硫徑基、烷基硫基和取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文所定義。[0068]。環(huán)烷基氧基"指-0-環(huán)烷基。[0069]"取代的環(huán)烷基氧基"指-0-(取代的環(huán)烷基）。[0070]。環(huán)烷基硫基"指-S-環(huán)烷基。[0071]"取代的環(huán)烷基硫基"指-S-(取代的環(huán)烷基）。[0072]。環(huán)締基氧基"指-0-環(huán)締基。[0073]"取代的環(huán)締基氧基"指-0-(取代的環(huán)締基）。[0074]。環(huán)締基硫基"指-S-環(huán)締基。[0075]"取代的環(huán)締基硫基"指-S-(取代的環(huán)締基）。[0076]。脈堂'指基團-N肥(=NH)N出。[0077]"取代的脈堂'指-NR53C(=NR53)N(R53)2,其中各個R53獨立地為選自氨、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，和兩個連接于共同的脈基氮原子的R53基團任選地與其結(jié)合的氮連接在一起，形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，條件是至少一個R53不是氨，且其中所述取代基如本文所定義。[0078]"面代"或"面素'指氣、氯、漠和艦。[0079]1徑基(Hy化〇巧)"或"徑基化y化〇巧1)"指基團-OH。[0080]"雜芳基"指環(huán)中具有1-10個碳原子和1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的芳族基團。運樣的雜芳基可具有單環(huán)(例如，化晚基或巧喃基)或多個稠合的環(huán)(例如，嗎I嗦基或苯并嚷吩基），其中稠合的環(huán)可W是或可W不是芳族的和/或含有雜原子，條件是連接點通過芳族雜芳基的原子。在一個實施方案中，雜芳基的氮和/或硫環(huán)原子任選被氧化，W提供N氧化物(N^O)、亞橫酷基或橫酷基部分。某些非限制性實例包括化晚基、郵咯基、嗎I噪基、嚷吩基、嗯挫基、嚷挫基和巧喃基。[0081]"取代的雜芳基"指用1-5、優(yōu)選1-3或更優(yōu)選1-2個取代基取代的雜芳基，所述取代基選自對取代的芳基定義的取代基的相同基團。[0082]"雜芳基氧基"指-0-雜芳基。[0083]"取代的雜芳基氧基"指基團-0-(取代的雜芳基）。[0084]"雜芳基硫基"指基團-S-雜芳基。[0085]"取代的雜芳基硫基"指基團-S-(取代的雜芳基）。[0086]"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"或"雜環(huán)烷基"或"雜環(huán)基"指具有1-10個環(huán)碳原子和1-4個選自氮、硫或氧的環(huán)雜原子的飽和或部分飽和的（但不是芳族的）基團。雜環(huán)涵蓋單環(huán)或多個稠合的環(huán)，包括稠環(huán)、橋環(huán)和螺環(huán)系統(tǒng)。在稠環(huán)系統(tǒng)中，一或多個環(huán)可W是環(huán)烷基、芳基或雜芳基，條件是連接點通過非芳族環(huán)。在一個實施方案中，雜環(huán)基的氮和/或硫原子任選被氧化W提供N氧化物、亞橫酷基或橫酷基部分。[0087]"取代的雜環(huán)"或"取代的雜環(huán)烷基"或"取代的雜環(huán)基"指用1-5個或優(yōu)選1-3個如對取代的環(huán)烷基定義的相同取代基取代的雜環(huán)基。[0088]"雜環(huán)基氧基"指基團-0-雜環(huán)基。[0089]"取代的雜環(huán)基氧基"指基團-0-(取代的雜環(huán)基）。[0090]"雜環(huán)基硫基"指基團-S-雜環(huán)基。[0091]"取代的雜環(huán)基硫基"指基團-S-(取代的雜環(huán)基）。[0092]雜環(huán)和雜芳基的實例包括但不限于氮雜環(huán)下燒、化咯、巧喃、嚷吩、咪挫、化挫、化晚、化嗦、喀晚、化嗦、嗎I嗦、異嗎I噪、嗎I噪、二氨嗎I噪、嗎I挫、嚷嶺、哇嗦、異哇嘟、哇嘟、獻嗦、糞基化晚(naphthyIpyridine)、哇喔嘟、哇挫嘟、增嘟、蝶晚、巧挫、巧嘟、菲晚、叮晚、菲咯嘟、異嚷挫、吩嗦、異嗯挫、吩嗯嗦、吩嚷嗦、咪挫燒、咪挫嘟、贓晚、贓嗦、二氨嗎I噪、鄰苯二甲酷亞胺、1，2，3，4-四氨異哇嘟、4，5，6，7-四氨苯并[b]嚷吩、嚷挫、嚷挫燒、嚷吩、苯并[b]嚷吩、嗎P林基、硫代嗎P林基(也稱為硫嗎P林基）、1,1二氧代硫代嗎P林基、贓晚基、化咯燒和四氨巧喃基。[oow]。硝基"指基團-n〇2。[0094]"氧代"指原子(=0)。[OOM]亞苯基指二價的芳基環(huán)，其中環(huán)含有6個碳原子。[0096]取代的亞苯基指用1-4個、優(yōu)選1-3個或更優(yōu)選1-2個取代基取代的亞苯基，所述取代基選自烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、烷氧基、取代的烷氧基、酷基、酷氨基、酷氧基、氨基、取代的氨基、氨基幾基、氨基硫代幾基、氨基幾基氨基、氨基硫代幾基氨基、氨基幾基氧基、氨基橫酷基、氨基橫酷基氧基、氨基橫酷基氨基、脈基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳基硫基、取代的芳基硫基、簇基、簇酸醋、（簇酸醋）氨基、（簇酸醋)氧基、氯基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、取代的環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、取代的環(huán)烷基硫基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、環(huán)締基氧基、取代的環(huán)締基氧基、環(huán)締基硫基、取代的環(huán)締基硫基、脈基、取代的脈基、面素、徑基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、取代的雜芳基氧基、雜芳基硫基、取代的雜芳基硫基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、取代的雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基硫基、取代的雜環(huán)基硫基、硝基、S化H、取代的橫酷基、取代的橫酷基氧基、硫代酷基、硫徑基、烷基硫基和取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文所定義。[0097]"螺環(huán)烷基"和"螺環(huán)系統(tǒng)"指3-10個碳原子的、具有如用W下結(jié)構(gòu)舉例的螺連接(由為環(huán)的唯一共同成員的單原子形成的連接)的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)的二價環(huán)狀基團：)[0098]。橫酷基"指二價基團-S(0)2-。[0099]"取代的橫酷基"指基團-S化-烷基、-S〇2-取代的烷基、-S〇2-締基、-S〇2-取代的締基、-S〇2-環(huán)烷基、-S〇2-取代的環(huán)烷基、-S〇2-環(huán)締基、-S〇2-取代的環(huán)締基、-S〇2-芳基、-S〇2-取代的芳基、-S〇2-雜芳基、-S〇2-取代的雜芳基、-S〇2-雜環(huán)基、-S〇2-取代的雜環(huán)基，其中燒基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。取代的橫酷基包括基團例如甲基-S〇2-、苯基-S〇2-和4-甲基苯基-S化-。[0100]"取代的橫酷基氧基"指基團-〇S〇2-烷基、-0S化-取代的烷基、-0S化-締基、-0S化-取代的締基、-0S化-環(huán)烷基、-0S化-取代的環(huán)烷基、-0S化-環(huán)締基、-0S化-取代的環(huán)締基、-〇S〇2-芳基、-0S化-取代的芳基、-0S化-雜芳基、-0S化-取代的雜芳基、-0S化-雜環(huán)基、-0S化-取代的雜環(huán)基，其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。[0101]"硫代酷基"指基團H-C(s)-、烷基-c(s)-、取代的烷基-c(s)-、締基-c(s)-、取代的締基-c(s)-、烘基-c(s)-、取代的烘基-c(s)-、環(huán)烷基-c(s)-、取代的環(huán)烷基-c(s)-、環(huán)締基-c(s)-、取代的環(huán)締基-c(s)-、芳基-c(s)-、取代的芳基-c(s)-、雜芳基-c(s)-、取代的雜芳基-c(s)-、雜環(huán)基-c(s)-和取代的雜環(huán)基-c(s)-，其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。[0102]"硫徑基"指基團-SH。[0103]"硫代幾基"指二價基團-c(s)-，其相當于-c(=s)-。[0104]"硫代"指原子(=s)。[0105]"烷基硫基"指基團-S-烷基，其中烷基如本文所定義。[0106]"取代的烷基硫基"指基團-S-(取代的烷基），其中取代的烷基如本文所定義。[0107]"任選被取代的"指選自該基團和該基團的取代的形式的基團。取代的基團如本文所定義。在一個實施方案中，取代基選自Ci-Cio或&-C6烷基、C2-C6締基、C2-C6烘基、Cs-Cio芳基、C3-C巧烷基、C2-C10雜環(huán)基、C廣Cio雜芳基、面素、硝基、氯基、-C02H或其&-C6烷基醋。[0108]"互變異構(gòu)體"指質(zhì)子的位置不同的化合物的交替形式，例如締醇-酬(enol-keto)和亞胺-締胺（imine-enamine)互變異構(gòu)體，或含有連接于環(huán)-NH-部分和環(huán)=N-部分二者的環(huán)原子的雜芳基的互變異構(gòu)形式，例如化挫、咪挫、苯并咪挫、=挫和四挫。[0109]本文所述的"尿喀晚"具有下式："尿喀晚等排體"指尿喀晚的等排體，不包括尿喀晚或面素尿喀晚。面素尿喀晚如5-氣尿喀晚或含有其它面素的尿喀晚是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。運樣的部分提供尿喀晚的一些或所有的氨鍵受體-供體-受體性質(zhì)和任選地提供尿喀晚的其它結(jié)構(gòu)特征。技術(shù)人員通過閱讀本文提供的運樣的尿喀晚等排體的非限制性實例，將更加理解該術(shù)語的意義。[0110]如本文所用的，術(shù)語立體化學(xué)純表示具有80%或更大重量的指定立體異構(gòu)體和20%或更少重量的其它立體異構(gòu)體的化合物。在進一步的實施方案中，式(1)、（11)或(III)的化合物具有90%或更大重量的所述立體異構(gòu)體和10%或更少重量的其它立體異構(gòu)體。在更進一步的實施方案中，式(1)、（11)或（III)的化合物具有95%或更大重量的所述立體異構(gòu)體和5%或更少重量的其它立體異構(gòu)體。在還更進一步的實施方案中，式(1)、（11)或（III)的化合物具有97%或更大重量的所述立體異構(gòu)體和3%或更少重量的其它立體異構(gòu)體。[0111]"藥學(xué)上可接受的鹽"指化合物的鹽，所述鹽適合于藥物用途并衍生自本領(lǐng)域熟知的多種有機和無機反離子，且當化合物含有酸性官能團時，僅通過舉例的方式，包括鋼、鐘、巧、儀、錠和四烷基錠;和當分子含有堿性官能團時，包括有機或無機酸的鹽，例如鹽酸鹽、氨漠酸鹽、酒石酸鹽、甲橫酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽和草酸鹽（見Stahl和Wermuth主編('HandbookofPharmaceuticallyAcceptableSalts,"(2002),VerlagHelveticaQiimicaActa,Ziirich,Switzerland),關(guān)于藥用鹽、它們的選擇、制備和用途的討論。[0112]-般來說，藥學(xué)上可接受的鹽為基本保留母體化合物的一種或多種所需藥理學(xué)活性并適合于體內(nèi)給藥的那些鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括與無機酸或有機酸形成的酸加成鹽。適合于形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的無機酸包括，通過舉例的方式且不限于，氨面酸(例如，鹽酸、氨漠酸、氨艦酸等）、硫酸、硝酸、憐酸等。[0113]適合于形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的有機酸包括，通過舉例的方式且不限于，乙酸、=氣乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊燒丙酸、乙醇酸、草酸、丙酬酸、乳酸、丙二酸、下二酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、巧樣酸、棟桐酸、苯甲酸、3-(4-?基苯甲酯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、烷基橫酸(例如，甲燒橫酸、乙燒橫酸、1,2-乙燒-二橫酸、2-徑基乙燒橫酸等）、芳基橫酸（例如，苯橫酸、4-氯苯橫酸、2-糞橫酸、4-甲苯橫酸、精腦橫酸等）、谷氨酸、徑基糞甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等。[0114]藥學(xué)上可接受的鹽還包括當存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子(例如，堿金屬離子、堿上金屬離子或侶離子)或者被錠離子(例如，衍生自有機堿的錠離子，例如，乙醇胺、二乙醇胺、=乙醇胺、嗎嘟、贓晚、二甲基胺、二乙胺、=乙胺和氨)替代所形成的鹽。[0115]化合物的溶劑合物是與晶格內(nèi)少于一個、一個或多于一個溶劑分子結(jié)晶的化合物的固體形式?？捎糜谏扇軇┖衔?例如藥學(xué)上可接受的溶劑合物)的溶劑的幾個實例包括但不限于水、一般而言的C1-C6醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、下醇，可任選被取代）、四氨巧喃、丙酬、乙二醇、丙二醇、乙酸、甲酸及其溶劑混合物。可有助于制備藥學(xué)上可接受的溶劑合物的其它生物相容的溶劑是本領(lǐng)域已知的。另外，可添加多種有機和無機酸和堿W產(chǎn)生所需的溶劑合物。運樣的酸和堿是本領(lǐng)域已知的。當溶劑是水時，溶劑合物可被稱為水合物。在一些實施方案中，一個化合物分子可與0.1至5個溶劑分子，例如0.5個溶劑分子(半溶劑合物，例如半水合物）、1個溶劑分子(一溶劑合物、例如一水合物）和2個溶劑分子(二溶劑合物，例如二水合物)形成溶劑合物。[0116]"有效量"是足W實現(xiàn)有益或預(yù)期的結(jié)果的量。有效量可W-次或多次給藥、施用或劑量給予。運樣的遞送取決于許多變量，包括要使用的各個劑量單位的時間段、治療劑的生物利用度、給藥途徑等。然而，要理解，用于任何具體受試者的本文公開的治療劑的特定劑量水平取決于多種因素，包括使用的特定化合物的活性、化合物的生物利用度、給藥途徑、動物的年齡及其體重、總體健康、性別、動物的飲食、給藥時間、排泄速率、藥物組合和要治療的具體疾病的嚴重性和給藥形式。一般來說，人們將需要給予一定量的化合物，其有效獲得與在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)是有效的濃度相稱的血清水平。運些考慮，W及有效的制劑和給藥程序是本領(lǐng)域熟知的并在標準教科書中有描述。與該定義一致并如本文所用的，術(shù)語"治療有效量"是運樣的量，其足W治療特定的病癥或疾病，或者備選地，足W獲得藥理學(xué)反應(yīng)例如抑制脫氧尿巧=憐酸酶。[0117]如本文所用的，"醫(yī)治"或"治療"患者的疾病是指（1)防止癥狀或疾病在易感或仍未顯示出疾病癥狀的動物中發(fā)生；（2)抑制疾病或阻止其發(fā)展;或(3)改善疾病或疾病的癥狀，或使其消退。如本領(lǐng)域所理解的，"治療"是獲得有益或所需結(jié)果，包括臨床結(jié)果的一種途徑。為了運種技術(shù)的目的，有益或所需結(jié)果可包括但不限于W下的一項或多項:一種或多種癥狀的緩解或改善;病況(包括疾病)程度的減少;病況(包括疾?。┑姆€(wěn)定（即，不惡化）狀態(tài);病況(包括疾?。┑难舆t或減緩;病況(包括疾?。┑倪M展、改善或減輕;狀態(tài)和消除(部分或全部），無論是可檢測的還是不可檢測的。[0118]"脫氧尿巧=憐酸酶"意思是W下被認為是同義詞的任一個："脫氧尿巧=憐酸核巧酸水解酶"、"脫氧尿巧S憐酸焦憐酸酶"、"加TP核巧酸水解酶"、"dUTP焦憐酸酶"和其它對脫氧尿巧S憐酸酶的等同命名。在一個方面，脫氧尿巧S憐酸酶意指DUT-N和DUT-M。在其它方面，其僅僅是DUT-N，或作為選擇，僅僅是DUT-M。關(guān)于脫氧尿巧S憐酸酶的氨基酸和編碼序列是本領(lǐng)域已知的并公開于美國專利號5,962,246中。表達和篩選所述酶的表達水平的方法公開于美國專利號5,962,246和Ladner等(美國專利公布號2011/0212467A1)中。[0119]"DUT-N"意指脫氧尿巧S憐酸酶的核形式。[0120]"DUT-M"意指脫氧尿巧S憐酸酶的線粒體或胞漿形式。[0121]"脫氧尿巧=憐酸酶-導(dǎo)向療法"意指祀向脫氧尿巧=憐酸酶途徑的治療劑，例如，在癌癥的情況下，如TS-導(dǎo)向療法和氣喀晚（例如5-FU)、培美曲塞(Alimta?)、卡培他濱(Xeloda?)、S-1和抗葉酸劑(例如甲氨蝶嶺)及其化學(xué)等效物。非限制性實例包括5-氣尿喀晚（5-FU)、TS-導(dǎo)向療法和基于5-即的輔助療法。組合療法可包括改變核巧酸池和/或使免疫細胞或病毒對脫氧尿巧=憐酸酶抑制劑敏感的任何干預(yù)，如技術(shù)人員所熟知的。對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，例如，所述組合可W是與二氨葉酸還原酶(DHFR)抑制劑例如甲氨蝶嶺的組厶1=1〇[0122]5-氣尿喀晚巧-FU)屬于稱為基于喀晚的抗代謝劑的治療藥物家族。它是喀晚類似物，其被轉(zhuǎn)化為不同的細胞毒性代謝物，然后滲入DNA和RNA中，由此誘導(dǎo)細胞周期阻滯和細胞調(diào)亡?；瘜W(xué)等效物是導(dǎo)致DNA復(fù)制中斷的喀晚類似物?；瘜W(xué)等效物抑制S期的細胞周期進展，導(dǎo)致細胞周期中斷和隨后的細胞調(diào)亡。5-即的等效物包括其前藥、類似物和衍生物，例如5脫氧-5-氣尿巧（脫氧氣尿巧（doxifluoroidine))、1-四氨巧喃基-5-氣尿喀晚(的〇腳化'）、卡培他濱^61〇(1曰@)、5-1(]\1815-247616，由替加氣和兩種調(diào)節(jié)劑巧-氯-2,4-二美圣基化晚和氧嗦酸鐘（口〇1曰33；[111110義0]1曰16))組成）、雷替曲塞（1：01]111(16義）、諾拉曲塞(Thymitaq，AG337)、LY231514和ZD9331，如例如在化pamicheal(1999)TheOncologist4:478-487中所述。[0123]"基于5-即的輔助療法"指單獨的5-即，或者作為選擇，5-即與其它治療的組合，所述其它治療包括，但不限于福射、甲基-CCNU、亞葉酸、奧沙利銷、伊立替康、絲裂霉素、阿糖胞巧、左旋咪挫。特定的治療輔助方案在本領(lǐng)域已知為F0LF0X、TOLF0X4、F0LFIRI、M0F(司莫司?。谆?CCNU)、長春新堿（Oncovin?)和5-FU)。對于運些療法的綜述見Beaven和Gol化erg(2006)Oncology20(5):461-470。運樣的實例是有效量的5-即和亞葉酸?？蒞加入其它化學(xué)治療劑，例如，奧沙利銷或伊立替康。[0124]卡培他濱是(5-即)的前藥，其經(jīng)腫瘤-特異性酶巧nPase，在3個酶促步驟途徑和兩個中間代謝物(5'-脫氧-5-氣胞晚(5'-DFCR)和5'-脫氧-5-氣尿巧(5'-DFUR))后轉(zhuǎn)化為其活性形式?？ㄅ嗨麨I由RocheW商品名Xeloda?銷售。[01巧]亞葉酸化eucovorin)(亞葉酸(Folinicacid))是用于癌癥療法的輔助藥。它用于與5-RJ的增效組合，W改進化學(xué)治療劑的效果。不受理論的束縛，加入亞葉酸被認為通過抑制胸巧酸合酶提高5-RJ的效果。其已被用作解毒劑W保護正常細胞避免高劑量的抗癌藥甲氨蝶嶺并增加氣尿喀晚（5-FU)和替加氣-尿喀晚的抗腫瘤效果。它也被稱為巧膠因子(citrovorumfactor)和亞葉酸巧(Wellcovorin)。運種化合物具有化學(xué)命名:L-谷氨酸N[4[[(2-氨基-5-甲酯基1，4,5,6,7,8六氨4氧代6-蝶晚基）甲基]氨基]苯甲酯]，巧鹽（1:1)。[0126]"奧沙利銷"化loxatin)是在與順銷和卡銷相同的家族中的基于銷的化學(xué)治療藥物。它通常在稱為F0LF0X的組合中與氣尿喀晚和亞葉酸組合給予，用于治療結(jié)腸直腸癌。與順銷比較，為改進的抗腫瘤活性，兩個胺基團被環(huán)己二胺替代。氯配體被從草酸衍生的草酸二配位基(oxalatobidentate)替代，W改進水溶性。奧沙利銷的等效物是本領(lǐng)域已知的并包括但不限于順銷、卡銷、aroplatin、洛銷、奈達銷和JM-216(見McKeage等（1997)J.Clin.Oncol.201:1232-1237;和一般地，化emotherapyforGynecologicalNeoplasm,Curr.TherapyandNovelApproaches，在theSeriesBasicandClinicalOncology,Angioli等主編2004中）。[0127]"FOLFOr是一類用來治療癌癥的組合療法的縮寫。該療法包括5-即、奧沙利銷和亞葉酸。"F0LFIRI"是一類用來治療癌癥的組合療法的縮寫并包括5-FU、亞葉酸和伊立替康，或者基本由5-FU、亞葉酸和伊立替康組成，或者進一步由5-FU、亞葉酸和伊立替康組成。關(guān)于運些治療的信息可在國家癌癥研究院網(wǎng)站，cancer.gov獲得，上次訪問在2008年1月16曰。[0128]伊立替康(CPT-ll)WCamptosar的商品名售出。它是生物堿喜樹堿的半-合成類似物，其經(jīng)水解激活為SN-38并祀向拓撲異構(gòu)酶I。化學(xué)等效物是抑制拓撲異構(gòu)酶巧郵NA的相互作用，W形成催化活性拓撲異構(gòu)酶I-DNA復(fù)合物的那些。化學(xué)等效物抑制G2-M期的細胞周期進展，導(dǎo)致細胞增殖中斷。[0129]術(shù)語"輔助"療法指在手術(shù)切除腫瘤后，給予患者療法或化學(xué)治療方案。通常給予輔助療法W最大限度地減少或防止可能的癌癥復(fù)發(fā)?；蛘?，"新輔助"療法指在手術(shù)前給予療法或化學(xué)治療方案，通常試圖在外科手術(shù)程序之前縮小腫瘤，W盡量減少在手術(shù)期間切除的組織的范圍。[0130]短語"一線"或"二線"或線"等，指患者接受的治療順序。一線治療方案是首先給予的治療，而二線或=線療法是分別在一線療法后或二線療法后給予的。國家癌癥研究院定義一線療法為"對疾病或病況的首選治療"。在癌癥患者中，主要治療可W是手術(shù)、化學(xué)療法、福射療法，或運些療法的組合。一線療法對本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員而言，也稱為主要療法和主要治療。見國家癌癥研究院網(wǎng)站如WWW.cancer.gov.上次訪問在2008年5月1日。通常地，由于患者未顯示出對一線療法的積極的臨床或亞臨床響應(yīng)或一線療法已經(jīng)停止，則給予患者隨后的化學(xué)治療方案。[0131]如本文所用的，術(shù)語"抗葉酸劑"意指削弱葉酸的功能的藥物或生物制劑，例如，抑制代謝物（即為正常代謝一部分的另一種化合物）的使用的抗代謝藥物。在癌癥治療中，抗代謝藥物干擾DNA生產(chǎn)，因而干擾細胞分裂和腫瘤生長。運些藥物的非限制性實例有二氨葉酸還原酶抑制劑，例如甲氨蝶嶺、氨基蝶嶺和培美曲塞;胸巧酸合酶抑制劑，例如雷替曲塞或培美曲塞;基于嚷嶺的，即腺巧脫氨酶抑制劑，例如噴司他下，硫代嚷嶺，如硫代鳥嚷嶺和琉嚷嶺，面素/核糖核巧酸還原酶抑制劑，例如克拉屈濱、氯法拉濱、氣達拉濱，或鳥嚷嶺/鳥巧:硫代嚷嶺，如硫鳥嚷嶺;或基于喀晚的，即胞喀晚/胞巧:低甲基化劑，例如阿扎胞巧和地西他濱，DNA聚合酶抑制劑，例如阿糖胞巧，核糖核巧酸還原酶抑制劑，例如吉西他濱，或胸腺喀晚/胸巧:胸巧酸合酶抑制劑，例如氣尿喀晚(5-FU)。[0132]在一個方面，術(shù)語"化學(xué)等效物"意指化學(xué)物選擇性地與其祀蛋白、DNA、RNA或其片段相互作用的能力，如通過滅活祀蛋白，使化學(xué)物滲入DNA或RNA中或其它合適的方法所測定的。化學(xué)等效物包括，但不限于，具有相同或相似生物學(xué)活性的那些，并包括但不限于其藥學(xué)上可接受的鹽、和/或其溶劑合物或其混合物，其與參照化學(xué)物相同的祀蛋白、DNA或RNA相互作用和/或?qū)⑺鼈儨缁睢0133]術(shù)語"寡核巧酸"或"多核巧酸"或其"部分"或"片段"指用于PCR或各種雜交程序W鑒定或擴增mRNA或DNA分子的相同或相關(guān)部分的足夠長的一段多核巧酸殘基。本發(fā)明的多核巧酸組合物包括RNA、cDNA、基因組DNA、合成的形式和混合的聚合物(有義鏈和反義鏈二者），并可W經(jīng)化學(xué)或生物化學(xué)修飾或可含有非-天然或衍生的核巧酸堿基，如將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所容易地理解的。運樣的修飾包括，例如，標記、甲基化、用類似物取代一個或多個天然存在的核巧酸、核巧酸間（internuc1eotide)的修飾例如不帶電的連鍵(例如，甲基麟酸醋、憐酸^醋、氨基憐酸醋(911039110曰1]11(1曰163)、氨基甲酸醋等）、帶電的連鍵(例如，硫代憐酸醋（phosphorothioates)、二硫代憐酸醋（phosphorodithioates)等）、側(cè)鏈(pendent)部分(例如，多膚）、嵌入劑(例如，叮晚、補骨脂素(psoralen)等）、馨合劑、燒化劑和修飾的連鍵(例如，a異頭核酸等）。還包括在其經(jīng)由氨鍵和其它化學(xué)相互作用結(jié)合指定的序列的能力方面模擬多核巧酸的合成分子。運樣的分子是本領(lǐng)域已知的并包括，例如，其中膚鍵替代分子骨架中的憐酸醋鍵的那些。[0134]當遺傳標記，例如，脫氧尿巧=憐酸酶的過度表達被用作篩選供本文描述的治療的患者的基礎(chǔ)時，在治療之前和/或治療期間測定遺傳標記，和獲得的值由臨床醫(yī)師用于評價W下的任何一項：（a)最初接受治療的個體的很可能或可能的適宜性；（b)最初接受治療的個體的很可能或可能的不適宜性；（C)對治療的反應(yīng)性；（d)繼續(xù)接受治療的個體的很可能或可能的適宜性；（e)繼續(xù)接受治療的個體的很可能或可能的不適宜性；（f)調(diào)節(jié)劑量；（g)預(yù)測臨床利益的可能性;或化）毒性。如本領(lǐng)域技術(shù)人員充分理解的，在臨床環(huán)境中的遺傳標記的測量是一個明確的指示，即該參數(shù)被用作本文描述的治療給予的開始、繼續(xù)、調(diào)節(jié)和/或停止的基礎(chǔ)。[0135]"癌癥"在醫(yī)學(xué)上已知為惡性腫瘤，是一大組設(shè)及不受調(diào)節(jié)的細胞生長的疾病。在癌癥中，細胞不受控制地分裂和生長，形成惡性腫瘤，并侵入附近的身體部分。非限制性實例包括結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、食管癌、頭和頸癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、膽囊癌或膜腺癌或白血病。[0136]W下是本公開的非限制性的方面。[0137]化合物在一個實施方案中，本文提供了式(I)化合物，該化合物為式(III)化合物：巧喀晚等排體：各V獨立為0或S，Ri堪氨、面素、R"或-O-RU，其中R"是。-C6烷基、C2-C6締基或C2-C6烘基，任選被1-3個徑基、氣、氯和氨基取代基取代，r是1、2或3，yi墻0、S、SO、S〇2、NH或NRis，或者l1連接于Y"，Y"為氮原子；Ris是C廣C6烷基，任選被1-3個C廣C6烷氧基、徑基、氨基和氧代基團取代，Li-是載yi是c也、o、s，xW是NH、NC〇2R2〇、0、-CO-、-CO-畑-或CH2，R2墻C廣C6烷基，任選被1-3個Cs-Cio芳基取代，u是0、1、2、3或4，RZ是徑基或氨，RW是Ci-Cs烷基或氨，和亞苯基和雜亞芳基環(huán)任選被取代，2是用護和護*^基團取代的苯基或5或6元雜芳基，其中護和護<^相對于彼此位于1、2位，R6是氨、任選被取代的Ci-Cs烷氧基或面素，和R60是-〇r7或-NHR7r?，R7是任選被取代的Ci-Cio烷基、任選被取代的C2-C6締基、任選被取代的C2-C6烘基、任選被取代的C3-C8環(huán)烷基、任選被取代的C3-C10雜芳基、任選被取代的C3-C10雜環(huán)基或任選被取代的苯基，和R?是氨或護。[0138]在一個實施方案中，各V是0。在另一個實施方案中，各V是S。在另一個實施方案中，XiD是NH。在另一個實施方案中，XiD是NC02RW。在另一個實施方案中，XiD是0。在另一個實施方案中，XW是-C0-。在另一個實施方案中，XW是-C0-NH-。在另一個實施方案中，XW是C也。[0139]在另一個實施方案中，尿喀晚等排體是：、5〇2、畑或順15。[014(方案中，尿喀晚等排體是：[014'方案中，yi墻0。在另一個實施方案中，yi墻NH。[014：方案中，尿喀晚等排體是：[0143]在另一個實施方案中，Rii是氨。在另一個實施方案中，Rii是C1-C6烷基、C2-C6締基或C2-C6烘基，任選被1-3個徑基、氣、氯和氨基取代基取代。在另一個實施方案中，Rii是甲基。在另一個實施方案中，Ri是非氨取代基，r是1。在另一個實施方案中，Ri是非氨取代基，r是2。在另一個實施方案中，Ri是非氨取代基，r是3。[0144]在另一個實施方案中，-W-X-Y-是-CH2-X-S02-NH-畑（rY)-;-CH2-X-S〇2-NH-C(RY)2-;或-CH2-X-B-CH2CRZRW-，X是任選被取代的Ci-Cs亞烷基，其中亞烷基鏈中的亞甲基之一任選被0或S原子替代，W致X是任選被取代的亞烷基或任選被取代的雜亞烷基；B是任選被取代的C3-C10雜芳基；護和RW獨立地為氨或&-C6烷基;和RZ是氨或徑基。[0145]在一個實施方案中，B是含有至多3或4個選自氮、硫和氧的雜原子的5元雜芳基。在一個實施方案中，B是：〇[0146]在另一個實施方案中，-W-X-Y-或。是yi是c出、0或s，xi呀Pu如本文所定義，RZ是徑基或氨，r是C廣C6烷基或氨，亞苯基和雜亞芳基環(huán)任選被取代。[0147]在一些實施方案中，-W-X-Y-或Li是巍在一些實施方案中，-W-X-Y-或。是[014引在另一個實施方案中，R4是任選被取代的Cs-Cio芳基。在另一個實施方案中，R4是任選被取代的C2-C10雜環(huán)基。在另一個實施方案中，R4是任選被取代的Ci-Cio雜芳基。在另一個實施方案中，當Y是-。叫1-。1-時，Z是R4。[0149]在一些實施方案中，Z是用R6和RW基團取代的苯基或5或6元雜芳基，其中R6和RW相對于彼此位于1、2位，R6是氨、任選被取代的Ci-Cs烷氧基或面素，尺6*^是-01?7或-饑取嗦?，R7是任選被取代的C1-C6烷基、任選被取代的C2-C6締基、任選被取代的C2-C6烘基、任選被取代的C3-C8環(huán)烷基、任選被取代的C3-C10雜芳基、任選被取代的C3-C10雜環(huán)基或任選被取代的苯基，和R?是氨或護。[0150]在一処連施方塞中，Z或R4洗白：其中各個R6和R7獨立地如W上任何方面或?qū)嵤┓桨钢兴x，各個R6哺R62獨立地為N或CH，條件是R6哺R62的至少一個是N，各個R63獨立地為NR?、S、0，和各個R64獨立地為N或CH。[0151]在一些實施方案中，本文提供了下式的化合物：[01fH共了下式的化合物：其中可變部分如本文所定義，R8按照R7定義，且彼此獨立。[0153]在另一實施方案中，Z是：R6是氨、任選被取代的Ci-C6烷氧基或面素，和R7是任選被取代的Cl-Cs烷基、任選被取代的C2-C6締基、任選被取代的C2-C6烘基、任選被取代的C3-C8環(huán)烷基、任選被取代的C3-C10雜芳基、任選被取代的C3-C10雜環(huán)基或任選被取代的苯基。[0154]在一個實施方案中，R6是氨。在一個實施方案中，R6是面素。在另一個實施方案中，R6是氣。在一個實施方案中，R6是Ci-Cs烷氧基。在一個實施方案中，R6是用1-3個氣基團取代的Ci-Cs烷氧基。在一些實施方案中，R6是氨、F、Cl、0Me或0C的。[0155]在一個實施方案中，護是用C3-C8環(huán)烷基、C2-C10雜環(huán)基或Ci-Cio雜芳基取代的Ci-Ce烷基。在一個實施方案中，R7勇[0156]在一個實施方案中，R?是用C3-C8環(huán)烷基、4-8元雜環(huán)基任選取代的Ci-Cs烷基，或護是用1-3個氣原子取代的C廣C6烷基。[0157]在另一個連施方案中，R?是：其中t是1、2或3。在另一個實施方案中，t是1。在另一個實施方案中，t是2。在另一個實施方案中，t是3。[0158]在另一個實施方案中，環(huán)烷基是環(huán)丙基。在另一個實施方案中，環(huán)烷基是環(huán)下基。在另一個實施方案中，環(huán)烷基是環(huán)戊基。在另一個實施方案中，環(huán)烷基是環(huán)己基。在另一個實施方案中，R7是異下基。在另一個實施方案中，R7是新戊基。[0159]在另一個實施方案中，雜環(huán)基是：[0:施方案中，雜環(huán)基是：[0161]在另一個實施方案中，雜環(huán)基是：[0162肉是下式化合物：其中A選自：[0163肉是下式化合物：[0164肉是下式化合物：[0165肉是下式化合物：[0166f式化合物：其中Y"、Ri哺r如本文所定義；X"是畑、NC02R20、0、-CO-NH-或邸2;RW是由1-3個Cs-Cio芳基任選被取代的C廣C6烷基；U是0、1、2、3或4;Rii是氨、Ci-Cs烷基、C2-C6締基或C2-C日烘基，其中各個烷基、締基和烘基被1-3個徑基、氣、氯和氨基取代基任選取代;和r是1或2。[0167]在另一個實施方案中，XiD是C也。在另一個實施方案中，XiD是NH。在另一個實施方案中，XI墻-C0-NH-。在另一個實施方案中，U是1。在另一個實施方案中，U是2。在另一個實施方案中，U是3。[0168]在另一個實施方案中，本文提供了選自W下的化合物：''和及其非對映異構(gòu)體或?qū)τ丑w。[0169]但凡適用，本文提供的化合物包括立體化學(xué)純的或富集的單獨的、分離的對映體和非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體，及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物。如本文所用的，術(shù)語立體化學(xué)純表示具有80%或更大重量的指定立體異構(gòu)體和20%或更少重量的其它立體異構(gòu)體的化合物。在又一個方面，如本文描述的化合物具有90%或更大重量的指明的立體異構(gòu)體和10%或更少重量的其它立體異構(gòu)體。在更進一步的實施方案中，本公開內(nèi)容的化合物具有95%或更大重量的指明的立體異構(gòu)體和5%或更少重量的其它立體異構(gòu)體。在還更進一步的實施方案中，化合物具有97%或更大重量的指明的立體異構(gòu)體和3%或更少重量的其它立體異構(gòu)體。任何一種或多種化合物可提供為組合物，例如其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物的組合物。[0170]合成W下通用合成流程用來制備本文提供的化合物。例如，式I化合物如在W下反應(yīng)流程中所示合成。[0171]其中如本文所定義，H是氨。一般來說，尿喀晚、尿喀晚等排體或面素尿喀晚用合適的堿例如下基裡，在溶劑例如四氨巧喃或二甲基甲酯胺中處理。A(-)陰離子通過A-H部分脫質(zhì)子得到，也通過A-面素鍵與烷基裡進行面素交換來得到。然后使其與化合物B偶聯(lián)，其中LG是離去基團例如面素、甲苯橫酸醋或甲橫酸醋，W提供式（I)化合物。在一些實施方案中，在尿喀晚、尿喀晚等排體、面素尿喀晚或-W-X-Y-Z部分中的NH、0H或運樣的其它基團的保護是需要的。式（III)化合物也可W類似的方式合成。含有-NH-或N也基團的尿喀晚等排體也可按本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的還原性胺化來烷基化。[0172]本文提供的A-環(huán)取代的化合物如下所示和/或鑒于本公開的內(nèi)容，按照本領(lǐng)域熟知的方法合成。也見，JournalofHetero巧clicQiemistry(2005)vol.42,#2P.201-207;JournaloftheAmericanChemistiTSociety(2009)vol.131,p.8196-8210;JournalofHeterocyclicChemistry(1994)vol.31,#2p.565-568;和JournalofMedicinalChemis化y(1994)vol.37，#13p.2059-2070,其各自通過引用結(jié)合到本文中。[0173]另外的-W-X-Y-Z部分公開于US2011/0082163;US2012/0225838;Miyahara等，J.Med.Chem.(2012)55、2970-2980;Miyakoshi等，J.Med.Chem.(2012)55，2960-2969;Miyahara等，J.Med.Chem.(2012)55(11)，pp5483-5496;和Miyakoshi等，J.Med.Chem.(2012)55(14)，pp6427-6437(其各自通過引用結(jié)合到本文中）并可與本文所公開的A部分一起使用。[0174]本文提供的運些和其它化合物按照本領(lǐng)域公認的方法，如需要時適當替換為市售可得的試劑來合成。例如，且不限于，合成某些其它化合物的方法描述于US2011/0082163;US2012/0225838;Miyahara等，J.Med.Chem.(2012)55，2970-2980;MiyakosM等，J.Med.Chem.(2012)55、2960-2969;Miyahara等，J.Med.Chem.(2012)55(11)，pp5483-5496;和Miyakoshi等，J.Med.化em.(2012)55(14)，pp6427-6437(各自見上述），所述方法可由技術(shù)人員在閱讀本公開內(nèi)容后和/或基于本領(lǐng)域熟知的合成方法進行修改，W制備本文提供的化合物?？捎糜谶\樣的目的的保護去保護方法和保護基團是本領(lǐng)域熟知的，例如在Greene'sProtectiveGro叩SinOrganicSynthesis,第四版，Wil巧，2006或該書的后續(xù)版本中。[0175]在需要時，按照本領(lǐng)域已知的方法例如結(jié)晶、色譜、蒸饋等，從反應(yīng)混合物分離化合物和中間體?；衔锖椭虚g體通過本領(lǐng)域已知的方法例如薄層色譜、核磁共振光譜、高效液相色譜等表征。如在本文詳細描述的，化合物的外消旋或非對映異構(gòu)體混合物可被分離或富集為對映體和非對映異構(gòu)體并如本文所述測試和用于診斷或治療。[0176]測試和使用本文提供的化合物的方法按照本領(lǐng)域公認的體外(無細胞）、離體或體內(nèi)方法進行。例如，且不限于，某些用于測試和使用其它化合物的方法描述于US2011/0082163;US2012/0225838;Miyahara等，J.Med.Chem.(2012)55，2970-2980;Miyakoshi等，J.Med.Chem.(2012)55,296〇-2969;Miyahara等，J.Med.Chem.(2012)55(11)，pp5483-5496;MiyakosM等，J.Med.Chem.(2012)55(14)，pp6427-6437(其各自通過引用結(jié)合到本文中），所述方法可由技術(shù)人員在閱讀本公開內(nèi)容后和/或基于本領(lǐng)域熟知的方法進行修改，W測試和使用本文提供的化合物。[0177]組合物組合物，包括包含本文描述的化合物的藥用組合物，可通過常規(guī)混合、溶解、制粒、審U錠、研磨、乳化、包囊、包埋或凍干過程制備。組合物可W常規(guī)方式，使用有利于將本文提供的化合物加工成可在藥學(xué)上使用的制劑的一種或多種生理學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或輔助劑配制。[0178]所述技術(shù)的化合物可經(jīng)胃腸外(例如，肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或輸液、皮下注射或植入）、口服、經(jīng)鼻噴霧吸入、陰道、直腸、舌下、尿道(例如，尿道栓劑)給藥或局部途徑給藥(例如，凝膠、軟膏劑、霜劑、氣霧劑等)并可W含有常規(guī)非毒性的藥學(xué)上可接受的載體、輔助劑、賦形劑和適合于各種給藥途徑的媒介的合適的劑量單位制劑配制(單獨或一起）。[0179]在一個實施方案中，本公開設(shè)及包含如本文描述的化合物和載體的組合物。[0180]在另一個實施方案中，本公開設(shè)及包含如本文描述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。[0181]在另一個實施方案中，本公開設(shè)及包含治療有效量的如本文描述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。[0182]用于給予化合物的藥用組合物可方便地W劑量單位形式存在并可通過制藥領(lǐng)域熟知的任何方法制備。藥用組合物可，例如，通過使本文提供的化合物與液體載體、細分散的固體載體或二者均勻地和緊密地混合，然后如果必要將產(chǎn)物成形為所需制劑來制備。在藥用組合物中，本文提供的化合物W有效產(chǎn)生所需治療效果的量包括在內(nèi)。例如，本公開的藥用組合物可采用事實上適合于任何給藥方式的形式，包括例如，局部、經(jīng)眼、口服、含服、經(jīng)系統(tǒng)、經(jīng)鼻、注射、輸注、經(jīng)皮、直腸和陰道，或適合于經(jīng)吸入或吹入給予的形式。[0183]對于局部給藥，化合物可配制為如本領(lǐng)域熟知的溶液劑、凝膠劑、軟膏劑、霜劑、混懸劑等。[0184]系統(tǒng)制劑包括經(jīng)注射(例如，皮下、靜脈內(nèi)、輸注、肌內(nèi)、銷內(nèi)或腹膜內(nèi)注射)給藥設(shè)計的那些W及為經(jīng)皮、經(jīng)粘膜、口服或肺部給藥設(shè)計的那些。[0185]有用的可注射制劑包括本文提供的化合物在水性或油性媒介中的無菌混懸劑、溶液劑或乳劑。組合物還可含有配制劑，例如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。用于注射的制劑可W單位劑型存在于例如安飯或多劑量容器中，并可含有加入的防腐劑。[0186]或者，可注射制劑可W粉末形式提供，其在使用前用合適的媒介，包括但不限于無菌無熱源水、緩沖液和葡萄糖溶液重構(gòu)。為此，本文提供的化合物可通過本領(lǐng)域已知的任何技術(shù)干燥，例如冷凍干燥，并在使用前重構(gòu)。[0187]為了經(jīng)粘膜給藥，適于要滲透的屏障的滲透劑被用于制劑中。運樣的滲透劑是本領(lǐng)域已知的。[0188]為了口服給藥，藥用組合物可采用例如，通過常規(guī)手段與藥學(xué)上可接受的賦形劑制備的糖錠劑、片劑或膠囊劑的形式，所述賦形劑有，例如粘合劑(例如，預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙締化咯燒酬或徑丙基甲基纖維素）；填充劑(例如，乳糖、微晶纖維素或憐酸氨巧）；潤滑劑(例如，硬脂酸儀、滑石粉或娃石）；崩解劑(例如，馬鈴馨淀粉或徑基乙酸淀粉鋼）；或濕潤劑(例如，十二烷基硫酸鋼）。片劑可通過本領(lǐng)域熟知的方法，用例如糖、薄膜或腸溶衣包衣。[0189]打算為口服使用的組合物可根據(jù)制備藥用組合物領(lǐng)域已知的任何方法制備，且運樣的組合物可含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的試劑，W提供藥學(xué)上美觀和適口的制劑。片劑含有與適合于制備片劑的非毒性藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的本文提供的化合物。運些賦形劑可W是例如，惰性稀釋劑，例如碳酸巧、碳酸鋼、乳糖、憐酸巧或憐酸鋼;成粒劑和崩解劑(例如，玉米淀粉或藻酸）；粘合劑(如淀粉、明膠或阿拉伯膠）；和潤滑劑(例如，硬脂酸儀、硬脂酸或滑石粉）。片劑可W保持未包衣或它們可通過已知的技術(shù)包衣W延遲崩解和在胃腸道中的吸收，從而在一個較長的時期提供持續(xù)的作用。例如，可使用時間延遲材料例如單硬脂酸甘油醋或二硬脂酸甘油醋。它們還可通過技術(shù)人員熟知的技術(shù)包衣。該技術(shù)的藥用組合物還可W水包油乳劑的形式呈現(xiàn)。[0190]用于口服給藥的液體制劑可采取例如，馳劑、溶液劑、糖漿劑或混懸劑的形式，或它們可作為在使用前用水或其它合適的媒介構(gòu)成的干燥產(chǎn)品呈現(xiàn)。運樣的液體制劑可通過常規(guī)手段，用藥學(xué)上可接受的添加劑例如助懸劑(例如，山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氨化食用油）；乳化劑（例如，卵憐脂或阿拉伯樹膠）；非水性媒介（例如，杏仁油、油醋、乙醇、cremo曲ore?或分級植物油）；和防腐劑(例如，對徑基苯甲酸甲醋或?qū)交郊姿岜谆蛏嚼嫠?制備。如適當時，制劑還可含有緩沖鹽、防腐劑、矯味劑、著色劑和甜味劑。[0191]化合物制備藥物的用途本發(fā)明的化合物和組合物還可用于制備治療如本文所述的多種病理的藥物。制備組合物藥物的方法和技術(shù)是本領(lǐng)域已知的。僅僅為了舉例說明的目的，本文詳述了藥物制劑和遞送途徑。[0192]因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)容易地意識到，上述的任何一種或多種組合物，包括許多特定的實施方案，可通過應(yīng)用標準藥物制備程序，用來制備治療本文描述的許多病癥的藥物。運樣的藥物可通過使用制藥領(lǐng)域已知的遞送方法遞送給受試者。[0193]方法和治療本文所公開的組合物和化合物可用于抑制脫氧尿巧=憐酸酶或提高脫氧尿巧=憐酸酶-導(dǎo)向療法的效果，或者還進一步逆轉(zhuǎn)對脫氧尿巧=憐酸酶治療的抗性的方法中。所述方法包括使脫氧尿巧=憐酸酶與有效量的如本文公開的化合物或組合物接觸，或者基本由運樣的接觸組成，或者進一步由運樣的接觸組成。在一個實施方案中，所述方法還包括使脫氧尿巧=憐酸酶與有效量的脫氧尿巧=憐酸酶-導(dǎo)向療法接觸，或者還基本由運樣的接觸組成，或者還進一步由運樣的接觸組成。在一個方面，脫氧尿巧=憐酸酶-導(dǎo)向療法的接觸在與本公開內(nèi)容的化合物或組合物接觸之前、同時或之后進行。[0194]本領(lǐng)域技術(shù)人員還可通過在無細胞系統(tǒng)中使化合物或組合與純化或重組的脫氧尿巧=憐酸酶接觸，確定是否化合物或組合在體外抑制脫氧尿巧=憐酸酶。純化或重組的脫氧尿巧S憐酸酶可來自任何物種，例如，猿、犬科動物、牛科動物、綿羊科動物、大鼠、小鼠或人。在一個方面，脫氧尿巧S憐酸酶是DUT-N或DUT-M。脫氧尿巧S憐酸酶同工型的分離、表征和表達公開于美國專利號5,962,246中且是本領(lǐng)域已知的。[0195]所述接觸可在無細胞的體外或用細胞離體或在細胞培養(yǎng)中進行。當在體外或離體進行時，化合物、組合物或藥劑可直接加入到酶溶液中或加入到細胞培養(yǎng)基中。當在體外或離體實施時，所述方法可用來在給予動物或人類患者之前篩選新的組合療法、制劑或治療方案。量化抑制作用的方法是本領(lǐng)域已知的，見美國專利公布號2010/0075924和2011/0212467和美國專利號7，601，702。例如，可將固定劑量的脫氧尿巧=憐酸酶導(dǎo)向療法(例如，5-FU或培美曲塞)加入到系統(tǒng)中并將變化量的化合物隨后加入到系統(tǒng)中?；蛘?，固定劑量的本發(fā)明化合物可加入到系統(tǒng)中，而變化量的脫氧尿巧S憐酸酶導(dǎo)向療法(例如，5-FU或培美曲塞)化合物可隨后加入到系統(tǒng)中。[0196]在一個方面，接觸是要接觸的離體和細胞或組織過度表達脫氧尿巧=憐酸酶。運些細胞可在對患者給藥之前從患者分離或可從保藏處例如美國典型培養(yǎng)物保藏中屯、(AmericanTypeCultureCollection)(ATCC)購得。已知過度表達脫氧尿巧S憐酸酶的動物(例如，犬科動物、馬科動物、牛科動物、貓科動物、綿羊科動物、小鼠、大鼠或猿)和人細胞的非限制性實例包括(不限于）癌細胞，例如結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、頭和頸癌、乳腺癌、胃癌或肺癌。癌癥可W是轉(zhuǎn)移的或非-轉(zhuǎn)移的。量化抑制作用的方法是本領(lǐng)域已知的，見美國專利公布號2010/0075924和2011/0212467和美國專利號7,601,702和Wilson等(2012)Mol.CancerTher.11:616-628。[0197]當在患者例如動物或人體內(nèi)實施時，化合物、組合物或藥劑W有效的量，通過合適的給藥途徑給予，如由治療臨床醫(yī)師考慮患者、疾病和其它因素而確定。當在非-人動物，例如，適宜的小鼠模型中實施時，所述方法可被用來在對人類患者給藥之前，篩選新的組合療法、制劑或治療方案。[0198]本公開內(nèi)容還提供疾病的治療方法，所述疾病的治療受脫氧尿巧=憐酸酶的表達阻礙，該方法包括給予需要此種治療的患者有效量的本公開內(nèi)容的化合物或組合物，或者基本由給予有效量的本公開內(nèi)容的化合物或組合物組成，或者進一步由給予有效量的本公開內(nèi)容的化合物或組合物組成，從而治療所述疾病。在一個方面，方法還包括從患者分離細胞或組織樣品和對脫氧尿巧=憐酸酶的表達水平進行篩選，其中與對照樣品相比，樣品中脫氧尿巧=憐酸酶的過度表達用作選擇適合于所述方法和治療的患者的基礎(chǔ)。量化脫氧尿巧=憐酸酶的方法是本領(lǐng)域已知的。有效的量將隨患者、患者的疾病和總體健康而變化并由治療臨床醫(yī)師確定。量化抑制作用的方法是本領(lǐng)域已知的，見美國專利公布號2010/0075924和2011/0212467和美國專利號7,601,702和Wilson等（2012)Mol.CancerTher.11:616-628。如果患者樣品顯示脫氧尿巧S憐酸酶的過度表達，則將所述療法給予患者。如果患者樣品未顯示過度表達，則選擇替換的療法。在整個治療過程中可重復(fù)篩選，作為監(jiān)測療法和/或劑量方案的手段。[0199]為實施該方法，樣品是含有腫瘤組織、鄰近所述腫瘤的正常組織、所述腫瘤遠端的正常組織或外周血淋己細胞的患者樣品。在又一個方面，要治療的患者或患者群體還是首次接受治療（treatmentnaive)的。[0200]在一個方面，所述方法還需要從待治療的患者分離含有標記的樣品?？蒞想象本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠在將來的某個時候，在原位分析和鑒定標記。因此，在一個方面，本申請的發(fā)明并不限于需要在分析前分離患者樣品。[0201]運些方法也不受用來鑒定脫氧尿巧=憐酸酶或其它相關(guān)的酶或標記的表達水平的技術(shù)的限制。合適的方法包括但不限于使用雜交探針、抗體、用于PCR分析的引物和用于高通量分析的基因忍片、載玻片和軟件。另外的標記可被測定并用作陰性對照。[0202]在一個方面，受試者或患者是動物或人類患者。動物的非限制性實例包括貓科動物、犬科動物、?？苿游?、馬科動物、綿羊科動物、小鼠、大鼠或猿。[0203]其中治療受脫氧尿巧=憐酸酶的表達阻礙的疾病包括（不限于）癌癥、病毒性感染、細菌性感染或自身免疫性病癥。例如，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸道疾病或其它自身免疫性病癥中，脫氧尿巧=憐酸酶抑制劑可與抗葉酸劑或氣喀晚或其它胸巧酸合酶和二氨葉酸還原酶抑制劑組合使用；寄生蟲、病毒或細菌性感染可類似地使用包括脫氧尿巧=憐酸酶抑制劑的組合療法治療。癌癥的非限制性實例包括結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、頭和頸癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌或白血病。癌癥可W是轉(zhuǎn)移的或非-轉(zhuǎn)移的。[0204]在一個方面，化合物或組合物作為W下的一種或多種療法給予:一線療法，或者作為選擇，給予脫氧尿巧=憐酸酶-導(dǎo)向療法的二線療法、=線療法或四線或隨后更多線的療法。脫氧尿巧=憐酸酶-導(dǎo)向療法的非限制性實例包括抗代謝藥物或氣喀晚療法或基于5-FU的輔助療法或其各自的等效物，例如5-即、替加氣、吉美喀晚、奧替拉西鐘、卡培他濱、5-氣-2脫氧尿巧、甲氨蝶嶺或培美曲塞或其各自的等效物。[0205]本文提供的某些化合物證實相當大的，例如，5-100%的脫氧尿巧=憐酸酶抑制作用，在本文W下描述的和/或技術(shù)人員已知的條件下，與例如W下的陽性對照比較的抑制脫氧尿巧=憐酸酶的能力：[0206]藥劑盒本文描述的化合物和組合物可在藥劑盒中提供。藥劑盒還可包含另外的脫氧尿巧=憐酸酶抑制劑和任選的使用說明書。在又一方面，試劑盒含有試劑和進行篩選W鑒定對上述療法更易響應(yīng)的患者的操作說明書。[0207]篩選測定本發(fā)明還提供鑒定已知的和新的化合物和組合的潛在治療劑的篩選測定。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員也可通過使化合物或組合與純化的或重組的脫氧尿巧=憐酸酶在無細胞系統(tǒng)中接觸，確定是否化合物或組合在體外抑制脫氧尿巧=憐酸酶。純化的或重組脫氧尿巧=憐酸酶可來自任何物種，例如，猿、犬科動物、?？苿游铩⒕d羊科動物、大鼠、小鼠或人。在一個方面，脫氧尿巧S憐酸酶是DUT-N或DUT-M。脫氧尿巧S憐酸酶同工型的分離、表征和表達公開于美國專利號5,962,246中并且是本領(lǐng)域已知的。[0208]接觸可在無細胞的體外或用細胞離體或在細胞培養(yǎng)中進行。當在體外或離體進行時，化合物、組合物或試劑可直接加入到酶溶液或加入到細胞培養(yǎng)基中。當在體外或離體實施時，所述方法可用來在給予動物或人類患者之前篩選新的組合療法、制劑或治療方案。量化抑制作用的方法是本領(lǐng)域已知的，見美國專利公布號2010/0075924和2011/0212467和美國專利號7，601，702。例如，可將固定劑量的脫氧尿巧S憐酸酶導(dǎo)向療法(例如，5-即或培美曲塞)加入到系統(tǒng)中并將變化量的化合物隨后加入到系統(tǒng)中。或者，固定劑量的本發(fā)明化合物可加入到系統(tǒng)中，而變化量的脫氧尿巧S憐酸酶導(dǎo)向療法(例如，5-FU或培美曲塞)化合物可隨后加入到系統(tǒng)中。[0209]在另一方面，測定需要使包含合適的細胞或組織的第一樣品（"對照樣品")與有效量的本發(fā)明組合物和任選的脫氧尿巧=憐酸酶抑制劑接觸，和使合適的細胞或組織的第二樣品（"試驗樣品"）與要測定的藥劑和任選的脫氧尿巧=憐酸酶抑制劑接觸。在一個方面，細胞或組織過度表達脫氧尿巧=憐酸酶。測定第一和第二細胞樣品的生長抑制作用。如果第二樣品的生長抑制作用與第一樣品的基本相同或大于第一樣品，則該藥劑是用于該療法的有效藥物。在一個方面，細胞生長的基本相同或更大的抑制作用是少于約1%，或者可選擇地少于約5%或者可選擇地少于約10%，或者可選擇地大于約10%，或者可選擇地大于約20%，或者可選擇地大于約50%，或者可選擇地大于約90%的差別。接觸可W是在體外或體內(nèi)。用于確定細胞生長的抑制作用的手段是本領(lǐng)域熟知的。[0210]在又一個方面，試驗藥劑與細胞或組織的第=樣品接觸，第=樣品包含與對照(或者不過度表達脫氧尿巧=憐酸酶的細胞)和試驗樣品對應(yīng)的正常細胞或組織，并選擇治療細胞或組織的第二樣品，但不有害地影響第=樣品的藥劑。為了本文描述的測定目的，在本文描述合適的細胞或組織，例如如本文所述的癌癥或其它疾病。運樣的實例包括，但不限于由活組織檢查、血液、乳腺細胞、結(jié)腸細胞獲得的癌細胞或組織。[0211]試驗組合物的效果使用本領(lǐng)域已知的方法確定，該方法包括，但不限于細胞成活力測定或細胞調(diào)亡評價。[0212]在又一方面，測定需要至少兩種細胞類型，第一種是合適的對照細胞。[0213]測定也可用來預(yù)測是否受試者將適合用本公開治療，通過將組合物遞送給含有待治療的細胞的樣品并測定隨著病理變化的治療或用于篩選新的藥物和組合。在一個方面，細胞或組織經(jīng)活組織檢查從受試者或患者獲得。通過提供至少一種本發(fā)明的組合物和使用說明書，【申請人】提供用于確定是否病理細胞或患者將適合用該療法治療的藥劑盒。[0214]試驗細胞可在小的多孔測定板上生長并被用來檢測試驗化合物的生物學(xué)活性。為了本發(fā)明的目的，成功的候選藥物將阻止病原體的生長或殺死病原體，但留下對照細胞類型未受傷害。[0215]包括W下實施例W顯示本公開內(nèi)容的一些實施方案。然而，根據(jù)本公開內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該意識到可在所公開的特定實施方案中進行許多變化，并在不背離本發(fā)明的精神和范圍下仍獲得相似或類似的結(jié)果。腳引實施例1化合物的合成關(guān)鍵中間體I(S)-1-疊氮基-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-氣苯基)下-2-醇關(guān)鍵中間體I根據(jù)文獻數(shù)據(jù)(J.Med.化em.2012,仿，6427)制備。[0217]通用程序A:用LiHMDS烷基化于-40°C，將雙(S甲基甲娃烷基)氨基裡1M的四氨巧喃（38.9mmol,38.9mL，2.2eq)溶液逐滴加入戊二酷亞胺(2.0g，17.7mmol,1.0eq)的四氨巧喃（30血)溶液中。立即加入艦燒巧3.1mmol,3.0eq)。于-40°C15分鐘后，使混合物升溫并于室溫下攬拌該混合物18小時。用氯化錠的飽和溶液（10mU巧滅反應(yīng)，含水相用二氯甲燒(3X20mU萃取。合并的有機相經(jīng)硫酸儀干燥，過濾和在減壓下蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速色譜，使用環(huán)己燒和乙酸乙醋（100/0至0/100)純化，得到期望的化合物。[0218]通用程序B:用LDA烷基化于(TU，將二井內(nèi)巷黃巷彈;^M仕凹a巧峭/厭婉/臺巷本W(wǎng)8.9mmoi,ly.bmL,eq)中的溶液逐滴加入戊二酷亞胺(2.0g，17.7mmol,1.0eq)的四氨巧喃(30mU溶液中。立即加入艦燒(53.1mmol,3.0eq)。于0°C15分鐘后，使混合物升溫，然后于室溫下攬拌18小時。反應(yīng)用水（10mL)巧滅和含水相用二氯甲燒(3X20mL)萃取。合并的有機相經(jīng)硫酸儀干燥，過濾和在減壓下蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速色譜，使用環(huán)己燒和乙酸乙醋（100/0至0/100)純化，得到期望的化合物。[0219]通用程序C:還原性胺化向氨基化合物化C1鹽）（1.0eq)的甲醇（10mU溶液中加入氨在甲醇(3.0eq)中的7N溶液。將該混合物于室溫下攬拌15分鐘并加入乙酸直至抑=5。加入醒（1.0eq)和氯基棚氨化鋼(3.0eq)并于室溫下攬拌該混合物18小時。用碳酸氨鋼飽和溶液（10mU小屯、地巧滅反應(yīng)混合物。含水相用乙酸乙醋（3X15mU萃取。合并的有機相經(jīng)硫酸儀干燥，過濾和在減壓下蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速色譜，使用環(huán)己燒和乙酸乙醋（100/0至0/100)純化，得到期望的化合物。[0220]通用程序D:"點擊化學(xué)(clickchemistry)"向用氣氣脫氣的烘基化合物(1.0eq)和關(guān)鍵中間體I(1.0eq)的二嗯燒(10mU溶液中加入氯（1,5-環(huán)辛二締）（五甲基環(huán)戊二締基)釘II(0.1eq)。將反應(yīng)混合物于80°C攬拌3小時。冷卻后，在真空下蒸發(fā)反應(yīng)混合物且殘留物被吸收于硅膠上，經(jīng)使用環(huán)己燒和乙酸乙醋（100/0至0/100)的快速色譜純化，得到期望的化合物。[0221]實施例1A:2-(4-{3-[(S)-2-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-氣-苯基)-2-徑基-下基]-3H-[1，2,3]S挫-4-基}-下基)-嗎嘟-3,5-二酬步驟1:根據(jù)通用程序A，用嗎嘟-3,5-二酬(300mg,2.6mmol)和6-艦-1-己烘（1.0血，7.8mmol)制備2-己-5-烘基-嗎嘟-3,5-二酬。期望的化合物分離為無色油，收率為12%(65mg)。[0掛]步驟2:根據(jù)通用程序D，用步驟1中制備的2-己-5-烘基-嗎嘟-3,5-二酬(65mg,0.3mmol)和關(guān)鍵中間體1(93mg,0.3mmol)制備標題化合物。純化和凍干后，期望的化合物分離為白色固體，收率為53%(83mg)。[0223]1h匪R(CDCI3):8.02(s,IH),7.39(s,IH),6.94(m,2H),6.78(m,IH),4.46(m,2H),4.35(d,J=14.0Hz,IH),4.21(d,J=14.0Hz,IH),4.06(m,IH),3.79(d,J=7.0Hz,2H),2.32(m,2H),2.00(m,2H),1.84(m,2H),1.64-1.44(m,4H),1.24(m,IH),0.82(t,J=7.2Hz,3H),0.62(m,2H),0.34(m,2H)實施例1B:4-(4-{3-[(S)-2-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-氣-苯基)-2-?基-下基]-3H-[1，2,3]S挫-4-基}-下基)-贓嗦-2,6-二酬步驟1:根據(jù)通用程序C，用贓嗦-2,6-二酬鹽酸鹽(600mg,4.0mmol)和己-5-烘醒(460mg,4.8mmol,1.2eq)(根據(jù)文獻化S2011/306551)中所述的程序由己-5-烘-1-醇制備)制備4-己-5-烘基-贓嗦-2，6-二酬。分離4-己-5-烘基-贓嗦-2，6-二酬，收率為50%(386mg)。[0。4]步驟2:根據(jù)通用程序D，用步驟1中制備的4-己-5-烘基-贓嗦-2,6-二酬（150mg,0.8mmol)和關(guān)鍵中間體I(216mg,0.8mmol)制備標題化合物。純化和凍干后得到白色粉末的期望的化合物，收率為27%(100mg)。[0225]NMR(DMSO)11.10(s，IH)，7.38(s，IH)，7.07(dd，J=8.5和11.3Hz，IH),6.93(dd,J=2.0和8.5Hz,IH),6.83(m,IH),5.29(s,IH),4.41(s,2H),3.78(d,J=7.0Hz,2H),3.27(s,4H),2.29(m,4H),1.99(m,IH),1.77(m,IH),1.58-1.38(m,4H),1.17(m,IH),0.69(t,J=7.2Hz,3H),0.55(m,2H),0.31(m,2H)實施例1C:4-(3-{3-[(S)-2-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-氣-苯基)-2-?基-下基]-3H-[1，2,3]S挫-4-基}-丙酷基)-贓嗦-2,6-二酬步驟1:向贓嗦-2,6-二酬鹽酸鹽（1.0g,6.6mmol)在二氯甲燒(50mL)中的溶液中加入戊-4-烘酸（782mg,8.0mmol,1.2eq)、H0Bt(1.2g,8.0mmol,1.2eq)、EDCI(1.5g,8.0mmol,1.2eq)和DIEA(3.4mL,19.9mmol,3.0eq)。將反應(yīng)混合物在室溫攬拌18小時。加水（15mL)，將水相用二氯甲燒（1X10mL)和乙酸乙醋（2X10mL)提取。將合并的有機相用硫酸儀干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。殘留物采用環(huán)己燒和乙酸乙醋（100/0至0/100)通過快速色譜法純化，得到4-戊-4-烘酷基-贓嗦-2,6-二酬白色固體，收率56%(725mg)。[0。引步驟2:根據(jù)通用程序D，用步驟1中制備的4-戊-4-烘酷基-贓嗦-2,6-二酬（150mg,0.8mmol)和關(guān)鍵中間體I(216mg,0.8mmol)制備標題化合物。將純化的殘留物凍干，得到灰白色固體的期望的化合物，收率46%(169mg)。[0227]1h醒R(DMS0):11.36(s，1H)，7.44(s，1H)，7.08(dd，J=8.5和11.3Hz,IH),6.93(dd,J=1.9和8.4Hz,IH),6.86(m,IH),5.30(s,IH),4.51(d,J=14.2Hz,IH),4.44(d,J=14.2Hz,IH),4.31(m,2H),4.24(m,2H),3.81(d,J=7.0Hz,2H),2.65(m,4H),1.99(m,IH),1.74(m,IH),1.17(m,IH),0.66(t,J=7.2Hz,3H),0.55(m,2H),0.35(m,2H)式(I)和（II)的其它化合物W類似的方式制備。在一些實施方案中，需要保護贓晚-2，4-二酬上的"NH"基團。[0。引實施例2立體化學(xué)純化合物的制備所公開的化合物可作為兩種非對映異構(gòu)體存在。該實施例顯示分離方案。制備立體化學(xué)純化合物，然后測試W確定是否生物學(xué)活性歸因于一種或兩種立體異構(gòu)體。[0229]非對映異構(gòu)體的分離通過制備型手性高效液相色譜化化C)進行，使用250X30mmCHIRALPAKIA(5叫1)柱，具有42.5mL/min的流速的庚燒/異丙醇（70/30)和1^檢測器(入=270nm，于25°C)。分析型手性HPLC使用250X4.6mmCHIRALPAKIA巧叫1)柱，具有1mL/min的流速的庚燒/異丙醇/二乙胺(70/30/0.1)和UV檢測器(A=230nm，于25°C)進行。[0Z30]實施例3生物學(xué)方法A.藥物、試劑和細胞系使測試化合物W例如100mmol/L的濃度懸浮于DMS0中，氣脫氧尿巧(FUdR)可從Sigma(StLouis,MO)獲得并W50mmol/L的儲備液濃度維持在無菌雙蒸饋水中。[0231]如在LadnerRD,CarrSA,HuddlestonMJ,McNultyDE,化radonnaSJ.JBiolChem.1996Mar29:271(13):7752-7中描述，表達和純化重組人脫氧尿巧核巧酸水解酶(脫氧尿巧=憐酸酶）。等分所有的藥物儲備液并在使用前適當稀釋。寡核巧酸引物、模板和巧光團-和澤滅劑-標記的檢測探針經(jīng)IntegratedDNATechnologies(Coralville,lA)合成，經(jīng)受聚丙締酷胺凝膠電泳純化并在Omnipur無菌無核酸酶水化MD畑emicalsUSA,G化bstownNJ)中WlOOymol/L的儲備液濃度重構(gòu)。滲入檢測探針的兩種非發(fā)射(黑）巧滅分子包括Iowa黑巧光素巧滅劑（IBFQ;最大吸收531nm)和ZEN(無縮寫；最大吸收532皿）。采用的巧光標記是6-FAM(5^-簇基巧光素；最大激發(fā)=494nm，最大發(fā)射=520nm)。探針被進一步稀釋為10ymol/L的工作儲備液并等分W避免重復(fù)冷凍/解凍循環(huán)。AmpliTaqGoldDNA聚合酶、GeneAmp10XPCR緩沖液2、MgCl2和MicroAmpOptical96-孔反應(yīng)板購自AppliedBiosystemsKarlsbad,CAKdNTP分別WlOOmmol/L的儲備液濃度，從化wEnglandBiolabsWHPLC-證明的>99%純度購得（Ipswich,MA)。[0232]B.測定組分、儀器和實時巧光條件反應(yīng)混合物含有等摩爾的最終濃度為0.4ymol/L的引物、探針和模板。氯化儀(MgCl2)W2mmol/L的最終濃度被包括在內(nèi)。非限制性dNTPWlOOymol/L的最終濃度過量地包括在反應(yīng)混合物中（排除加1?八17^)。^0.87抓/反應(yīng)加入4111911化9〇〇1(10魁聚合酶，加入2.5的10XPCR緩沖液2并將無核酸酶的d地2〇加入至最終反應(yīng)體積25yl。對于加TP抑制作用分析，進一步修改dd出0的體積W容納另外的1脫氧尿巧S憐酸酶（10ng/1)和1抑制劑或DMS0對照。在AppliedBiosystems7500Real-TimePCRSystem的操作盤上使用。等溫"程序，進行熱分析和巧光檢測。為分析dNTP，熱分析包括8分鐘37°C步驟，接著10分鐘95°C步驟，熱啟動"rag聚合酶和在60°C最多30分鐘（取決于應(yīng)用）的引物延伸時間。對于6-FAM的原始巧光光譜使用濾波器A在特定時間間隔測定，W使用序列檢測軟件（SDS版本1.4,AppliedBiosystems)跟蹤測定進展并輸出和^MicrosoftExcel(Microsoft,RedmondWA)和Prism(Gra地化dSoftware,LaJollaCA)分析。減去空白反應(yīng)（省略限制性dNTP)的巧光值，得到考慮到背景巧光的歸一化巧光單位(NFU)。[0233]C.MTS生長抑制作用測定CellTiterAQueousMTS測定(Promega)根據(jù)生產(chǎn)商的用法指南進行。1C日日(72h)值利用Prism(Graphpad,SanDiego,CA)，從S形劑量響應(yīng)曲線計算。組合效應(yīng)通過組合指數(shù)(CI)方法，利用Calcusyn軟件(Biosoft,Ferguson,M0)確定。從百分比生長抑制作用計算影響的分數(shù)(FA):FA=a00-%生長抑制作用)/100。CI值<l，協(xié)同作用；l-1.2，相加作用；和>1.2,括抗作用。[0234]D.集落形成測定進行集落形成測定，顯示結(jié)腸癌(SW620,肥T116)、非小細胞肺癌(A549,H460,化299和H358)和乳腺癌(MCF7)細胞在短暫24小時暴露于測試化合物、FUdR和組合后存活和增殖的能力。具體而言，將細胞W50和100個細胞/孔之間的密度接種于24-孔板中。24小時后，用增加濃度的測試化合物、固定劑量的即dR和運些的組合處理細胞。24小時后，除去藥物，淋洗細胞并使之生長10-14天。在生長結(jié)束后，細胞在60%的冰冷甲醇中固定并用0.1%結(jié)晶紫染色、掃描和計算。數(shù)據(jù)表示為未經(jīng)處理的對照品的百分比（均數(shù)±SD)。影響的分數(shù)和組合指數(shù)根據(jù)化OU和化lalay的方法計算，其中<1是協(xié)同的藥物相互作用的指示。[02對E.體內(nèi)分析異種移植實驗在6-8周齡的雄性NU/NU裸鼠（CharlesRiver,Wilmington,MA)中進行。建立皮下A549異種移植并使之生長直至它們達到~50mm3(第1天）。將動物隨機分配到各處理組：媒介、培美曲塞50mg/kg、測試化合物和培美曲塞加測試化合物的組合(n=5，組）。每兩天W50mg/kg經(jīng)腹膜內(nèi)注射給予培美曲塞。每兩天例如W75mg/kg經(jīng)腹膜內(nèi)注射給予測試化合物。例如每兩天W經(jīng)腹膜內(nèi)注射給予培美曲塞和測試化合物的組合。每2天由相同的研究員用數(shù)字測徑儀測量腫瘤的兩個垂直直徑。根據(jù)下式計算腫瘤體積:TV(mm3)=(長度[mm]X(寬度[mm]2)/2。每天檢查小鼠的總體健康和每2天測量作為毒性指標的體重。所有的動物方案經(jīng)use機構(gòu)動物護理和使用委員會（InstitutionalAnimalCareandUseCommittee)(lACUC)批準。[OZ^]實施例4脫氧尿巧立憐酸酶抑制測試化合物W基于巧光的測定法篩選。測定使用基于DNA聚合酶的方法，利用具有3不同區(qū)域的寡核巧酸模板:3^引物結(jié)合區(qū)、中部-模板加TP/胸巧S憐酸(TTP)檢測區(qū)和滲入黑桐巧滅部分的fT6-黃素腺嚷嶺單核巧酸(FAM)-標記的探針結(jié)合區(qū)。在反應(yīng)期間，使探針和引物雜交至寡核巧酸模板，形成模板：引物:探針復(fù)合物。當7?g聚合酶結(jié)合于TPP復(fù)合物中的引物且存在加TP時，新生鏈的成功延伸出現(xiàn)和7?g聚合酶的固有的5/-31亥酸外切酶活性W5/-3/方向切割和置換6-FAM-標記的探針，從其靠近S個巧滅劑的位置釋放6-FAM巧光團。運種置換有效地破壞F社ster共振能量轉(zhuǎn)移(FRET),并且在激發(fā)時檢測的產(chǎn)生的巧光與在滲入測定中可獲得的加TP的量成正比。相反地，當加TP不可獲得、耗盡或被脫氧尿巧=憐酸酶降解且不再可用于滲入時，rag聚合酶停止和新生鏈的延伸延遲和/或鏈終止發(fā)生。在運種情況下，探針水解/降解不發(fā)生和探針仍然是暗的，因為巧光仍然經(jīng)由FRET巧滅。因為巧光與加TP的濃度成正比，測定很容易修正W測量加TP和抑制劑對由脫氧尿巧S憐酸酶的加TP水解的影響。檢測至多60pmo1的加TP的模板BHQ-DT6(黑桐巧滅劑-檢測模板6)與50pmol的加TP和5ng的重組脫氧尿巧S憐酸酶一起被包括在內(nèi)，用于該測定的應(yīng)用。反應(yīng)物于37°C溫育8分鐘并通過于95°C溫育10分鐘結(jié)束，W同時滅活脫氧尿巧=憐酸酶和激活熱啟動的化q聚合酶。在檢測步驟期間生成的巧光與在8分鐘溫育后保持的加TP濃度成正比?？蓽y定在反應(yīng)結(jié)束時加TP的濃度W及由此在抑制劑和適當?shù)亩讈喼S(DMS0)對照品的存在和不存在下脫氧尿巧=憐酸酶的抑制作用。[OZ37]實施例5用MTS生長抑制測定評價測試化合物在結(jié)腸直腸癌細胞中的抗腫瘤活性。將HCT116和SW620細胞暴露于增加濃度的各種藥物72小時，生長抑制直接與媒介處理的對照物比較。將NSCLC細胞系A(chǔ)549和化299暴露于增加濃度的各種藥物72小時，生長抑制直接與媒介處理的對照物比較。[0Z3引實施例6生長抑審。進行MTS生長抑制作用測定W評價測試化合物單獨和與氣喀晚胸巧酸合酶(TS)抑制劑5-氣尿喀晚（5-FU)組合在抑制結(jié)腸直腸化CT116和SW620)細胞系模型生長中的效果。0和100ymol/L之間的5-即的增加濃度顯示在評價的結(jié)腸直腸癌細胞系中生長抑制作用的劑量依賴性增加。測定用增加濃度的5-即和固定濃度為25ymol/L的測試化合物同時處理。[OZ39]實施例7減少癌細胞成活力進行集落形成測定W評價測試化合物單獨和與氣喀晚胸巧酸合酶(TS)抑制劑氣脫氧尿巧(FUdR)組合在結(jié)腸直腸化CT116)、乳腺(MCF-7)和非小細胞肺化1299、A549、H358和H460)細胞系模型中減少癌細胞成活力的效果。在0.5和2.5ymol/L之間的即dR的增加濃度顯示，在評價的所有細胞系中形成的集落的劑量依賴性降低。在結(jié)腸直腸癌細胞中，將例如3.1叫1〇1/1至50叫1〇1/1濃度的測試化合物與0.5叫1〇1/1即dR組合用于肥T116細胞中，與1ymol/L化dR組合用于SW620細胞中。[0240]應(yīng)該理解，雖然本發(fā)明已通過某些方面、實施方案和任選的特征具體地公開了本發(fā)明，但運樣的方面、實施方案和任選的特征的修改、改進和變化可由本領(lǐng)域技術(shù)人員進行，并且運樣的修改、改進和變化被認為是在本公開內(nèi)容的范圍內(nèi)。[0241]本文廣泛地和一般性地描述了本發(fā)明。落入一般公開內(nèi)容的每個較窄的種類和亞屬分組也形成本發(fā)明的一部分。此外，在本發(fā)明的特征或方面根據(jù)Markush組描述時，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，本發(fā)明也由此根據(jù)Markush組的任何單個成員或成員的亞組來描述?！局鳈?quán)項】1.一種化合物或其互變異構(gòu)體，包括其任何立體異構(gòu)體、對映體或非對映異構(gòu)體，或它們各自的藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，所述化合物具有式(III):每個V獨立為0或S，R11是氫、鹵素、R12或_〇_R12，其中R12是任選被1_3個羥基、氣、氯和氨基取代基取代的Ci_烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，r是1、2或3，Y10是0、S、SO、SO2、NH或NR15，或L1連接在Y1Q，且Y1Q為氮原子；妒5是&-(：6烷基，任選被1-3個&-(：6烷氧基、羥基、氨基和氧代基團取代，L1-為Y1為CH2、0、S，X10為NH、NCO2R20、0、-CO-、-C0-NH-或CH2，R20為&-C6烷基，任選被1-3個C6-C10芳基取代，u是0、1、2、3或4，Rz是羥基或氫，『是&_〇5烷基或氫，和亞苯基和雜亞芳基環(huán)任選被取代，Z是用R6和R6()基團取代的苯基或5或6元雜芳基，其中R6和R6()相對于彼此位于1、2位，R6是氫、任選被取代的Ci-C6烷氧基或鹵素，和R6°是-OR7或-NHR7R7°，R7是任選被取代的&-(：1()烷基、任選被取代的(：2_〇5烯基、任選被取代的&-〇5炔基、任選被取代的C3-C8環(huán)烷基、任選被取代的C3-C1Q雜芳基、任選被取代的C3-C1Q雜環(huán)基或任選被取代的苯基，和R?是氫或R7。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中L1是3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中L1是4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中尿嘧啶等排體是：其中Y1Q是0、S、SO、S〇2或NH。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中尿嘧啶等排體是：6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中尿嘧啶等排體是：7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中尿嘧啶等排體是：8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z選自：其中R6和R7各自獨立如以上權(quán)利要求1中定義，R61和R62各自獨立為N或CH，前提是R61和R62中至少一個是N，各個R63獨立為NR7Q、S、0,且各個R64獨立為N或CH。9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中L1如權(quán)利要求1中定義，R6為氫、F、Cl、OMe或OCF3,且R7為其中t為1、2或3。10.-種化合物或其互變異構(gòu)體，包括任何立體異構(gòu)體、對映體或非對映異構(gòu)體，及它們各自的藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，其中所述化合物選自：11.式(I)或(II)的化合物：或其互變異構(gòu)體，包括任何立體異構(gòu)體、對映體或非對映異構(gòu)體，或它們各自的藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，具有式(I)或(II):或其互變異構(gòu)體或它們各自的藥學(xué)上可接受的鹽，其中是尿嘧啶等排體，該尿嘧啶等排體為包含-C(=V)-NH-C(=V)_部分以及至少另一個環(huán)雜原子的6元雜環(huán)，其中V獨立為0或S，其中所述環(huán)任選被取代；W是鍵或任選被取代的_CH2-;X是鍵、0、S、NR19、任選被取代的Q-C6亞烷基、任選被取代的(：2-〇5亞烯基、或任選被取代的&-〇5亞炔基、二價的任選被取代的C6-C1Q芳族烴基、或二價的任選被取代的飽和或不飽和C2-C1Q雜環(huán)基或任選被取代的&-&〇雜芳基；R19是氫、任選被取代的&-C6烷基或任選被取代的C3-C8環(huán)烷基；Y是鍵或任選被取代的Q-Cn)亞烷基，其還任選地在一個碳原子上具有環(huán)亞烷基結(jié)構(gòu)，或為任選被取代的C2_C6亞烯基或任選被取代的&-〇5亞炔基，或Y是L1Q和L11獨立地為任選被取代的心-以亞烷基、任選被取代的(：2-〇5亞烯基或任選被取代的C2-C6亞炔基；B1是二價的任選被取代的C6-C1Q芳族烴基，或二價的任選被取代的飽和或不飽和C2-C10雜環(huán)基或任選被取代的&-&()雜芳基；Z是-P〇2-NR31R32、-S〇2NR31R32、-NR3P〇2-R4、-NR3S〇2-R4或R4，其中R31和R32是相同或不同的且各自表示氫原子、由芳基任選被取代的任選被取代的&-〇5烷基，其中芳基，與R31或R32-起，可形成稠合的雙環(huán)烴，或R1和R2與鄰近的氮原子結(jié)合在一起，形成任選被取代的C2-C10雜環(huán)基或任選被取代的Q-Ck)雜芳基；Z1是-P02-NR31R32或-(0R3)P(0)-R4,其中R31和R32獨立地為氫原子、由芳基任選被取代的任選被取代的Q-C6烷基，其中芳基，與R31或R32-起，可形成稠合的雙環(huán)烴，或R31和R32與鄰近的氮原子結(jié)合在一起，形成任選被取代的C2-C1Q雜環(huán)基或任選被取代的Cl-ClQ雜芳基；R3是氫或任選被取代的&-C6烷基;和R4是任選被取代的C6-C1Q芳基、任選被取代的^-^。雜環(huán)基或任選被取代的心-^。雜芳基。12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中各R1獨立為氫或甲基。13.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中各R1為氫。14.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中各R1為甲基。15.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中各V獨立為0。16.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中各V獨立為S。17.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中尿嘧啶等排體A或A1是：其中Y1。是0、S、SO、SO2、NH或NR15。18.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中尿嘧啶等排體A或A1是：19.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中尿嘧啶等排體是：20.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中尿嘧啶等排體是：21.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中-W-X-Y-是-〇12^〇2-順-〇1(妒)-、-〇124-3〇2-順-C(Ry)2-S-CH2-X-B-CH2CRzRw-，X是任選被取代的(^-(：6亞烷基，其中亞烷基鏈中的亞甲基之一任選被0或S原子替代，以致X是任選被取代的亞烷基或雜亞烷基；B是任選被取代的C3-C1Q雜芳基；rWprw獨立地為氫或任選被取代的&-C6烷基;和Rz是氫或羥基。22.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中-W-X-Y-是其中Y1是CH2、0或S，X1Q是NH、N⑶2R2Q、0、-CO-NH-或CH2，Rz是羥基或氫，『是&-(：6烷基或氫，亞苯基和雜亞芳基環(huán)任選被取代。23.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中Z是：R6是氫或鹵素，和R7是任選被取代的&-⑶烷基、任選被取代的(：2-(：6烯基、任選被取代的(：2-(：6炔基、任選被取代的C3-C8環(huán)烷基、任選被取代的C3-C1Q雜芳基、任選被取代的C3-C1Q雜環(huán)基或任選被取代的苯基。24.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，具有下式：各V獨立為0或S，R11是氫、鹵素、R12或-0-R12,其中尺12是&-〇5烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，任選被1-3個羥基、氟、氯和氨基取代基取代，r是1、2或3，Y10是0、S、SO、S02、NH或NR15，或者L1連接于Y1Q，Y1Q為氮原子；R15是&-C6烷基，任選被1-3個&-〇5烷氧基、羥基、氨基和氧代基團取代，X10是NH、NC02R20、0、-CO-、-C0NH-或CH2，R2。是&-C6烷基，任選被1-3個C6-&。芳基取代，u是0、1、2、3或4，R11是氫、&-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每個烷基、烯基和炔基任選被1-3個羥基、氟、氯和氨基取代基取代，r是1、2或3。25.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中A是：其中Y1。是0、S、SO、S〇2、NH或NR15。26.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中A是：27.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中A選自：28.根據(jù)權(quán)利要求24-27中任一項的化合物，其中X1Q是CH2、NH或-C0-。29.根據(jù)權(quán)利要求24-28中任一項的化合物，其中u是1。30.根據(jù)權(quán)利要求24-28中任一項的化合物，其中u是2。31.根據(jù)權(quán)利要求24-28中任一項的化合物，其中u是3。32.根據(jù)權(quán)利要求1-31中任一項的化合物的立體化學(xué)純的對映體。33.-種組合物，包含權(quán)利要求1-32中任一項的化合物和載體或賦形劑。34.根據(jù)權(quán)利要求33的組合物，其中所述載體或賦形劑是藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。35.-種抑制脫氧尿苷三磷酸酶或提高脫氧尿苷三磷酸酶導(dǎo)向療法的效果的一項或多項的方法，該方法包括使脫氧尿苷三磷酸酶與權(quán)利要求1-32的任一項的化合物或權(quán)利要求33或34的組合物接觸。36.權(quán)利要求35的方法，其進一步包括使脫氧尿苷三磷酸酶與脫氧尿苷三磷酸酶-導(dǎo)向療法接觸。37.權(quán)利要求35的方法，其中脫氧尿苷三磷酸酶-導(dǎo)向療法的接觸在與權(quán)利要求1-32的任一項的化合物或權(quán)利要求33或34的組合物接觸之前、同時或之后進行。38.權(quán)利要求35-37的任一項的方法，其中脫氧尿苷三磷酸酶是人脫氧尿苷三磷酸酶。39.權(quán)利要求35-38的任一項的方法，其中脫氧尿苷三磷酸酶是UTP-N或UTP-M。40.權(quán)利要求35-39的任一項的方法，其中所述接觸在無細胞的體外或用細胞離體或在細胞培養(yǎng)中進行。41.權(quán)利要求35-40的任一項的方法，其中所述接觸在體內(nèi)進行。42.-種逆轉(zhuǎn)對脫氧尿苷三磷酸酶-導(dǎo)向療法的抗性的方法，其包括使脫氧尿苷三磷酸酶與權(quán)利要求1-32的任一項的化合物或權(quán)利要求33或34的組合物接觸。43.權(quán)利要求42的方法，其還包括使脫氧尿苷三磷酸酶與脫氧尿苷三磷酸酶-導(dǎo)向療法接觸。44.權(quán)利要求43的方法，其中脫氧尿苷三磷酸酶-導(dǎo)向療法的接觸在與權(quán)利要求1-32的任一項的化合物或權(quán)利要求33或34的組合物接觸之前、同時或之后進行。45.權(quán)利要求42-44的任一項的方法，其中脫氧尿苷三磷酸酶是人脫氧尿苷三磷酸酶。46.權(quán)利要求42-45的任一項的方法，其中脫氧尿苷三磷酸酶是DUT-N或DUT-M。47.權(quán)利要求42-46的任一項的方法，其中所述接觸在無細胞的體外或用細胞離體或在細胞培養(yǎng)中進行。48.權(quán)利要求42-47的任一項的方法，其中所述接觸在體內(nèi)進行。49.一種治療疾病方法，所述疾病的治療受到脫氧尿苷三磷酸酶表達或過度表達阻礙，所述方法包括給予需要此種治療的患者有效量的權(quán)利要求1-32的任一項的化合物或權(quán)利要求33或34的組合物。50.權(quán)利要求49的方法，其還包括從患者分離細胞或組織樣品和對脫氧尿苷三磷酸酶的表達水平進行篩選，其中與對照樣品相比，樣品中脫氧尿苷三磷酸酶的過度表達用作選擇適合所述方法的患者的基礎(chǔ)。51.權(quán)利要求49或50的方法，其中所述患者是動物或人類患者。52.權(quán)利要求51的方法，其中所述動物是犬科動物、馬科動物、牛科動物、貓科動物、綿羊科動物、小鼠、大鼠或猿。53.權(quán)利要求49-52的任一項的方法，其中所述疾病是癌癥。54.權(quán)利要求53的方法，其中所述疾病是癌癥，且所述癌癥選自結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、食管癌、頭和頸癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、膽囊癌或胰腺癌或白血病。55.權(quán)利要求53的方法，其中所述化合物或組合物作為以下的一種或多種療法給予:給予脫氧尿苷三磷酸酶-導(dǎo)向療法的二線療法、三線療法、或四線或隨后更多線的療法。56.權(quán)利要求55的方法，其中脫氧尿苷三磷酸酶-導(dǎo)向療法是抗代謝藥物或氟嘧啶療法或其等效方法。57.權(quán)利要求55的方法，其中脫氧尿苷三磷酸酶-導(dǎo)向療法是以下的一項或多項:5-FU、基于5-FU的輔助療法、替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀、卡培他濱、5-氟-2'-脫氧尿苷、甲氨蝶呤、雷替曲塞或培美曲塞或其各自的等效物。58.-種抑制癌細胞生長的方法，其包括使所述細胞與有效量的權(quán)利要求1-32的任一項的化合物或權(quán)利要求33或34的組合物和有效量的脫氧尿苷三磷酸酶-導(dǎo)向治療劑接觸，從而抑制癌細胞的生長。59.權(quán)利要求58的方法，其中脫氧尿苷三磷酸酶-導(dǎo)向療法的接觸在與權(quán)利要求1-32的任一項的化合物或權(quán)利要求33或34的組合物接觸之前、同時或之后進行。60.權(quán)利要求58或59的方法，其中脫氧尿苷三磷酸酶是人脫氧尿苷三磷酸酶，和所述細胞是人細胞。61.權(quán)利要求58-60的任一項的方法，其中脫氧尿苷三磷酸酶是DUT-N或DUT-M。62.權(quán)利要求58-61的任一項的方法，其中所述接觸在無細胞的體外或用細胞離體或在細胞培養(yǎng)中進行。63.權(quán)利要求58-61的任一項的方法，其中所述接觸在體內(nèi)進行。64.權(quán)利要求58-61的任一項的方法，其中所述接觸是體外或體內(nèi)的，和所述細胞過度表達脫氧尿苷三磷酸酶。65.權(quán)利要求58-64的任一項的方法，其中所述細胞是動物細胞或人細胞。66.權(quán)利要求65的方法，其中所述動物細胞屬于以下物種:犬科動物、馬科動物、?？苿游铩⒇埧苿游?、綿羊科動物、小鼠、大鼠和猿。67.權(quán)利要求58-66的任一項的方法，其中所述癌細胞選自結(jié)腸癌細胞、結(jié)腸直腸癌細胞、胃癌細胞、頭和頸癌細胞、乳腺癌細胞、肺癌細胞或血細胞。68.權(quán)利要求67的方法，其中所述化合物或組合物作為以下的一種或多種療法給予:給予脫氧尿苷三磷酸酶-導(dǎo)向療法的二線療法、三線療法、或四線或隨后更多線的療法。69.權(quán)利要求68的方法，其中脫氧尿苷三磷酸酶-導(dǎo)向療法是抗代謝藥物或氟嘧啶療法、基于5-FU的輔助療法或其等效方法。70.權(quán)利要求67或68的方法，其中脫氧尿苷三磷酸酶-導(dǎo)向療法是以下的一項或多項：5-FU、替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀、卡培他濱、5-氟-2'-脫氧尿苷、甲氨蝶呤、雷替曲塞或培美曲塞或其化學(xué)等效物。71.-種藥劑盒，其包含權(quán)利要求1-32的任一項的化合物或權(quán)利要求33或34的組合物和另一種脫氧尿苷三磷酸酶療法和用于給予抗腫瘤劑的說明書。72.-種治療患者的疾病的方法，所述患者的治療受到脫氧尿苷三磷酸酶的表達或過度表達的阻礙，所述方法包括：a.篩選從患者分離的細胞或組織樣品；b.確定樣品中脫氧尿苷三磷酸酶的表達水平，c.給予其樣品顯示脫氧尿苷三磷酸酶過度表達的患者有效量的權(quán)利要求1-32的任一項的化合物或權(quán)利要求33或34的組合物。73.權(quán)利要求72的方法，其中所述疾病是癌癥。74.權(quán)利要求73的方法，其中所述癌癥選自結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、食管癌、頭和頸癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、肝癌、膽囊癌或胰腺癌或白血病。【文檔編號】C07D241/18GK106061952SQ201580012064【公開日】2016年10月26日【申請日】2015年1月2日公開號201580012064.6,CN106061952A,CN106061952A,CN201580012064,CN-A-106061952,CN106061952A,CN106061952A,CN201580012064,CN201580012064.6,PCT/2015/10059,PCT/US/15/010059,PCT/US/15/10059,PCT/US/2015/010059,PCT/US/2015/10059,PCT/US15/010059,PCT/US15/10059,PCT/US15010059,PCT/US1510059,PCT/US2015/010059,PCT/US2015/10059,PCT/US2015010059,PCT/US201510059【發(fā)明人】R.D.拉納,B.吉思倫【申請人】南加州大學(xué)