一種泰拉霉素a的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種泰拉霉素A的合成方法，屬于醫(yī)藥合成技術(shù)領域。該方法包括以下步驟：(1)將化合物2溶于溶劑1中，和正丙胺于20?80℃條件下反應；(2)反應完成后，根據(jù)反應產(chǎn)物上的芐氧羰基的脫除情況加或不加脫保護試劑于20?80℃條件下反應，反應完成后，分離得到泰拉霉素A粗品；(3)泰拉霉素A粗品經(jīng)純化后得到泰拉霉素A精品。本發(fā)明可將開環(huán)氧和脫保護一步完成，縮短了反應時間，提高了反應效率，降低了成本。
【專利說明】
一種泰拉霉素 A的合成方法
技術(shù)領域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成技術(shù)領域，特別涉及一種泰拉霉素 A的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 泰拉霉素(Tulathromye)是一種動物專用的大環(huán)內(nèi)酯類半合成抗生素，泰拉霉素 主要用于放線桿菌、支原體、巴氏桿菌、副嗜血桿菌引起的豬、牛的呼吸系統(tǒng)疾病，具有用量 少、一次給藥、低殘留和動物專用等眾多優(yōu)點。目前，國內(nèi)外泰拉霉素 A的方法主要如下：二 氫高紅霉索（去甲基阿奇霉素)為原料，經(jīng)CbzCl保護、Swem氧化、環(huán)氧化、脫保護、胺化反應 等步驟(EP1253153A1)制得，工藝路線如下：
發(fā)明人在實現(xiàn)上述技術(shù)時發(fā)現(xiàn)： 環(huán)氧化物(化合物2)的合成反應過程中有二甲硫醚生成，二甲硫醚的存在會導致催化 劑鈀碳中毒，進而使得氫化脫保護反應速度十分緩慢，且催化劑鈀碳的用量較大（用量達到 原料重量的50%左右），反應時間過長(脫保護時間為4天左右)不利于反應合成，貴金屬作為 催化劑，成本較高，高壓反應不安全因素較多，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 為了解決上述問題，本發(fā)明實施例提供了一種泰拉霉素 A的合成方法，其反應方程 式如下：
[0004] 在該方法中利用包括醇以及其他特定試劑作為反應溶劑先直接胺化開環(huán)，如果胺 化的過程中只脫掉了部分保護基(芐氧羰基），則在胺化反應完全之后加特殊的脫保護試劑 可將保護基全部脫掉，避免了原有工藝中使用大量貴金屬催化劑，規(guī)避了高壓反應，降低了 成本，降低了安全風險，也縮短了反應時間。
[0005] 本發(fā)明提供了一種泰拉霉素 A的合成方法，該方法包括以下步驟： (1)將化合物2(環(huán)氧化合物）溶于溶劑1中，和正丙胺于20-80°C條件下（胺化開環(huán)）反 應，反應時間24-48小時。該過程根據(jù)采用的溶劑1不同可以部分或全部脫除保護基，同時該 步驟不僅僅是為了脫除保護基，更重要的是打開三元環(huán)，若用到的溶劑1不能完全脫除保護 基，則只需保證三元環(huán)完全打開即可視為反應完成。
[0006] 在步驟（1)中，正丙胺與化合物2的摩爾比為2:1-10:1，正丙胺在溶劑1中的濃度至 少為2 mol/L，該反應中使正丙胺過量是為了增強正丙胺的競爭力，減少開環(huán)之后的產(chǎn)物與 三元環(huán)發(fā)生反應得到偶聯(lián)雜質(zhì)。其中，溶劑1選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙三醇、乙二 醇、丙二醇、叔丁醇及苯乙醇等醇類和丙酮、二甲亞砜、異丙醚、甲基異丁基酮等。用上述溶 劑或者含有上述溶劑的混合溶劑都能使反應順利進行，但反應速度有差異。這步反應以環(huán) 氧化物開環(huán)反應完全為準，因為在這步反應過程中，因為溶劑的不同，有或沒有部分開環(huán)后 產(chǎn)物未脫掉保護基。
[0007] 其中，在步驟（1)中，加壓可以加快反應的進行；另外添加路易斯酸作為催化劑也 可以加快反應的進行，路易斯酸選自鹽酸、甲酸、乙酸、溴化鎂、碘化鉀、高氯酸鋰、高氯酸 鎂、四氟硼酸鋰和吡啶鹽酸鹽等。
[0008] (2)步驟（1)反應完成后，經(jīng)過檢測，如HPLC檢測，根據(jù)反應產(chǎn)物(開環(huán)產(chǎn)物）上保 護基芐氧羰基(Cbz保護基)的脫除情況加或不加脫保護試劑于20-80°C條件下反應，反應1-24h，反應完成后，分離得到泰拉霉素 A(化合物1)粗品。
[0009] 具體的，加脫保護試劑的目的是因為在步驟(1)中，因為所用溶劑1的不同，有或沒 有部分開環(huán)后的產(chǎn)物未脫掉保護基，若有沒有脫掉保護基的反應產(chǎn)物，加入脫保護試劑之 后，保護基全部脫掉，得到泰拉霉素 A。該步反應以中間體(開環(huán)未脫保護)全部轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品 為準。如果保護基完全脫除，則直接分離得到泰拉霉素 A粗品。當然，即使完全脫除保護基， 也可以如未完全脫除保護基一樣，在該溫度下繼續(xù)反應l_24h，效果一樣。
[0010] 更具體地，如果反應產(chǎn)物未完全脫除保護基芐氧羰基(溶劑1中的絕大多數(shù)溶劑是 這種情況），則加脫保護試劑于20-80°C條件下反應，反應l_24h，反應完成后，去除（如濃縮） 溶劑1和過量的脫保護試劑等得到泰拉霉素 A粗品，脫保護試劑與化合物2的摩爾比為3:1-10:1。其中，脫保護試劑選自氨水、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、甲基乙基胺、羥胺、肼等及前 述物質(zhì)的水溶液和醇溶液。如果反應產(chǎn)物完全脫除保護基芐氧羰基，則去除溶劑1等得到泰 拉霉素 A粗品。 (3)泰拉霉素 A粗品經(jīng)純化后得到泰拉霉素 A精品。
[0011] 在步驟(3)中，加溶劑2將步驟(2)得到的泰拉霉素 A粗品溶解，緩慢加酸和溶劑2的 混合溶液，攪拌成鹽，過濾，烘干得泰拉霉素 A的酸式鹽;將烘干后的酸式鹽加入到溶劑3中， 然后加堿游離后，重結(jié)晶得到泰拉霉素 A精品。
[0012] 其中，在步驟⑶中，溶劑2選自石油醚、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚 烷、乙醇、丙酮和丁酮等。
[0013] 其中，在步驟(3)中，酸與化合物2的摩爾比為2:1 -3:1。
[0014]其中，在步驟(3)中，酸選自磷酸、硫酸、鹽酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸和三氯乙酸等。 [0015] 其中，在步驟⑶中，成鹽溫度為0-50°C，成鹽時間為卜4小時。
[0016]其中，在步驟(3)中，堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等。
[0017]其中，在步驟⑶中，溶劑3選自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、庚烷、甲基叔 丁基醚、乙醚和石油醚等。
[0018] 其中，在步驟(3)中，結(jié)晶所用溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、水、丁醇、 叔丁醇、烷烴(C6-C10 )和環(huán)己烷等及其混合溶劑。
[0019] 具體地，本發(fā)明提供的泰拉霉素 A的合成方法，包括以下步驟： (1)將化合物2溶于溶劑1中，和正丙胺一起加入到反應器中，正丙胺與化合物2的摩爾 比為2:1-10:1，正丙胺在溶劑1中的濃度至少為2!11〇1/1，攪拌升溫至20-80°(：，反應時間為 24-48小時，溶劑1選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙三醇、乙二醇、丙二醇、叔丁醇、苯乙 醇、丙酮、二甲亞砜、異丙醚和甲基異丁基酮等及其混合溶劑。
[0020] (2)步驟(1)反應完全后，經(jīng)HPLC檢測，如果(開環(huán))反應產(chǎn)物未完全脫除芐氧羰基， 則加脫保護試劑到反應器中，脫保護試劑與化合物2的摩爾比為3:1-10:1，攪拌升溫至20-80°C，反應時間為1-24小時，反應完成后，濃縮去除溶劑1以及過量的脫保護試劑等得到泰 拉霉素 A粗品。其中，脫保護試劑選自氨水、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、甲基乙基胺、羥胺、 肼等及前述物質(zhì)的水溶液和醇溶液。
[0021] 步驟（1)反應完全后，如果(開環(huán))反應產(chǎn)物完全脫除芐氧羰基，則去除溶劑1等得 到泰拉霉素 A粗品，其去除過程具體可以為:將步驟（1)的產(chǎn)物溶于水中，加有機溶劑萃取， 取有機相，有機相濃縮得到泰拉霉素 A粗品。
[0022] (3)將步驟(2)得到的泰拉霉素 A粗品加溶劑2攪拌溶解，滴加酸和溶劑2的混合溶 液，酸與化合物2的摩爾比為2:1-3:1，于0-50°C條件下攪拌成鹽1-4小時，過濾，烘干得泰 拉霉素 A的酸式鹽。其中，溶劑2選自石油醚、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、 乙醇、丙酮和丁酮等，酸選自磷酸、硫酸、鹽酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸和三氯乙酸等。
[0023] (4)將步驟(3)得到的酸式鹽加入到溶劑3中，然后加堿游離后，加溶劑4重結(jié)晶即 得泰拉霉素 A精品。其中，溶劑3選自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、庚烷、甲基叔丁基 醚、乙醚和石油醚等，堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等。溶劑4選自甲醇、乙 醇、異丙醇、丙酮、丁酮、水、丁醇、叔丁醇、烷烴(C6-C10)和環(huán)己烷等及其混合溶劑。
[0024] 更具體地，步驟(4)包括:將步驟(3)得到的酸式鹽加入到溶劑3中，然后加堿溶液 游離后，分層，水相用有機溶劑萃取，取有機相干燥和濃縮，在濃縮液中加溶劑4重結(jié)晶即得 泰拉霉素 A精品。
[0025] 本發(fā)明的優(yōu)點是利用包括醇以及其他特定溶劑作為反應溶劑進行胺化反應。于此 同時，胺化過程也脫掉了部分或者全部保護基。若保護基未完全脫掉，在胺化反應完全之后 加脫保護試劑即可將保護基全部脫掉，現(xiàn)有技術(shù)中不能完全脫除保護基，避免了原有工藝 中使用大量貴金屬催化劑，大大降低了成本，同時也縮短了反應時間（胺化加上脫保護兩步 反應總共只要48_72h)，提高了反應效率。本發(fā)明避免了加氫反應，操作上更簡單更安全，也 節(jié)省了能源，更為安全和環(huán)保。
[0026]
【具體實施方式】
[0027]為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚，下面對本發(fā)明實施方式作進一步 地詳細描述。
[0028] 實施例1 把20 g環(huán)氧化物(化合物2)和80 g異丙醇以及20 g正丙胺投入到250 mL三口瓶中，啟 動攪拌，溶解完全后20 °C反應，于20 °C反應48 h。向反應瓶中加入60 g甲胺醇溶液，于40 °C反應24 h，反應通過HPLC監(jiān)控。反應結(jié)束后減壓蒸出所有溶劑和過量的脫保護試劑后向 殘余物中加入100 g甲基叔丁基醚，攪拌溶解完全，滴加6.1 g三氟乙酸和60 g甲基叔丁基 醚的混合物，攪拌4 h，過濾，烘干得泰拉霉素的三氟乙酸鹽。向三氟乙酸鹽中加140 mL的二 氯甲烷，攪拌下加入碳酸鉀水溶液(碳酸鉀8.93g，水140 mL)，攪拌30 min后分層，水相加入 140 mL二氯甲烷萃取，合并有機相，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮。向該濃縮液中加 入丙酮/水溶液32 g(丙酮:水=3:1，質(zhì)量比），加熱溶解完全后，冰水浴冷卻，攪拌2 h后過濾 產(chǎn)品，濾餅充分洗滌后得泰拉霉素14.5g，收率:69.61%，含量98%以上。
[0029] 實施例2 把20 g環(huán)氧化物(化合物2)和80 g正丁醇以及30 g正丙胺投入到250 mL三口瓶中，啟 動攪拌，溶解完全后油浴鍋升溫至內(nèi)溫40 °C，于40 °C反應24 h。向反應瓶中加入60 g甲胺 水溶液，于40 °C反應24 h，反應通過HPLC監(jiān)控。反應結(jié)束后減壓蒸出所有溶劑和過量的脫 保護試劑后向殘余物中加入100 g乙醇，攪拌溶解完全，滴加6.1 g磷酸和60 g甲基叔丁基 醚的混合物，攪拌4 h，過濾，烘干得泰拉霉素的磷酸鹽。向磷酸鹽中加140 mL的二氯甲烷， 攪拌下加入碳酸鉀水溶液(碳酸鉀8.93g，水140 mL),攪拌30 min后分層，水相加入140 mL 二氯甲烷萃取，合并有機相，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮。向該濃縮液中加入二氯 甲烷/正庚烷溶液30 g(二氯甲烷:正庚烷=1:4,質(zhì)量比），加熱溶解完全后，冰水浴冷卻，攪 拌2 h后過濾產(chǎn)品，濾餅充分洗滌后得泰拉霉素15.0g，收率:72.01%，含量98%以上。
[0030] 實施例3 把20 g環(huán)氧化物(化合物2)和100 g甲醇以及30 g正丙胺投入到250 mL三口瓶中，啟動 攪拌，溶解完全后油浴鍋升溫至內(nèi)溫30 °C，于30 °C反應24 h。向反應瓶中加入40 g甲基乙 基胺溶液，于30 °C反應12 h，反應通過HPLC監(jiān)控。反應結(jié)束后減壓蒸出所有溶劑和過量的 脫保護試劑后向殘余物中加入100 g甲基叔丁基醚，攪拌溶解完全，滴加6.1 g三氟乙酸和 60 g甲基叔丁基醚的混合物，攪拌4 h，過濾，烘干得泰拉霉素的三氟乙酸鹽。向三氟乙酸鹽 中加140 mL的二氯甲燒，攪拌下加入碳酸鉀水溶液(碳酸鉀8.93g，水140 mL),攪拌30 min 后分層，水相加入140 mL二氯甲烷萃取，合并有機相，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃 縮。向該濃縮液中加入石油醚/乙酸乙酯32 g(石油醚：乙酸乙酯=3:1，質(zhì)量比），加熱溶解完 全后，冰水浴冷卻，攪拌2 h后過濾產(chǎn)品，濾餅充分洗滌后得泰拉霉素14.5g，收率:69.61%， 含量98%以上。
[0031] 實施例4 把20 g環(huán)氧化物(化合物2)和60 g乙二醇以及20 g正丙胺投入到250 mL三口瓶中，啟 動攪拌，溶解完全后40 °C反應，于40 °C反應24 h，反應通過HPLC監(jiān)控。反應結(jié)束后（原料反 應完全，且都轉(zhuǎn)化為目標產(chǎn)物泰拉霉素 A)，向反應瓶中加入100g純凈水，攪拌0.5h，加 100ml*2二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，加飽和食鹽水50ml洗滌，分層，有機層減壓蒸出所 有溶劑后向殘余物中加入100 g石油醚，攪拌溶解完全，滴加6.1 g磷酸和60 g石油醚的混 合物，攪拌4 h，過濾，烘干得泰拉霉素的磷酸鹽。向磷酸鹽中加140 mL的二氯甲烷，攪拌下 加入碳酸鈉水溶液(例如碳酸鈉8. lg溶解于水140 mL)，攪拌30 min后分層，水相加入140 mL二氯甲烷萃取，合并有機相，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮。向該濃縮液中加入正 庚烷/二氯甲烷溶液32 g(正庚烷:二氯甲烷=5:1，質(zhì)量比），加熱溶解完全后，冰水浴冷卻， 攪拌2 h后過濾產(chǎn)品，濾餅充分洗滌后得泰拉霉素14.5g，收率:69.61%，含量98%以上。
[0032] 以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則 之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種泰拉霉素A的合成方法，其特征在于，其反應方程式為：包括以下步驟： (1) 將化合物2溶于溶劑1中，和正丙胺于20-80°C條件下反應； (2) 步驟（1)反應完成后，根據(jù)反應產(chǎn)物上芐氧羰基的脫除情況加或不加脫保護試劑于 20-80°C條件下反應，反應完成后，分離得到泰拉霉素A粗品； (3) 泰拉霉素A粗品經(jīng)純化后得到泰拉霉素A精品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的泰拉霉素A的合成方法，其特征在于，步驟(2)包括： 步驟（1)反應完成后，如果反應產(chǎn)物未完全脫除芐氧羰基，則加脫保護試劑于20-80°C 條件下反應，反應完成后，去除溶劑和過量的脫保護試劑得到泰拉霉素A粗品，所述脫保護 試劑與化合物2的摩爾比為3:1-10:1，所述脫保護試劑選自氨水、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙 胺、甲基乙基胺、羥胺、肼及其水溶液和醇溶液； 步驟（1)反應完成后，如果反應產(chǎn)物完全脫除芐氧羰基，則去除溶劑得到泰拉霉素A粗 品。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的泰拉霉素A的合成方法，其特征在于，在步驟（1)中，正丙胺 與化合物2的摩爾比為2:1-10:1，正丙胺在溶劑1中的濃度至少為2mol/L。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的泰拉霉素A的合成方法，其特征在于，在步驟（1)中，溶劑1 選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙三醇、乙二醇、丙二醇、叔丁醇、苯乙醇、丙酮、二甲亞砜、 異丙醚和甲基異丁基酮及其混合物。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的泰拉霉素A的合成方法，其特征在于，步驟(3)包括： 加溶劑2將泰拉霉素A粗品溶解，再加酸和溶劑2的混合溶液，攪拌成鹽，過濾，烘干得泰 拉霉素A的酸式鹽;將所述酸式鹽加入到溶劑3中，然后加堿游離后，重結(jié)晶得到泰拉霉素A 精品。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的泰拉霉素A的合成方法，其特征在于，所述溶劑2選自石油醚、 乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、乙醇、丙酮和丁酮。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的泰拉霉素A的合成方法，其特征在于，所述酸與化合物2的摩爾 比為2:1 -3:1，成鹽溫度為0-50 °C，所述酸選自磷酸、硫酸、鹽酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸和三 氯乙酸。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的泰拉霉素A的合成方法，其特征在于，所述溶劑3選自二氯甲 烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、庚烷、甲基叔丁基醚、乙醚和石油醚;所述堿選自碳酸鉀、碳 酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泰拉霉素A的合成方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將化合物2溶于溶劑1中，和正丙胺一起加入到反應器中，正丙胺與化合物2的摩爾 比為2:1-10:1，正丙胺在溶劑1中的濃度至少為2!11 〇1/1，攪拌升溫至20-80°(：，反應時間為 24-48小時，所述溶劑1選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙三醇、乙二醇、丙二醇、叔丁醇、苯 乙醇、丙酮、二甲亞砜、異丙醚和甲基異丁基酮及其混合物； (2) 步驟（1)反應完全后，如果反應產(chǎn)物未完全脫除芐氧羰基，則加脫保護試劑到反應 器中，所述脫保護試劑與化合物2的摩爾比為3:1-10:1，攪拌升溫至20-80°C，反應時間為1-24小時，反應完成后，去除溶劑以及過量的脫保護試劑得到泰拉霉素A粗品，所述脫保護試 劑選自氨水、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、甲基乙基胺、羥胺、肼及其水溶液和醇溶液； 如果反應產(chǎn)物完全脫除芐氧羰基，則去除溶劑得到泰拉霉素A粗品； (3) 將步驟(2)得到的泰拉霉素A粗品加溶劑2攪拌溶解，滴加酸和溶劑2的混合溶液，所 述酸與化合物2的摩爾比為2:1-3:1，于0-50°C條件下攪拌成鹽1-4小時，過濾，烘干得泰拉 霉素A的酸式鹽，所述溶劑2選自石油醚、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、乙 醇、丙酮和丁酮，所述酸選自磷酸、硫酸、鹽酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸和三氯乙酸； (4) 將步驟(3)得到的酸式鹽加入到溶劑3中，然后加堿游離后，采用溶劑4重結(jié)晶得到 泰拉霉素A精品，所述溶劑3選自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、庚烷、甲基叔丁基醚、 乙醚和石油醚，所述堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀，所述溶劑4選自甲醇、乙 醇、異丙醇、丙酮、丁酮、水、丁醇、叔丁醇、碳原子數(shù)為6-10的烷烴和環(huán)己烷及其混合溶劑。
【文檔編號】C07H1/00GK106046077SQ201610632512
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年8月4日
【發(fā)明人】彭要武, 田文敬, 丁思航, 岳榮耀
【申請人】湖北美天生物科技股份有限公司