具有抗癌活性的茂金屬衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及下式(I)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物、立體異構(gòu)體或任意比例的立體異構(gòu)體混合物、或者水溶性衍生物,及其制備的方法和其用途,特別用于治療癌癥的用途。
【專利說明】
具有抗癌活性的茂金屬衍生物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及用于治療癌癥的茂金屬衍生物,以及制備它們的方法和它們作為藥物 的用途,特別是在治療癌癥中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 由于平均壽命延長,癌癥作為法國死亡率的首要原因,正影響著越來越多的人。
[0003] 但是,由于癌癥對于促凋亡刺激物具有內(nèi)在抗性,而目前可用的癌癥治療85 %以 上都是促凋亡化合物例如DNA烷化劑,因此大約1/3的癌癥仍然是無法治愈的(診斷當(dāng)年內(nèi) 有大于90%的死亡率)。這樣的無法治愈的癌癥包括例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、非小細(xì)胞 肺癌、卵巢癌、食管癌、胰腺癌、頭頸癌、前列腺癌和非激素依賴性乳腺癌,并且他們涉及大 約1350萬患者。
[0004] 因此,需要通過非凋亡途徑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的新療法,以對抗這些目前無法治愈的 癌癥。
[0005] 在 Rosenberg 發(fā)現(xiàn)順鉬的抗癌效果(1?〇861^6找,13.6七&1.似1:1^6 1969,222,385-386;Rosenberg,B.et al.Nature 1965,205,698-699;ffong,Ε.et al.Chem.Rev.1999,99, 2451-2466)之后,金屬配位衍生物在藥物中的用途就發(fā)展起來了。目前,這些類型的代表性 配位復(fù)合物中有四類可商購獲得。這些如下:
[0007] 水解時他們最初通過直接與DNA結(jié)合以妨礙細(xì)胞復(fù)制而起作用(Lippert, B.Cisplatin:Chemistry and Biochemistry of a Leading Anticancer Drug. John Wiley and Sons:New York, 1999)。然而,盡管這些復(fù)合物具有醫(yī)療價值,但他們受制于許 多缺陷,諸如嚴(yán)重的全身毒性、抗性快速起效、選擇性低、腎損傷和治療效果范圍相對狹窄。 而且,他們對于抗凋亡的癌癥是無效的。
[0008] 然而,金屬有機(jī)化學(xué)的多面性開啟了一種新的交互方式,利用它有可能在金屬藥 物領(lǐng)域中引進(jìn)新的聚合物(Vessieres,A. et al .Dalton Trans · 2006,4,529-541 ;Jaouen, G.et al.Organometallics targeted to specific biological sites:The development of new therapies. In Bioorganometallics,Jaouen,G.,Ed.ffiley-VCH:ffeinheim,2005; pp 65-95)〇
[0009] 因此,瘧疾新型菌株不幸對于藥物氯喹具有耐藥性,而氯喹的結(jié)構(gòu)類似物二茂鐵 化合物顯示抗瘧活性并且能夠克服這種耐藥性,因而產(chǎn)生了二茂鐵喹(ferroquine),即這 些二茂鐵化合物中的一種,其在賽諾菲-安萬特集團(tuán)(Sanofi-Aventis)處于臨床lib期。同 樣地,兩種舒芳經(jīng)復(fù)合物(A )和(B )已作為抗轉(zhuǎn)移藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)(W a n d,F(xiàn) . e t al·Inorg·Chem.2002,41,4509-4523;Allardyce,C.S·et al·Chem.Commun·2001,1396- 1397)〇
[0011]同樣地,下述分子1、2、3和4已經(jīng)體外(1'(^,5.6七&1.〇16111上1^.1.2003,9,5223-5236;Vessieres,A.et al.J.Med.Chem.2005,48,3937-3940;Top,S.et al.J.Organomet.Chem.2001,637,500-506;Hi Hard et al.J.Organomet.Chem.2007,692, 1315-1326;Hi Hard et al.Angewandte Chemie, International Edition 2006,45(2), 285_290;Hillard et al .Dalton Transactions 2007,43,5073-5081)和體內(nèi)(Laine,A·-L.et al.Biomaterials2013,34,28,6949-6956;Huynh,N.T.et al.Pharm.Res.2011,28, 3189-3198)測試。
[0013] 因此,分子1在其效果方面與他莫昔芬(tamoxifen)部分類似,因?yàn)樗鼘τ诩に匾?賴性乳腺腫瘤具有相同類型的抗雌激素活性(ER+類型),但它在其對于非激素依賴性腫瘤 的抗增殖行為(ER-)方面與后者不同。
[0014] 分子2和3對于乳腺癌細(xì)胞系(MCF-7、MDA-MB-231)和前列腺癌細(xì)胞系(PC-3、DU-l45)呈現(xiàn)抗增殖活性。
[0015] 分子4對于相同的乳腺癌細(xì)胞系(MCF-7、MDA-MB-231)也呈現(xiàn)抗增殖活性,但是其 活性低于分子2的活性(未取代的類似物)。
[0016]遺憾的是,上述的開放性分子1、2、3和4還不是進(jìn)行合適的研發(fā)的最佳選擇。
[0017] W02010/000793中已經(jīng)研發(fā)并描述了其他的二茂鐵衍生物。這些衍生物具有下式:
【發(fā)明內(nèi)容】
[0019] 目前,本發(fā)明的發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)了茂金屬衍生物,并且特別是二茂鐵衍生物的 一個新家族,其比分子1、2、3、或4具有更強(qiáng)的抗癌活性,特別是對于無法治愈的癌癥的抗癌 活性。
[0020] 本發(fā)明因此提供一種下式(I)的化合物:
[0022] 或其藥學(xué)上可接受的鹽或者溶劑化物、立體異構(gòu)體或任意比例的立體異構(gòu)體混合 物、特別是對映異構(gòu)體混合物、并且更特別是外消旋混合物、或者水溶性衍生物,
[0023] 其中:
[0024] -M為Fe (鐵)、Ru(釕)或者Os (鋨),優(yōu)選Fe,
[0025] -η為包括在1和8之間的整數(shù),
[0026] -R1 和 R2 相互獨(dú)立地為 Η、CF3、CN、OR4 或 NR5R6,和
[0027] -R3 為 C〇2R7、OR8 或 NR9R10,
[0028] 其中:
[0029] -R4為Η、( &-C6)烷基、-CO- (CrC6)烷基或-(CH2 )mNRnR12,
[0030] -R5、R6、R11 和 R12 相互獨(dú)立地為Η、( &-C6)烷基或-CO- (&-C6)烷基,
[0031] -R7 為 H或(CrC6)烷基,
[0032] -R8為Η、( CrC6)烷基或-CO- (CrC6)烷基,
[0033] -R9和R1()相互獨(dú)立地為Η、( &-C6)烷基或-CO- (&-C6)烷基,或者
[0034] R9和R1()與帶有他們的氮原子一起形成下式的環(huán):
[0036]其中:
[0038] 〇X 1 和X2 相互獨(dú)立地為C = 0、S〇2、CH-OR19、CH-SR2Q、CH-NR21R 22或 CH-NHC (0) R23,
[0039] 〇R13和R14相互獨(dú)立地為H或(&-C6)烷基,或者
[0040] R13和R14與帶有他們的碳原子一起形成5-或6-元經(jīng)環(huán),
[0041] 〇妒9、妒<)、1?21和1? 22相互獨(dú)立地為!1或((:1-(:6)烷基,和
[0042] 〇R23為(&-C6)烷基基團(tuán),和
[0043] -m為包括在1和8之間的整數(shù)。
【具體實(shí)施方式】
[0044] 在本發(fā)明中,"藥學(xué)上可接受的"應(yīng)該被理解為指代在制備藥物組合物中有用的, 通常是安全的、無毒的,并且既非生物學(xué)上不理想也非其他方面不理想的,并且為獸用和人 類藥用二者均接受。
[0045] 術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物"旨在在本發(fā)明的框架內(nèi)表示如上所定義的 藥學(xué)上可接受的化合物,以及擁有相應(yīng)化合物的藥理學(xué)活性的化合物的鹽或溶劑化物。
[0046] 所述藥學(xué)上可接受的鹽包括:
[0047] (1)由諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸以及類似物的無機(jī)酸形成的酸加成鹽; 或者由諸如乙酸、苯磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥基萘甲酸、2-羥 乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、琥珀酸、二苯甲 ?;?L-酒石酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸、和三氟乙酸以及類似物的有機(jī)酸形成的 酸加成鹽,和
[0048] (2)當(dāng)化合物中存在的酸質(zhì)子被金屬離子(諸如堿金屬離子、堿土金屬離子或者鋁 離子)取代;或者與有機(jī)或無機(jī)堿配位時形成的鹽??山邮艿挠袡C(jī)堿包括二乙醇胺、乙醇胺、 N-甲葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇和類似物??山邮艿臒o機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫 氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
[0049] 用于本發(fā)明化合物的治療用途的可接受溶劑化物包括常規(guī)溶劑化物諸如在制備 本發(fā)明化合物的最后步驟期間由于存在溶劑而形成的那些。作為例子,可以提到由于存在 水而形成的溶劑化物(這些溶劑化物也被稱為水合物)或者乙醇。
[0050] 術(shù)語"立體異構(gòu)體"在本發(fā)明的含義內(nèi),應(yīng)該被理解為指示非立體異構(gòu)體或?qū)τ钞?構(gòu)體?;ゲ粸殓R像的立體異構(gòu)體因而被稱為"非立體異構(gòu)體",并且互為鏡像但不能疊加的 立體異構(gòu)體被稱為"對映異構(gòu)體"。
[0051] 與四個不同取代基相連的碳原子被稱為"手性中心"。具有這樣的手性中心的分子 被認(rèn)為是手性的并且具有兩種對映異構(gòu)體形式。具有若干手性中心的分子因而具有若干非 立體異構(gòu)體和對映異構(gòu)體形式。
[0052] 兩種對映異構(gòu)體的等摩爾混合物被稱為外消旋混合物。
[0053] 術(shù)語"水溶性衍生物"應(yīng)該被理解為在本發(fā)明的含義內(nèi)指代水溶性增加并且因而 生物利用度增加的根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物。這樣的化合物將特別是式(I)化合物,其中 R1、R2和R3中的至少一個表示酯化或偶聯(lián)至水溶性種類諸如糖類或者水溶性聚合物的羥基 基團(tuán)。因此,在這一情況下,R1、R2和R3中的至少一個表示(-〇)-(&-〇〇烷基)酯,糖部分或者 水溶性聚合物部分與通過氧原子與該分子的其余部分結(jié)合(例如,如下所述的-OCOCH 2A1CH2COA2 (CH2CH2O) PCH2CH2A3) 0
[0054] 術(shù)語"糖類"應(yīng)該被理解為在本發(fā)明的含義內(nèi)特別包括赤蘚糖、蘇糖、核糖、樹膠醛 糖、木糖、來蘇糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖、赤蘚酮 糖、核酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖或者還包括塔格糖,以D形式或者L形式存在。有 利地,其為葡萄糖或者鼠李糖。
[0055] 本發(fā)明所用術(shù)語"糖部分"指代通過其存在于端基位上的氧原子與所述分子的其 余部分結(jié)合的如上所定義的糖類。
[0056] 術(shù)語"水溶性聚合物"在本發(fā)明的含義內(nèi)應(yīng)該被理解為特別包括樹狀聚合物或者 聚乙二醇(PEG)衍生物。樹狀聚合物能夠特別為聚酰胺胺(PAMAM)型樹狀聚合物。
[0057] 水溶性聚合物部分能夠特別為衍生自peg的式-cocH^ofecoARafeafeohafeafeA3 的鏈,其中
[0058] -A1 表示直接的鍵,0、CH2 或 CH2-CH2,
[0059] -A2 表示 0 或 NH,
[0060] -A3 表示 0R15 或 NR16R17,
[0061 ] -R15、R16和R17各自獨(dú)立地為Η或(&-C 6)烷基,和
[0062] -p為包括在1和20之間的整數(shù)。
[0063]術(shù)語"(&-C6)烷基"在本發(fā)明的含義內(nèi)應(yīng)該被理解為指代具有從1至6個碳原子和 有利地從1至4個碳原子的飽和、線性或分支烴基,特別為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基,異丁基、仲丁基和叔丁基基團(tuán)。
[0064]術(shù)語"5-或6-元烴環(huán)"在本發(fā)明的含義內(nèi)應(yīng)該被理解為指代5-或6-元飽和、非飽和 環(huán),或者芳香烴環(huán)。其能夠特別為苯環(huán)。
[0065] 本發(fā)明中所用術(shù)語"芳基"指代包括優(yōu)選6至10個碳原子并且包括一個或一個以上 稠環(huán)的芳烴基團(tuán),諸如,例如苯基或者萘基。有利地,其將為苯基。
[0066] 本發(fā)明中所用術(shù)語"芳基-(&-〇〇烷基"指代如上所定義的芳基通過如上所定義的 (Cl_C6 )烷基與分子結(jié)合。特別地,其為芐基。
[0067] 本發(fā)明中所用術(shù)語"(Q-C6)烷基-芳基"指代如上所定義的(Q-C6)烷基通過如上 所定義的芳基與分子結(jié)合。特別地,其為甲苯基(CH 3Ph)。
[0068] 術(shù)語"鹵素"在本發(fā)明的含義內(nèi)應(yīng)該被理解為是氟原子、溴原子、氯原子或碘原子。 [0069]根據(jù)一個優(yōu)選的實(shí)施方案,Μ表不鐵原子Fe。
[0070]根據(jù)一個特定的實(shí)施方案,η包括在2和6之間,特別在2和5之間。
[0071 ]根據(jù)一個特定的實(shí)施方案,R1和R2各自獨(dú)立地為:H、0R4或NR5R6。
[0072] 有利地,R1和R2中至少一個不為氫,甚至更有利地R1不為氫,并且特別是R1和R2都 不為氫。
[0073] 特別地,R1和R2中至少一個為OR4或NR5R6,并且另一個特別為H、0R 4或NR5R6,優(yōu)選為 OR4 或 NR5R6。
[0074] 在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中,R1和R2中至少一個為OR4,并且另一個特別為H或OR4,優(yōu) 選為0R 4,其中R4如上所定義并且特別R4=H。
[0075] 在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中,R1和/或R2定位在苯環(huán)上的對位,特比指出,R1定位 在苯環(huán)上的對位。有利地,R1和R2定位在苯環(huán)上的對位,然則本發(fā)明的化合物具有下式(la) 或優(yōu)選式(Ia-Fe):
[0077] 其中,n、Rl、R2和R3如上所定義,并且特別其中R1和R2中至少一個,和優(yōu)選R1和R2 為OR 4或NR5R6,有利地為OR4,并且優(yōu)選地為0H。
[0078] 根據(jù)一個特定實(shí)施方案,R1和R2是相同的。
[0079] R3 為⑶2R7、0R8 或 NR9R10。
[0080] R7特別可為(&-C6)烷基。
[0081 ] R8特別可為H。
[0082] R9和R1Q中至少一個特別可各自獨(dú)立地為)烷基,或者R9和R 1Q可與帶有他 們的氮原子一起形成下式的環(huán):
[0084]
31、乂2、妒3和妒4如上所定義,并且優(yōu)選乂1和乂2中至少一個為0 = 0。特別 XI和X2各自獨(dú)立地為C = 0或CH-0R19,并且優(yōu)選XI和X2中至少一個為C = 0,另一個為C = 0或 CH-0R'
[0085]根據(jù)一個特定的實(shí)施方案,R3為⑶2-((^-(:6)烷基、0H或者NR 9R1Q,其中R9和R1Q中至 少一個各自獨(dú)立地為-CO-Ki-Cs)烷基,或者R9和R1Q與帶有他們的氮原子一起形成下式的 環(huán):
[0087]
\1、乂2、護(hù)3和1?14如上所定義,并且優(yōu)選乂1和乂2中至少一個為0 = 0。特別 XI和X2各自獨(dú)立地為C = 0或CH-0R19,并且優(yōu)選XI和X2中至少一個為C = 0,另一個為C = 0或 ch-or19〇
[0089]根據(jù)本發(fā)明的化合物能夠特別選自下述實(shí)驗(yàn)部分所描述的化合物P64、P49、P189、 P188、P504、P680、P632、P110、P53、P536、P537、P681、P651、P54、P697、P686、P720、P722、 卩723、?710、?721、?727、12和13,以及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
[0090] 本發(fā)明還涉及用作藥物的如上所定義的式(I)化合物,其特別用于治療癌癥。
[0091] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及如上所定義的式(I)化合物用于制造特別旨在用于治療癌癥的 藥物的用途。
[0092] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種用于治療癌癥的方法,其包括為需要其的患者施用有效量 的如上所定義的式(I)化合物。
[0093] 所述癌癥能夠選自神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤(特別是葡萄膜黑色素瘤)、視網(wǎng)膜母細(xì) 胞瘤、乳腺癌(特別是非-激素依賴性乳腺癌)、前列腺癌、肺癌(特別是非小細(xì)胞肺癌)、卵巢 癌、食道癌、肝癌、胰腺癌、頭頸癌、結(jié)腸癌和腎癌。
[0094] 本發(fā)明也涉及一種藥物組合物,其包括至少一種如上所定義的式(I)化合物,與至 少一種藥學(xué)可接受的賦形劑組合。
[0095] 這一藥物組合物能夠包括至少一種額外的活性組分,其特別可為有利地選自以下 物質(zhì)的抗癌化合物:6_疏基卩票呤(6-mercaptopurin)、氟達(dá)拉濱(f ludarabin)、克拉屈濱 (cladribin)、噴司他丁(pentostatin)、阿糖胞苷(cytarabin)、5_ 氟尿喃啶(5-fluorouracil)、吉西他濱(gemcitabin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、雷替曲塞 (raltitrexed)、伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、依托泊苷(etoposide)、柔 紅霉素((1&111101'1113;!_(3;!_11)、多柔比星((1〇101'1113;!_(3;!_11)、表柔比星(6。;!_1'1113;!_(3;!_11)、伊達(dá)比星 (idarubicin)、P比柔比星(pirarubicin)、米托蒽酉昆(mitoxantrone)、氮芥(chlormethin)、 環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮 芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustin)、福莫司汀(fotemustin)、鏈 脈菌素(8奸6。如20(3;!_11)、卡鉬(031'13(^13七;!_11)、順鉬((^8。13七;!_11)、奧沙利鉬(01311。13七;!_11)、 甲基辛餅(procarbazin)、達(dá)卡巴嗪(dacarbazin)、博來霉素(bleomycin)、長春喊 (vinblastin)、長春新堿(vincristin)、長春地辛(vindesin)、長春瑞濱(vinorelbin)、紫 杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、L_天冬酰胺酶(L-asparaginase)、氟他胺 (flut amide)、尼魯米特(nilut amide)、比卡魯胺(bicalut amide)、乙酸環(huán)丙孕酮 (0乂卩1'0七61'0116 306七&七6)、曲普瑞林(^1^卩七0代1;!_11)、亮丙瑞林(16叩1'(^61;!_11)、戈舍瑞林 (goserelin)、布舍瑞林(buserelin)、福美坦(formestane)、氨魯米特 (8111;!_11〇811^6讓;!_1111(16)、阿那曲挫(&11&8七^2〇16)、來曲挫(16七1'02〇16)、他莫昔芬 (tamoxifen)、奧曲肽(octreotide)和蘭樂肽(lanreotide)。
[0096]根據(jù)本發(fā)明的化合物可以經(jīng)口、舌下、腸胃外、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、局部或 直腸給藥。
[0097] 在將經(jīng)口、舌下、腸胃外、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、局部或直腸給藥的本發(fā)明的 藥物組合物中,所述活性組分能夠作為與常規(guī)藥學(xué)賦形劑的混合物,以單位劑型給藥于動 物或人。適當(dāng)?shù)膯挝粍┬桶诜┬椭T如片劑、膠囊劑、粉末劑、顆粒劑,以及口服溶液或 懸浮液,舌下和經(jīng)頰劑型,腸胃外、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)或眼內(nèi)劑型,以及直腸劑型。
[0098] 為了制備片劑形式的固態(tài)組合物,將主要活性組分與藥學(xué)賦形劑諸如凝膠、淀粉、 乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯樹膠或類似物混合。能夠用蔗糖或者其他適當(dāng)?shù)牟牧习凰?述片劑,或者也能夠處理所述片劑使其具有持續(xù)活性或者延緩活性,并且便于連續(xù)遞送預(yù) 定量的活性組分。
[0099] 通過將活性組分與稀釋劑混合并且通過將所獲得混合物裝入柔軟或者堅(jiān)硬的膠 囊而得以制備膠囊劑型。
[0100]糖漿或酏劑劑型的制備能夠包含所述活性組分和甜味劑、防腐劑,以及矯味劑和 合適的著色劑。
[0101] 水分散性粉末劑或者顆粒劑能夠包含所述活性組分,與分散劑或濕潤劑或助懸 劑,以及與味道調(diào)節(jié)劑或甜味劑形成混合物。
[0102] 對于直腸給藥,可以采用栓劑,其由在直腸溫度下融化的粘合劑(例如可可脂或聚 乙二醇類)制備。
[0103] 對于腸胃外、鼻內(nèi)或眼內(nèi)給藥,使用包含藥學(xué)上相容的分散劑和/或濕潤劑的用于 注射的水性懸液、等滲鹽溶液或無菌溶液。
[0104] 所述活性組分能夠任選地與一種或多種添加劑載劑進(jìn)一步調(diào)配為微囊或者納米 微囊的形式。
[0105]本發(fā)明的化合物能夠以介于O.Olmg和lOOOmg之間的范圍內(nèi)的日劑量使用,以每天 一次單一劑量攝入或者分為若干單獨(dú)的劑量在一天中間隔給藥,例如,以相同劑量一天兩 次。所述日劑量有利地在介于5mg和500mg之間的范圍內(nèi),甚至更有利地介于10mg和200mg之 間??赡苡斜匾员绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式使用這些范圍之外的劑量。
[0106]本發(fā)明還涉及一種藥物組合物,其包括:
[0107] (i)至少一種如上所定義的式(I)化合物;和
[0108] (i i)至少一種額外的活性組分,
[0109] 作為組合產(chǎn)物以同時、分別或者依次給藥。
[0110] 實(shí)際上,雙重或者三重療法通常用于治療癌癥。所使用的活性組分有利地為抗癌 化合物。
[0111] 能夠與本發(fā)明的式(I)化合物組合的活性要素的實(shí)例包括但不限于6-巰基嘌呤、 氟達(dá)拉濱、克拉屈濱、噴司他丁、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、甲氨蝶呤、雷替曲塞、伊 立替康、托泊替康、依托泊苷、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、吡柔比星、米托蒽 醌、氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、卡莫司汀、福莫司汀、鏈脲菌 素、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、甲基芐肼、達(dá)卡巴嗪、博來霉素、長春堿、長春新堿、長春地辛、長 春瑞濱、紫杉醇、多西他賽、L-天冬酰胺酶、氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、乙酸環(huán)丙孕酮、曲 普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、福美坦、氨魯米特、阿那曲唑、來曲唑、他莫昔芬、奧 曲肽和蘭樂肽。
[0112] 本發(fā)明也涉及用于治療癌癥的如上所定義的藥物組合物。
[0113] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于治療癌癥的方法,其包括給需要其的患者投予有效量的如 上所定義的藥物組合物。
[0114] 本發(fā)明也涉及用作藥物的如上所定義的式(I)化合物,其特別用于治療癌癥,單獨(dú) 或者同時、分別或依次與電離或非電離輻射或者與至少一種額外的活性組分組合給藥。
[0115] 本發(fā)明也涉及如上所定義的式(I)化合物的用途,其用于制備藥物,所述藥物單獨(dú) 或者同時、分別或依次與電離或非電離輻射或者與至少一種額外的活性組分組合給藥,特 別用于治療癌癥。
[0116] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種用于治療癌癥的方法,其包括單獨(dú)或者與電離或非電離輻 射或者與至少一種額外的活性組分同時、分別或依次對需要其的患者投予有效量的如上所 定義的式(I)化合物。
[0117] 所用輻射特別可為X射線或γ射線,這些射線在放射療法中普遍用于治療癌癥。
[0118] 所述至少一種額外的活性組分特別可為抗癌化合物,其有利地選自6-巰基嘌呤、 氟達(dá)拉濱、克拉屈濱、噴司他丁、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、甲氨蝶呤、雷替曲塞、伊 立替康、托泊替康、依托泊苷、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、吡柔比星、米托蒽 醌、氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、卡莫司汀、福莫司汀、鏈脲菌 素、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、甲基芐肼、達(dá)卡巴嗪、博來霉素、長春堿、長春新堿、長春地辛、長 春瑞濱、紫杉醇、多西他賽、L-天冬酰胺酶、氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、乙酸環(huán)丙孕酮、曲 普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、福美坦、氨魯米特、阿那曲唑、來曲唑、他莫昔芬、奧 曲肽和蘭樂肽。
[0119] 所述癌癥可以選自神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤(特別是葡萄膜黑色素瘤)、視網(wǎng)膜母細(xì) 胞瘤、乳腺癌(特別是非-激素依賴性乳腺癌)、前列腺癌、肺癌(特別是非小細(xì)胞肺癌)、卵巢 癌、食道癌、肝癌、胰腺癌、頭頸癌、結(jié)腸癌和腎癌。
[0120] 本發(fā)明首先還提供一種用于制備如上所定義的式(I)化合物的方法,其中R3為 C02- (&-C6)烷基或0R8,其中R8辛Η,所述方法包括下述步驟:
[0121] (i)下式(II)的化合物:
[0123] 其中M、n和R3如上所定義,
[0124] 和下式(III)的化合物之間進(jìn)行麥克默里反應(yīng)(McMurry coupling):
[0126] 其中R1和R2如上所定義,
[0127] 以產(chǎn)生如上所定義的式(I)化合物,并且
[0128] (ii)任選將步驟(i)中獲得的式(I)化合物成鹽或者溶劑化,以產(chǎn)生其藥學(xué)上可接 受的鹽或者溶劑化物。
[0129] 步驟(i):
[0130] 麥克默里反應(yīng)特別描述于下述出版物中:
[0131] Nakayama J.et a 1 · C h e m · C o m · 1 9 8 6,1 2,9 7 4 - 9 7 5 ; T o p S . e t al.Chem.Eur.J.2003,9,5223-5236;Vessieres A.et al.J.Med.Chem.2005,48,3937-3940;或Hillard E.A.et al.Dalton Transactions 2007,43,5073_5081〇
[0132] 麥克默里反應(yīng)采用具有低化合價的鈦復(fù)合物諸如TiCl4或TiCl3作為試劑,在還原 劑諸如鋰、鈉、鎂、鋅、LiAlH4或者Zn-Cu汞合金存在下進(jìn)行。
[0133] 優(yōu)選地,所述麥克默里反應(yīng)在TiCl4和鋅(優(yōu)選以粉末形式)存在下進(jìn)行,并且特別 在喃啶存在下進(jìn)行。
[0134]在所述麥克默里反應(yīng)之后任選能夠通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法進(jìn)行R1、 R2和R3的脫保護(hù)和/或修飾和/或功能化反應(yīng)。
[0135] 式(II)化合物能夠通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法獲得,并且所述方法更特別地 描述于下列文獻(xiàn)中:Top,S.et al·Journal of Organometallic Chemistry 1997,541(1-2),355-361;Hillard,E.A.et al.Dalton Transactions 2007,43,5073-5081;Metay,E.et al. European Journal of Organic Chemistry 2008,25,4304-4312;Kumar ,J.et al. Chemical Communications(Cambridge,Uni ted Kingdom)2008,22,2526-2528; Ferreira,A·et al.Organometal1ics 2009,28,18,5412-5423;M.As lam Siddiqi et al.Materials 2010,3,1172-1185.
[0136] 式(III)化合物能夠商購或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。特別指出,4, 4'-二羥基二苯甲酮由阿法埃莎(Alfa Aesar)銷售。
[0137] 步驟(ii):
[0138] 能夠通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法實(shí)施所述成鹽或者溶劑化步驟,特別如前文 所述通過使步驟(i)中獲得的式(I)化合物與藥學(xué)上可接受的酸(有機(jī)酸或者無機(jī)酸)、堿 (有機(jī)酸或者無機(jī)酸)或者溶劑反應(yīng)。
[0139] 所述溶劑特別能為在制備根據(jù)本發(fā)明的化合物的最后步驟中使用的溶劑,特別是 步驟(i)中使用的溶劑。
[0140] 因此,步驟(i)和步驟(ii)能夠在單一步驟中實(shí)施,不需要分離中間化合物。
[0141] 本發(fā)明還提供用于制備如上所定義的式(I)化合物的第二種方法,其中R3是OR8, 所述方法包括下述步驟:
[0142] (a)還原下式(lb)的化合物:
[0144] 其中M、n、Rl和R2如上所定義,并且Aik為(&-C6)烷基,
[0145] 以產(chǎn)生式(I)的化合物,其中R3是0H,
[0146] (b)任選地取代步驟(a)中獲得的化合物,以產(chǎn)生式(I)化合物,其中R3為0R8,R 8辛 H,并且
[0147] (c)任選將步驟(a)或者(b)中獲得的式(I)化合物成鹽或者溶劑化,以產(chǎn)生其藥學(xué) 上可接受的鹽或者溶劑化物。
[0148] 步驟(a):
[0149] 這一步驟能夠在還原劑存在下,在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件中進(jìn)行。所述還原 劑能為LiAlH4。該反應(yīng)能夠在二乙醚作用溶劑的情況下,特別在回流下進(jìn)行。
[0150] 本發(fā)明的式(lb)化合物特別能夠通過如上所述的第一方法來制備。
[0151] 步驟(b):
[0152] 這一取代步驟能夠在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下實(shí)施。該反應(yīng)特別能夠通過使 式⑴化合物(其中R3 = 0H)與式R8-LG的化合物(RVH并且LG表示離去基團(tuán))特別在堿基存 在下反應(yīng)。
[0153] 本文所用術(shù)語"離去基團(tuán)"指代在親和取代反應(yīng)過程中能夠被親核試劑容易地取 代的化學(xué)基團(tuán),在本發(fā)明的情況下所述親核試劑為醇,即攜帶0H基團(tuán)的分子。這樣的離去基 團(tuán)特別可為鹵素原子或者磺酸鹽。所述磺酸鹽特別為-〇s〇 2-r18基團(tuán),其中R18表示(&-〇〇燒 基、芳基、芳基-(Q-C6)烷基或者(Q-C6)烷基-芳基基團(tuán),所述基團(tuán)任選由一個或多個鹵素 原子諸如氟原子取代。所述磺酸鹽特別能為甲磺酸鹽(CH3-S(0 2)0-)、三氟甲磺酸鹽(CF3-S (〇2)0-)或者甲苯磺酸鹽(p-Me-C6H4_S(02)0-)。
[0154] 步驟(c):參見step(ii)。
[0155] 本發(fā)明還提供用于制備如上所定義的式(I)化合物的第三種方法,其中R3是C00H, 所述方法包括下述步驟:
[0156] (1)將下式(Ic)的化合物進(jìn)行皂化:
[0158] 其中M、n、Rl和R2如上所定義,并且Aik為-(&-C6)烷基,
[0159] 以產(chǎn)生式(I)化合物,其中R3是C00H,并且
[0160] (2)任選將步驟(1)中獲得的式(I)化合物成鹽或者溶劑化,以產(chǎn)生其藥學(xué)上可接 受的鹽或者溶劑化物。
[0161] 步驟(1):
[0162] 這一步驟能夠在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下實(shí)施。本反應(yīng)特別能夠在K2C03存在 下實(shí)施。
[0163] 式(lb)化合物特別能夠通過上文所述的第一種方法來制備。
[0164] 步驟(2):參見step(ii)。
[0165] 本發(fā)明還提供用于制備如上所定義的式(I)化合物的第三種方法,其中R3為 NR9R1(),所述方法包括下述步驟:
[0166] (A)使下式(Id)的化合物:
[0168] 其中M、n、Rl和R2如上所定義,并且Hal為鹵素原子,
[0169] 與式NR9R1Q化合物反應(yīng),
[0170] 以產(chǎn)生式(I)化合物,其中R3是NR9R1Q,并且
[0171] (B)任選將步驟(A)中獲得的式(I)化合物成鹽或者溶劑化,以產(chǎn)生其藥學(xué)上可接 受的鹽或者溶劑化物。
[0172] 步驟(A):
[0173] 這一步驟能夠在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下實(shí)施,特別能夠在堿諸如K2C03的存 在下實(shí)施。
[0174] 式(lb)化合物特別能夠通過如上文所描述或者如下述文獻(xiàn)中所描述的麥克默里 反應(yīng)來制備:Hillard et al.J.0rganomet.Chem.2007,692,1315-1326〇
[0175] 步驟(B):參見step(ii)。
[0176] 進(jìn)一步的功能化/保護(hù)/脫保護(hù)步驟能夠在如上所述的步驟中實(shí)施,這樣的步驟及 其反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。
[0177] 可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法,尤其在真空條件下尤其通過溶劑過濾或蒸 發(fā),將本發(fā)明的化合物從反應(yīng)介質(zhì)中回收。清洗含有本發(fā)明化合物的有機(jī)層的步驟和萃取 步驟能夠預(yù)先實(shí)施。
[0178] 如果必要,能夠通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)純化方法純化所獲得的產(chǎn)物,諸 如通過重結(jié)晶、制備型薄層層析、高效液相色譜(通常被稱為HPLC)或者硅膠柱層析。有利 地,如果所述產(chǎn)物為結(jié)晶質(zhì)則優(yōu)選的方法是重結(jié)晶和/或優(yōu)選硅膠柱層析。
[0179] 下述實(shí)例旨在更好地闡述本發(fā)明,而不是用于限制本發(fā)明的范圍。
[0180] 實(shí)施例
[0181] 所使用縮寫詞:
[0182] CI 化學(xué)電離
[0183] DCM 二氯甲烷
[0184] DMF 二甲基甲酰胺
[0185] DMS0 二甲基亞砜
[0186] EI 電子電離
[0187] ESI 電噴霧電離
[0188] Et 乙基
[0189] HRMS 高分辨率質(zhì)譜
[0190] IR 紅外線
[0191] Me 甲基
[0192] MS 質(zhì)譜
[0193] NMR 核磁共振
[0194] PE 石油醚
[0195] THF 四氫呋喃
[0196] TLC 薄層層析
[0197] 實(shí)例1:本發(fā)明化合物的制備
[0198] 1.1.酯衍生物制備
[0200] 其中烷基并且n、Rl和R2如上所定義。
[0201] 一般流程(麥克默里反應(yīng)):
[0202]在10°C下將氯化鈦逐滴添加到溶于干THF的鋅粉懸浮液中。將混合物加熱回流2小 時。通過將相應(yīng)的酮(等摩爾)溶解于干THF中而制備第二溶液。將這后一種溶液逐滴加入所 述第一種溶液中,然后持續(xù)回流2小時或者2小時以上。冷卻至室溫后,將該混合物與水和二 氯甲烷攪拌在一起。使用經(jīng)稀釋的鹽酸將所述混合物酸化直至黑色消失并且將混合物倒 出。使用二氯甲烷萃取水相,并將有機(jī)相的組合在硫酸鎂上干燥。在減壓濃縮之后,將粗產(chǎn) 物在硅膠柱上層析,使用乙酸環(huán)己酯/乙酸乙酯作為洗脫劑。
[0203] 3-二茂鐵基-4,4-雙-(4-羥基苯基)-3-丁烯酸乙酯,P64。
[0205] 產(chǎn)率:40%</Η NMR(丙酮D6) :Sl.23(t,J = 7.2Hz,3H,CH3),3.65(s,2H,CH2) ,3.93 (t J = 2.0Hz,2H,C5H4),4.09(q,J = 7.2Hz,2H,CH2〇),4.11(t J = 2.0Hz,2H,C5H4) ,4.17(s, 5H,Cp) ,6.76(d ,J = 8.7Hz,2H,C6H4) ,6.83(d ,J = 8.7Hz , 2H, C6H4) ,6.97(d, J = 8.7Hz , 2H, C6H4),7.10(d,J = 8.7Hz,2H,C6H4),8.31(s,1H,0H) ,8.33(8,1!1,0!1)。13(:匪R(丙酮D6) :δ 15.3(CH3),44.1(CH2),61.5(CH2),69.5(2CH C5H4),70.6(5CH Cp),70.7(2CH C5H4),88.8(C C5H4),116.5(2CH C6H4),116.6(2CH C6H4), 128.9(C), 131.8(2CH C6H4), 132.4(2CH C6H4), 137.2(C) ,137.3(0,142.8(0,157.7(2C) ,173.2(C0)〇IR(KBr,v cm-1) :3361 (OH) ,2933, 2986,3035(CH2,CH3) ,1682(C0)〇MS(CI,NH3)m/z:483[M+H] + ,500[M+NH4] + 〇HRMS(CI,NH3, C28H27Fe〇4: [M+H] + )理論值:483 · 1259,實(shí)測值:483 · 1265。對C28H26Fe〇4的分析理論值:C, 69.72 ;H, 5.43。實(shí)測值:C, 69.63 ;H, 5.45
[0206] 4-二茂鐵基-5,5-雙-(4-羥基苯基)-4-戊烯酸乙酯,P49
[0208]產(chǎn)率:51%</Η NMR(丙酮D6) :Sl.22(t,J = 7.2Hz,3H,CH3),2.44(t,J = 8.2Hz,2H, CH2),2.98(t,J = 8.2Hz,2H,CH2),3.99(t,J=1.9Hz,2H,C5H4),4.07(q,J = 7.1Hz,2H,CH2〇), 4.12(t,J=1.9Hz,2H,C5H4),4· 18(s,5H,Cp),6.74(d,J = 8.7Hz,2H,C6H4),6.87((1, J = 8.7Hz,2H,C6H4),6.90(d,J = 8.7Hz,2H,C6H4),7.11(d,J = 8.7Hz,2H,C6H4),8.26(s,lH,0H), 8.32(8,111,010,? NMR(丙酮D6):S14.6(CH3),30.9(CH2),35.4(CH2),60.6(CH 2),68.8(2CH C5H4),69.9(5CH Cp),70.0(2CH C5H4),88.1(C C5H4),115.8(2CH C6H4),116.0(2CH C6H4), 131.2(2CH C6H4),131.8(2CH C6H4),133.5(C),136.7(C),137.2(C),140.2(C),156.8(2C), MS(EI,70eV)m/z:496[M]+,451[M-0Et]+,431[M-Cp] +,121[FeCp]+〇HRMS(EI,70eV, C29H28Fe〇4:[M] + )理論值:496.1331,實(shí)測值:496.1331。對 C29H28Fe〇4 的分析理論值:C, 70.17; Η, 5.68。實(shí)測值:C, 69.89 ;H, 5.66。
[0209] 4-二茂鐵基-5,5-雙-(4-羥基苯基)-4-戊烯酸甲酯,P189。
[0211] 產(chǎn)率NMR(丙酮D6):SS2.46(t,J = 8.2Hz,2H,CH2),2.98(t,J = 8.2Hz,2H, CH2),3.43(s,3H,CH3),3.98(t ,J= 1.9Hz, 2H,C5H4), 4.12( t,J= 1.9Hz, 2H,C5H4), 4.18(s, 5H,Cp) ,6.74(d ,J = 8.7Hz,2H,C6H4) ,6.86(d ,J = 8.7Hz , 2H, C6H4) ,6.89(d, J = 8.7Hz , 2H, C6H4),7.11(d,J = 8.7Hz,2H,C6H4),8.29(s,1H,0H) ,8.35(8,1!1,0!1)。13(:匪R(丙酮D6) :δ 31.7(CH2),35.9(CH2),52.3(CH3),68.6(2CH C5H4), 70.6(5CH Cp),70.7(2CH C5H4),88.8(C C5H4),116.6(2CH C6H4),116.8(2CH C6H4), 131,9(2CH C6H4), 132.5(2CH C6H4), 134.2(C), 137.4(C) ,137.9(0,141.1(0,157.6(2C) ,174.4(C0)〇IR(KBr,v cm-1) :3393(0H) ,3098, 3031,2953(CH2,CH3),1698(C0)〇MS(EI,70eV)m/z:482[M] + , 451 [M-0Me] + , 121 [CpFe] + 〇HRMS (FAB,C28H26Fe〇4: [M] +)理論值:482 · 1181,實(shí)測值:482 · 1196。對C28H26Fe〇4分析理論值:C, 69.72 ;H, 5.43。實(shí)測值:C, 69.79 ;H, 5.56。
[0212] 5-二茂鐵基-6,6-雙-(4-羥基苯基)-5-己烯酸甲酯,P188。
[0214]產(chǎn)率:12%</Η 匪R(DMS0 D6):Sl.63-1.78(m,2H,CH2),2.23(t,J = 8.2Hz,2H, CH2) ,3.31-3.39(m,2H,CH2) ,3.57(s,3H,CH3) ,3.89(t,J=1.9Hz,2H,C5H4) ,4. ll(t,J = 1.9Hz,2H,C5H4),4.13(s,5H,Cp),6.66(d ,J = 8.5Hz,2H,C6H4),6.75(d ,J = 8.5Hz,2H,C6H4), 6.81(d ,J = 8.5Hz,2H,C6H4) ,6.98(d ,J = 8.5Hz , 2H,C6H4) ,9.30(s , 1H,0H), 9.34(s , 1H,0H) 〇13C NMR(DMS0 D6):526.4(CH2),34.2(CH2),34.3(CH2),52.1(CH3),68.7(2CH C5H4),69.6 (2CH C5H4),69.9(5CH Cp),87.6(C C5H4),115.9(2x 2CH C6H4),130.8(2CH C6H4),131.3 (2CH C6H4),133.9(C),136.1(C),136.5(C),139.3(C),156.5(C),156.6(C),174.1(CO)〇IR (KBr,v cm_1):3420(0H),3028,2948(CH2,CH3), 1706,1693(C0)〇MS(CI,NH3)m z:497[M+H] + , 514[]\1+順4] +。111?^((:1,冊3,〇291129卩6〇4: [M+H] + )理論值:497.1416,實(shí)測值:497.1430。對 C29H29Fe〇4 的分析理論值:C,70 · 17; Η,5 · 68。實(shí)測值:C,69 · 96; Η,5 · 71。
[0215] 6-二茂鐵基-7,7-雙-(4-羥基苯基)-6-庚烯酸甲酯,Ρ504。
[0217] 產(chǎn)率NMR(丙酮D6):S1.49-1.60(m,4H,CH2),2.21(t,J = 6.8Hz,2H,CH2), 2.67(t ,J = 7.4Hz,2H,CH2) ,3.63( s,3H,CH3) ,3.97( t,J=l .9Hz,2H,C5H4) ,4. ll(t,J = 1.9Hz,2H,C5H4),4.17(s,5H,Cp),6.74(d ,J = 8.7Hz,2H,C6H4),6.85(d ,J = 8.7Hz,2H,C6H4), 6.90(d ,J = 8.7Hz,2H,C6H4) ,7.08(d ,J = 8.7Hz,2H,C6H4) ,8.24(s , 1H,0H), 8.28(s , 1H,0H) </3C 匪R(丙酮D6) :δ26·5(Ο?2),31.6(CH2),34.8(CH2) ,35.8((?) ,52.2(CH3),69.4(2CH C5H4),70.7(5CH Cp),70.8(2CH C5H4),89.2(C C5H4), 116.5(2CH C6H4), 116.6(2CH C6H4), 132.1(2CH C6H4),132.5(2CH C6H4), 133.1(C),135.8(C),137.9(C),138.2(C),156.5(C), 157.5(〇,180.5(0))。]^化51)111/2:510[厘]+,271,143,83。!11?^化51,〇3〇113(^6〇4:[]?] + )理論 值:510.1493,實(shí)測值:510.1509。
[0218] 4-二茂鐵基-5-(4-羥基苯基)-5-苯基-4-戊烯酸甲酯,P680。
[0220]所述Z和E異構(gòu)體由制備型HPLC(反相使用乙腈/水90/10作為洗脫劑)分離,但在少 于12小時之內(nèi)完全轉(zhuǎn)化為50/50混合物。使用Z和E異構(gòu)體的50/50混合物用于測試。
[0221]產(chǎn)率:36% ,Η 匪R(丙酮D6) :S2.43-2.536(m,2H,CH2),2.87-3.05(m,2H,CH2), 3.60和3.61(8,3!1,〇13),3.92和3.99(^=1.9抱,2!1,〇5114),4.11和4.15(^=1.9泡,2!1, C5H4) ,4.18和4.19(s,5H,Cp) ,6.76和6.87((1, J = 8.7Hz,2H,C6H4) ,6.90-7.44(m,7H,C6H4), 8.34和8.39(8,1!1,0!〇。13〇匪1?(丙酮06):331.1(012),35.8和35.9(012),52.3(013),69.7 (2CH C5H4),70.7(5CH Cp+2CH C5H4) ,88.1和88.2(C C5H4) ,116.7和116.9(2CH C6H4), 127.8 和127.9(01〇6115),129.7和130.0(201芳徑),130.7和131.3(201芳徑),131.9和132.4(201芳徑), 134.9和135.3(C),136.8和137.0(C),141.0(C),146.3和146.7(C),157.7(C),174.3和 174.4((:0)。]\^((:1,順3)111/2:467[]\1+!1] +,484[]\1+順4] +。111?^化51,〇281126卩6〇3: [M] + )理論值: 466.1231,實(shí)測值:466.1235。
[0222] 5,5-雙-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基]-4-二茂鐵基-4-戊烯酸甲酯,P632。
[0224] P632型二胺的制備流程:
[0225] 將P189 (2.23g)溶解在50mL DMF中并且分批添加氫化鈉(0.74g)。攪拌混合物,然 后添加3-二甲氨-基-氯丙烷鹽酸鹽(1.10g)。使混合物回流過夜、冷卻,并且在添加3mL乙醇 后減壓濃縮。將殘留物用二乙醚和水的混合物萃取然后倒出。用稀釋的氫氧化鈉水溶液,然 后用水清洗有機(jī)相兩次,在硫酸鎂上干燥并且減壓濃縮。殘留物在硅膠柱上層析,使用丙 酮/三乙胺10/1作為洗脫劑,以產(chǎn)生P632油,具有67%產(chǎn)率。
[0226] 4 匪R(CDC13) :δ1 ·99-2·13(ι?,4H,2CH2),2.36(s,6H,匪e2) ,2.38(s,6H,匪e2), 2.44-2.65(m,6H,2CH2N+CH2),2.95-3.04(m,2H,CH2),3.72(s,3H,0CH 3),4.00(t,J=1.9Hz, 2H,CH C5H4) ,4.05(t,J = 6.5Hz,2H,2CH20) ,4.10(t,J = 6.5Hz,2H,2CH20) ,4.17(t,J = 1.9Hz,2H,CH C5H4) ,4.21(s,5H,Cp),6.82(d ,J = 8.7Hz,2H,C6H4) ,6.94(d ,J = 8.7Hz , 2H, C6H4) ,7.00((1, J = 8.7Hz, 2H,C6H4) ,7.17((1, J = 8.7Hz, 2H,C6H4)</3C 匪R(丙酮D6) :δ29·0 (2CH2),31.7(CH2) ,35.8(CH2) ,46.5(2NMe2),52.3(0CH3),57.6(2CH2N),67.4(2CH 20),69.7 (2CH C5H4),70.7(5CH Cp+2CH C5H4),88.5(C C5H4), 115.6(2CH C6H4), 115.9(2CH C6H4), 131.9(2CH C6H4),132.4(2CH C6H4),134.7(C),138.3(C),138.7(C),140.5(C),159.5(2C)〇 IR(KBr,v cm-1):3091,3031,2953,2857,2811,2761(CH2,CH 3),1737(C0)〇MS(EI,70eV)m/z: 652[M]+,86[CH2CH2CH2NMe2] +,58[CH2NMe2] +〇HRMS(ESI,C38H48FeN2〇4: [M] + )理論值: 652 · 2963,實(shí)測值:652 · 2952。
[0228] 合成4_氧代-4-二茂f了基丁酸甲酯(W1)。(根據(jù)M. Aslam Siddiqi等.Materials 2010,3,1172-1185制備)將AlCl3(0.8g,6mmol)緩慢添加至溶于15ml DCM中的二茂釕溶液 中(1.3g,6mmol)。將0.34ml 4-氯-4-氧代丁酸甲酯(6mmol)逐滴添加到所述第一溶液中并 且將所獲得的混合物攪拌12小時。然后用水終止反應(yīng)。用二氯甲烷萃取水相三次。將有機(jī)相 在MgS〇4上干燥并且蒸發(fā)干燥。通過硅膠柱層析純化殘留物,使用PE: Et0Ac(6:1)洗脫,以產(chǎn) 生4-氧代-4-二茂釕基丁酸甲酯,為0.9g淡黃色固體,產(chǎn)率43%。4匪R(300MHz,⑶Cl 3): δ 2.64(t ,J = 6.7Hz,2H,CH2), 2.98( t,J = 6.7Hz,2H, CH2) ,3.70 (s,3H,0CH3) ,4.62( s,5H, C5H5),4.78(t ,J = 3.0Hz,2H,C5H4),5.13(t ,J = 3.0Hz,2H,C5H4)〇
[0229] 合成5,5-雙-(4-羥基苯基)-4-二茂釕基-4-戊烯酸甲酯(12)。在0°(:將1^(:14 (0.6ml,5.5mmol)逐滴加入溶于8ml THF的鋅粉懸浮液中(0.6g,9.2mmol)。將所獲得的深灰 色混合物加熱回流2小時。將含有4,4 ' -二羥基二苯甲酮(0.65g,3mmol)和4-氧代-4-二茂釕 基丁酸甲酯(〇. 47g,1.36mmol)的THF溶液(8ml)逐滴加入所述第一溶液中,并且將所獲得的 混合物加熱2小時。冷卻至室溫后,通過添加稀釋的HC1將所述混合物酸化。用EtOAc萃取水 相三次。將組合的有機(jī)相在MgS0 4上干燥并且蒸發(fā)干燥。通過硅膠柱層析純化殘留物,使用 PE:Et0AC(2:l)洗脫,以產(chǎn)生5,5-雙-(4-羥基苯基)-4-二茂釕基-4-戊烯酸甲酯,為613mg淡 黃色固體,產(chǎn)率85%。 1!1匪1?(30冊!^,丙酮-(16)52.45(^ = 7.5!^,2!1,〇12),2.66(^ = 7.5Hz,2H,CH2) ,3.56 (s,3H,0CH3) ,4.34( t,J = 3.0Hz, 2H,C5H4), 4.39( t,J = 3.0Hz, 2H, C5H4),4.54(s,5H,C5H5),6.67(d ,J = 8.6Hz,2H,C6H4),6.79(d ,J = 8.6Hz,2H,C6H4),6.86(d ,J = 8.6Hz,2H,C6H4) ,6.99(d ,J = 8.5Hz,2H,C6H4) ,8.21 (s , 1H,0H), 8.28(s , 1H,0H) ; 13C NMR (7510^,丙酮-(16)332.4(012),35.1(012),51.5(0013),70.4(201〇5114),71.8(501〇5115), 72.8(2CH C5H4),93.4(C C5H4),115.9(2CH C6H4),115.5(2CH C6H4),131.9(2CH,C6H4), 131.1(2CH,C6H4),132.3(2C C = C),136.8(C C6H4), 140.7(C C6H4), 156.9(C C6H4), 156.7(C C6H4),173.8(C C0)〇
[0230] 1 · 2 ·制備劍七衍生物(比較實(shí)例)
[0231] 麵:
[0232] 基于如上文所述用于制備酯衍生物的麥克默里流程來制備氯化化合物和溴化化 合物,從相應(yīng)的氯化酮和溴化酮起始。
[0233] 5-氯-2-二茂鐵-l,l-雙-(4-羥基苯基)-1-戊烯,P687。
[0235] 產(chǎn)率NMR(丙酮D6):Sl.89-2.02(m,2H,CH2),2.84(t,J = 8.0Hz,2H,CH2), 3.54(t,J = 8.0Hz,2H,CH2) ,4.00( t,J= 1.9Hz, 2H,CH C5H4), 4.12 (t, J= 1.9Hz , 2H, CH C5H4),4.17(s,5H,Cp),6.74(d ,J = 8.7Hz,2H,C6H4),6.86(d ,J = 8.7Hz,2H,C6H4),6.90(d ,J = 8.7Hz,2H,C6H4) ,7.10(d ,J = 8.7Hz,2H,C6H4) ,8.29(s , 1H,0H), 8.34(s , 1H,0H) 〇13C NMR (丙酮06):333.8(012),35.1(012),46.7(012(:1),69.5(201〇5114),70.6(501〇口),70.7(201 C 5H4),89.1(C C5H4) ,116.5(2CH C6H4), 116.7(2CH C6H4), 132.0(2CH C6H4), 132.5(2CH C6H4) ,134.7(0,137.6(0,138.0(0,140.7(0,157.5(C) 〇IR(KBr,v cm-1): 3433(0H), 3085,2951,2868(01,012)。]^((:1,順3)111/2:473[]?+!1] +。!11?^化51,C27H25ClFe〇2: [M] + )理論 值:472 · 0892,實(shí)測值:472 · 0887。
[0236] 6-氯-2-二茂鐵-1,1-雙-(4-羥基苯基)-1-己烯,P719。
[0238] 產(chǎn)率:60%</Η NMR(丙酮D6) :Sl.61-1.74(m,4H,CH2-CH2);2.69(t,J = 7.4Hz,2H, CH2-C = C) ; 3.50( t,J = 6.2Hz, 2H,CH2C1) ; 3.96( t,J= 1.9Hz, 2H, H C5H4) ; 4.09 (t, J = 1.9Hz,2H,H C5H4);4.15(s,5H,HCp);6.74(d,J = 8.6Hz,2H,H C6H4) ;6.85(d,J = 8.6Hz,2H, H C6H4) ;6.91(d,J = 8.6Hz,2H,H C6H4) ; 7.09(d ,J = 8.6Hz , 2H,H C6H4) ; 8.28(s , 1H, OH); 8·32(8,1Η,0Η)。13。NMR(丙酮D6) :δ28·4((:Η2) ;33.0(CH2) ;34.2(CH2) ;45.3(CH2C1) ;68.4 (2CH C5H4);69.6(5CH Cp);69.7(2CH C5H4);87.9(C C5H4) ; 115.5(2CH C6H4) ; 115.6(2CH C6H4);131.0(2CH C6H4);131.5(2CH C6H4);134.5(C);136.7(C);137.0(C);139.2(C);156.4 (C),156.5(C)〇IR(KBr,v cm-1):3419(0H),2987,2952,2863(CH,CH2)〇MS(EI,70eV)m/z:486 [M]+ · ,421,343,286,186 dRMSUSI, C28H27ClFe〇2: [M] + )理論值:486.1049,實(shí)測值: 486.1058。
[0239] 5-溴-2-二茂鐵-1,1-雙-(4-羥基苯基)-1-戊烯,P528。
[0241] 產(chǎn)率:71%。1!1匪1?(丙酮06):31.96-2.10(111,2!1,〇12),2.83(^ = 7.9抱,2!1,〇12), 3.38-3.49(m,2H,CH2Br),3.99(t ,J=1.9Hz,2H,CH C5H4) ,4.11 (t ,J= 1.9Hz , 2H,CH C5H4), 4.17(s,5H,Cp) ,6.72(d,J = 8.7Hz,2H,C6H4) ,6.84(d,J = 8.7Hz,2H,C6H4) ,6.88(d,J = 8.7Hz,2H,C6H4),7.07(d,J = 8.7Hz,2H,C6H4),8.73(s,lH,0H),8·77(8,1Η,0Η)。13。NMR(丙 酮D6) :δ35· 1((?),35.3(CH2),35.8(CH2),69.5(2CH C5H4),70.6(5CH Cp),70.7(2CH C5H4),89.2(C C5H4) ,116.5(2CH C6H4), 116.8(2CH C6H4), 132.0(2CH C6H4), 132.5(2CH C6H4) ,134.6(0,137.6(0,138.0(C),140.8(C) ,157.6(2C)〇MS(EI,70eV)m/z:516[M] + , 437,371,343,286 jRMSUSI, C27H25BrFe〇2: [M] + )理論值:516 · 0387,實(shí)測值:516 · 0405。
[0242] 2-二茂鐵-1,1-雙-(4-羥基苯基)-5-碘-1-戊烯,P615。
[0244] 在23當(dāng)量的碘化鉀存在下,將溴化化合物P528在工業(yè)級丙酮中逆流加熱三小時。 減壓濃縮后,添加二乙醚和水并將混合物倒出。萃取水相并將有機(jī)相組合在硫酸鎂上干燥 并減壓濃縮以提供定量產(chǎn)率的P615。
[0245] 4 NMR(丙酮D6):Sl.95-2.06(m,2H,CH2),2.81(t,J = 8.0Hz,2H,CH2),3.21(m,3H, CH2I) ,4.01 (t,J=1.9Hz,2H,CH C5H4) ,4.11 (t,J=1.9Hz,2H,CH C5H4),4· 18(s,5H,Cp), 6.75(d,J = 8.7Hz,2H,C6H4),6.87(d,J = 8.7Hz,2H,C6H4),6.90(d,J = 8.7Hz,2H,C6H4) ,7.09 (d,J = 8.7Hz,2H,C6H4),8.30(s,lH,0H),8.35(8,1!1,0!1)。13(:匪R(丙酮D6):S30.9(CH2), 36.0(CH2) ,37.4(CH2) ,69.4(2CH C5H4), 70.5(5CH Cp),70.6(2CH C5H4),89.2(C C5H4), 116.5(2CH C6H4),116.8(2CH C6H4), 131.9(2CH C6H4), 132.5(2CH C6H4),134.3(C),137.5 (C) ,137.9(0,140.8(0,157.5(C) 〇MS(EI,70eV)m/z:564[M] + ,436[M-HI] + 〇HRMS(ESI, C27H25FeI O2: [M] + )理論值:564.0249,實(shí)測值:564.0236。
[0246] 1.3.制備醇衍生物
[0248] 其中烷基并且n、Rl和R2如上所定義。
[0249] 一般流程(酯衍生物還原):
[0250] 在含有二乙醚的長頸瓶中,緩慢地分批加入氫化鋁鋰并攪拌。緩慢添加溶解于干 THF中的相應(yīng)的酯,然后將混合物回流加熱8小時。室溫下持續(xù)攪拌過夜,然后逐滴添加乙酸 乙酯,然后添加乙醇,然后添加水。將混合物倒入碳酸氫鈉溶液中并用乙醚萃取兩次。用水 清洗有機(jī)相,硫酸鎂干燥,過濾和減壓濃縮。
[0251] 2-二茂鐵基-1,1-雙-(4-羥基苯基)-4_羥基-卜丁烯,P110。
[0253] 產(chǎn)率:71 %。4 NMR(丙酮D6): δ2 · 98-3 · 08(m,2H,(?),3 · 62-3 · 74(m,3H,OfeO+OH), 4.08(t ,J=1.9Hz,2H,CH C5H4) ,4.18(t ,J= 1.9Hz , 2H,CH C5H4) ,4.25(s,5H,Cp) ,6.80(d ,J = 8.7Hz,2H,H^g),6.93(d,J = 8.7Hz,2H,H^g),6.96(d,J = 8.7Hz,2H,H^g),7.18(d,J = 8.7泡,2!1,!1芳徑),8.33(8,1!1,0!1),8.39(8,1!1,0!1)。13(:匪1?(丙酮06):339.5(〇12),62.9 (CH2〇),68.6(2CH C5H4),69.8(5CH Cp),70.1(2CH C5H4),88.8(C C5H4),115.7(2CH芳徑), 115.9(2CH芳徑),131.2(2CH芳徑),131.8(2CH芳徑),137.0(C),137.3(C),140.6(C),145.8(C), 156.7(C),156.8(C) oMSCEI,70eV)m/z:440[M]+,375[M-Cp] +,121[CpFe] +。對于C26H24Fe03的 分析理論值:(:,70.92:!1,5.49。實(shí)測值 :(:,70.64:!1,5.55。
[0254] 2-二茂鐵基-1,1-雙-(4-羥基苯基)-5_羥基-卜戊烯,P53。
[0256] 產(chǎn)率:82%</H NMR(丙酮D6):Sl.72-1.85(m,2H,CH2),2.82(t,J = 8.0Hz,2H,CH2), 3·5卜3·60(m,3H,CH2O+OH),4·10(t,J=1·9Hz,2H,CH C5H4),4·17(t,J=1·9Hz,2H,CH C5H4),4.23(s,5H,Cp),6.82(d,J = 8.7Hz,2H,C6H4),6.93(d,J = 8.7Hz,2H,C6H4),6.99(d,J = 8.7Hz,2H,C6H4) ,7.18(d ,J = 8.7Hz,2H,C6H4) ,8.32(s , 1H,0H), 8.35(s , 1H,0H) 〇13C NMR (丙酮06):332.7(〇12),35.6(〇12),63.3(〇120),69.4(2〇1〇5114),70.6(5〇1〇口),70.8(2〇1 C5H4),89.3(C C5H4) ,116.5(2CH C6H4), 116.6(2CH C6H4), 132.0(2CH C6H4), 132.5(2CH C6H4) ,136.0(0,138.0(0,138.3(0,139.9(0,157.3(0,157.4(C) 〇IR(KBr,v cm-1): 3433,3519,3560(0H),2887,2955,3222(CH2)〇MS(EI,70eV)m/z:454[M] + ,389[M-Cp] + , 121 [FeCp]'HRMS(EI,70eV,C27H26Fe〇3:[M] + )理論值:454.1232,實(shí)測值:454.1237。
[0257] 2-二茂鐵基-1,1-雙-(4-羥基苯基)-6-羥基-1-己烯,P536。
[0259] 產(chǎn)率:100% ,Η NMR(丙酮?6):δ1.24-1 ·36(ι?,2H,CH2),1.36-1 ·50(ι?,2H,CH2), 2 · 52(t,J = 7 · 9Hz,2H,CH2),3· 20-3 · 37(m,2H,CH20),3.80(t,J=1.9Hz,2H,CH C5H4) ,3.92 (t,J=1.9Hz,2H,CH C5H4),3.98(s,5H,Cp),6.57((1,J = 8.6Hz,2H,H芳徑),6.67((1,J = 8.7Hz, 2H,H芳徑),6.73((1, J = 8.6Hz,2H,H芳徑),6.92((1, J = 8.7Hz,2H,H芳徑),8.09(s,lH,0H),8.12(s, 1!1,0!〇。13〇應(yīng)1?(丙酮06):327.9(012),33.8((:!12),35.3(012),62.3(012〇),68.6(201〇5114), 69.9(5CH Cp),70.1(2CH C5H4),88.5(C C5H4),115.8(2CH芳jg),115.8(2CH芳徑),131.3 (2CH芳徑),131.8(2CH芳徑),135.4(C),137.2(C),137.5(C),139.1(C),156.6(C),156.7(CMS (CI,NH3)m/z:469[M+H] +。
[0260] 2-二茂鐵基-1,1-雙-(4-羥基苯基)-7-羥基-1-庚烯,P537。
[0262] 產(chǎn)率:100% ,Η NMR(丙酮?6):δ1·09-1.22(m,2H,CH2),1.22-1.49(m,4H,2CH2), 2.50(t ,J = 8.0Hz,2H,CH2) ,3.30-3.39(m,2H,CH2) ,3.78( t,J=1.9Hz,2H,CH C5H4) ,3.92 (t,J=1.9Hz,2H,CH C5H4) ,3.98(s,5H,Cp) ,6.57(d,J = 8.6Hz,2H,CH5fj:5) ,6.67(d,J = 8.6Hz,2H,CH^5) ,6.73(d ,J = 8.6Hz,2H,CH5f5) ,6.92(d ,J = 8.6Hz , 2H, CH^g) ,8.08(s,lH, 0H),8.11(s,1H,0H)</3C NMR(丙酮D6):S26.9(CH2),31.4(CH2),33.6(CH2),35.6(CH2),62.5 (0CH 2),68.6(2CH C5H4),69.9(5CH Cp),70.0(2CH C5H4),88.6(C C5H4),115.8(2CH芳徑), 115.8(2CH芳徑),131.3(2CH芳徑),131.8(2CH芳徑),135.4(C),137.2(C),137.5(C),139.0(C), 156.6(C) ,156.7(C)。1\^((:1,順3)111/2:483[]\1+!1] +,500[]\1+順4] +。
[0263] 2-二茂鐵基-1-(4-羥基苯基)-5_羥基-1-苯基-1-戊烯,P681。
[0265] 從P680的Z和E異構(gòu)體的50/50混合物起始進(jìn)行該反應(yīng)。通過制備型HPLC(反相使用 乙腈/水80/20作為洗脫劑)分離該異構(gòu)體,并緩慢轉(zhuǎn)化為50/50混合物。
[0266] 產(chǎn)率:86% ,Η 匪R(丙酮D6) :δ1 ·65-1·80(ι?,2H,CH2),2.65-2.80(m,2H,CH2), 3.41-3.54(111,3!1,012〇+011),3.97和4.05(^=1.9取,2!1,01〇5114),4.08和4.12(^ = 1.9Hz,2H,CH C5H4),4.16和4.17(8,5!1,〇口),6.77和6.86((1,了 = 8.7抱,2!1,〇6114),6.89-7.42 (111,7!1,!1芳徑),8.32和8.34(8,1!1,0!〇。 13〇匪1?(丙酮06):332.6(012),35.6(012),63.2(012〇), 69.5(2CH C5H4),70.7(5CH Cp),70.9(2CH C5H4),88.7(C C5H4),116.7(2CH C6H4),127.6(CH 〇6匝),129.7和129.8(2〇1芳徑),130.9和131.4(2〇1芳徑),132.0和132.4(2〇1芳徑),136.7和137.0 (C),137.5和 137.8(C),139.4和 139.8(C) ,146.8(C),157.5和 157.6(C) JSCCI.Nsh/z :439 [M+H]'HRMS(ESI,C27H26Fe〇2: [M] + )理論值:438 · 1282,實(shí)測值:438 · 1288。
[0267] 1;1,-雙[4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基]-2-二茂鐵基-5-羥基-1-戊烯,P651。
[0269] 產(chǎn)率:96% ,Η NMR(CDCi3) :δ1·61-1.75(m,2H,CH2) ,1.85-2.00(m,4H,2CH2) ,2.23 (s,6H,NMe2),2·24(s,6H,NMe2),2·39-2.50(m,4H,2CH2N),2.69(t,J = 7.5Hz,2H,CH2) ,3.48 (t,J = 6.4Hz,2H,CH2〇),3.92(t,J=1.9Hz,2H,CH C5H4),3.93-4.02(m,4H,2CH2〇),4.05(t, J = 1.9Hz,2H,CH C5H4) ,4.10(s,5H,Cp) ,6.72(d ,J = 8.7Hz , 2H, C6H4) ,6.84(d, J = 8.7Hz , 2H,C6H4),6.92(d,J = 8.7Hz,2H,C6H4),7.09(d,J = 8.7Hz,2H,C6H4)</3C NMR(CDC13) :δ27·8 (2CH2),31.1(CH2) ,34.0(CH2) ,45.8(2NMe2),56.7(2CH2N),62.7(CH20H),66.3(CH 20),66.4 (CH2O),68.4(2CH C5H4),69.4(5CH Cp),69.3(2CH C5H4),87.7(C C5H4), 114.4(2CH C6H4), 114.6(2CH C6H4),130.9(2CH C6H4),131.3(2CH C6H4), 134.6(C),137.3(C),137.6(C), 138.3(C) ,157.6(C) ,157.7(C)。1\^化1,706¥)111/2:624[厘]+,86[(012)3匪62]+,58[(:!12匪62] +。 HRMS(ESI,C37H48FeN2〇3: [M] + )理論值:624 · 3014,實(shí)測值:624 · 3004。
[0270] 1;1-雙-(4-羥基苯基)-5-羥基-2-二茂釕基-1-戊烯,W3。
[0272]將LiAlH4(0.12g,3.2mmol)緩慢添加至溶于 10ml THF的5,5-雙-(4-羥基苯基)-4-二茂釕基-4-戊烯酸甲酯(W2) (0.3g,0.6mmol)中。將獲得的混合物加熱回流12小時。然后用 水終止反應(yīng)。用EtOAc萃取水相三次。將有機(jī)相在MgS04上干燥并蒸發(fā)干燥。將殘留物通過硅 膠柱層析純化,使用石油醚/乙酸乙酯(2/1)以產(chǎn)生1,1_雙-(4-羥基苯基)-5-羥基-2-二茂 釕基-1-戊烯,為〇.2g淡黃色固體,產(chǎn)率70%</Η MMR(300MHz,丙酮-d6)Sl.75(m,2H,CH2), 2.53(t ,J = 9.0Hz,2H,CH2) ,3.50(q ,J = 6.3Hz , 2H,0CH2), 3.58(t ,J = 6Hz , ΙΗ,ΟΗ) ,4.45(s, 4H,C5H4) ,4.61 (s,5H,C5H5) ,6.77((1, J = 8.7Hz,2H,C6H4) ,6.86((1, J = 8.6Hz,2H,C6H4) ,6.96 (d,J = 8.6Hz,2H,C6H4),7.06(d,J = 8.6Hz,2H,C6H4),8.36(s,lH,0H),8.40(s,1H,0H); 13C 匪以751他,丙酮-(16)333.4(012),34.7(012),62.6(012),70.3(201〇5114),71.8(501〇5115), 72.8(2CH C5H4),93.9(C C5H4), 115.6(2CH C6H4),115.79(2CH C6H4),131.2(2CH C6H4), 131.9(2CH C6H4),134.1(C C = C),136.8(C C = C),137.2(C C6H4),139.3(C C6H4),156.6 (2C C6H4);MS-EI m/z:500(M) +。
[0273] 1.4.制備酸衍生物
[0275] 其中Alk=(&-C6)烷基并且n、Rl和R2如上所定義。
[0276] 一般流程(酯衍生物皂化):
[0277] 在含有2當(dāng)量碳酸鉀的乙醇和水溶液(對于lmmo 1 P189分別為35mL和1 OmL)中加熱 諸如P189的酯化合物1.5小時。冷卻后,添加水和二氯甲烷,并且在震蕩后棄去有機(jī)相。使用 鹽酸將水相酸化,并且使用二氯甲烷萃取經(jīng)沉淀的P54兩次。在硫酸鎂上干燥有機(jī)相的組 合,減壓濃縮以提供P54型的酸。
[0278] 4-二茂鐵基-5,5-雙-(4-羥基苯基)-4-戊烯酸,p54。
[0280] 產(chǎn)率:96%</Η NMR(丙酮D6) :S2.46(t,J = 8.2Hz,2H,CH2),2.97(t,J = 8.2Hz,2H, CH2),3.03(s寬帶,1H,0H),4.00(t,J=1.9Hz,2H,C5H4),4.13(t,J= 1.9Hz,2H,C5H4) ,4.18 (s,5H,Cp) ,6.74(d ,J = 8.7Hz,2H,C6H4) ,6.86(d ,J = 8.7Hz , 2H, C6H4) ,6.91 (d, J = 8.7Hz , 2Η,〇6Η4),7·12(υ = 8·7Ηζ,2Η,〇6Η4),8·30(8,1Η,0Η),8·35(8,1Η,0Η)。13。NMR(丙酮D6):S 31.7(CH2),35.8(CH2),69.6(2CH C5H4),70.6(5CH Cp),70.7(2CH C5H4),88.9(C C5H4), 116.5(2CH C6H4) ,116.8(2CH C6H4),131.9(2CH C6H4),132.5(2CH C6H4), 134.4(C),137.4 (C), 137.9(C) ,140.9(C), 157.6(2C), 175.1 (CO)。1\^((:1,順3)111/2:469[]\1+!1]+,485[]\1+順4] +。
[0281] 1.5.制備胺、酰胺和酰亞胺衍生物
[0282] 氨基化合物制備流程:
[0283]將諸如P687的氯化化合物放在壓力管中,并且添加胺溶液諸如溶于甲醇的二甲胺 (2當(dāng)量胺)。將壓力管在60°C加熱24小時,然后冷卻至室溫,并且減壓濃縮。將殘留物用使用 丙酮的硅膠柱層析,然后用丙酮/三乙胺10/1作為洗脫劑。減壓濃縮之后,將殘留物從二氯 甲燒結(jié)晶。
[0284] 2-二茂鐵基-1,1-雙-(4-羥基苯基)-5-二甲氨基-1-戊烯,P697。
[0286] 產(chǎn)率:36%</Η NMR(DMS0 D6):Sl.46-1.61(m,2H,CH2),2.02(s,6H,NMe2),2.12(t, J = 8.0Hz,2H,CH2) ,3.46-3.54(m,2H,CH2N) ,3.85(t ,J=1.9Hz,2H,CH C5H4) ,4. ll(t ,J = 1.9Hz,2H,CH C5H4) ,4.14(s,5H,Cp),6.65(d ,J = 8.7Hz,2H,C6H4) ,6.74(d ,J = 8.7Hz , 2H, C6H4) ,6.81((1, J = 8.7Hz, 2H,C6H4) ,7.00((1, J = 8.7Hz, 2H,C6H4) ,9.33(s寬帶,2Η,0Η)</3〇 NMR(DMS0 D6):S29.1(CH2),32.9(CH2),45.9(NMe2),60.1(CH2N),68.7(2CH C5H4),69.6(2CH C5H4) ,69.9(5CH Cp),87.9(C C5H4),116.0(2X 2CH C6H4), 130.9(2CH C6H4), 131.3(2CH C6H4), 134.7(C), 136.3(C) ,136.6(0,138.8(0,156.5(0,156.6(C) 〇MS(CI,NH3)m/z :482 [M+HJ'HRMSCESI ,C29H3iFeN02: [M] + )理論值:481 · 1704,實(shí)測值:481 · 1689。
[0287] 制備酰亞胺化合物的流程:
[0288] 將諸如P687的氯化化合物與碳酸鉀(2當(dāng)量)、苯鄰二甲酰亞胺(2當(dāng)量)和DMF的混 合物一起加熱過夜(lOmL/mmol P687)。冷卻后,將混合物倒入含有2當(dāng)量氫氧化鈉的水和二 乙醚中。然后,震蕩所述混合物并倒出。用二乙醚萃取水相。有機(jī)相的組合在硫酸鎂上干燥、 減壓濃縮,并在硅膠柱上層析,使用環(huán)己烷/乙酸乙酯的混合物作為洗脫劑以提供酰亞胺。
[0289] N- {4-二茂鐵基-5,5-雙-(4-羥基苯基)-4-戊烯基}苯鄰二甲酰亞胺,P686。
[0291]產(chǎn)率:83%</H NMR(丙酮D6):Sl.83-1.97(m,2H,CH2),2.71(t,J = 8.3Hz,2H,CH2), 3.62(t,J = 6.8Hz,2H,CH2N) ,3.92( t,J= 1.9Hz, 2H,CH C5H4), 4.07( t, J= 1.9Hz , 2H, CH C5H4) ,4.10(s,5H,Cp) ,6.70((1, J = 8.7Hz,2H,H芳徑),6.72((1, J = 8.7Hz,2H,H芳徑),6.89((1, J = 8.7泡,2!1,!1芳徑),7.02((1,了 = 8.7泡,2!1,!1芳徑),7.88(8,4!1,苯鄰二甲酰亞胺),8.14(8,1!1, OH),8.26(s, 1H,0H) </3C 匪R(丙酮D6) :S30.6(CH2),33.8(CH2),39.2(CH2),69.4(2CH C5H4),70.6(5CH Cp),70.7(2CH C5H4),89.1(C C5H4),116.4(2CH C6H4),116.5(2CH C6H4), 124.4(201苯鄰二甲酰亞胺),131.8(201〇6114),132.5(201〇6114),133.8(2(:苯鄰二甲酰亞 胺),135.0(C) ,135.7(2CH苯鄰二甲酰亞胺),137.4(C) ,138.0(C) ,138.3(C) ,140.5(C), 157.4(C),157.5(C),169.6(2CO)〇IR(KBr,v cm-1):3429(0Η),3085,2944,2874(CH,CH2), nOCKCOhMSKLNHsk/zjSWM+Hl'eoUM+NHd^HRMSUSLCssifeFeNOr [Μ] + )理論值: 583 · 1446,實(shí)測值:583 · 1466。
[0292] Ν-{5-二茂鐵基-6,6-雙-(4-羥基苯基)-5-己烯基}苯鄰二甲酰亞胺,Ρ720。
[0294] 產(chǎn)率:94%</Η NMR(丙酮D6) :Sl.50-1.73(m,4H,CH2-CH2),2.72(t,J = 7.6Hz,2H, CH2-C = C),3.60(t ,J = 6.9Hz,2H,CH2N),3.94(t ,J=1.9Hz,2H,H C5H4) ,4.07(t ,J= 1.9Hz , 2H,H C5H4) ,4.15(s,5H,H Cp), 6.72(d, J = 8.5Hz , 2H,H C6H4), 6.73 (d, J = 8.5Hz , 2H ,H C6H4),6.72(d ,J = 8.5Hz,2H,H C6H4) ,6.87(d ,J = 8.5Hz,2H,H C6H4), 7.02(d ,J = 8.5Hz , 2H, H C6H4),7.88(s,4H,Hphth),8.27(s,lH,0H) ,8.28(8,1!1,0!1)。13(:匪R(丙酮D6) :δ28·2 (CH2),28.9(CH2),34.6(CH2),38.0(CH2),68.3(2CH C5H4) ,69.5(5CH Cp),69.7(2CH C5H4), 88.2(C C5H4),115.4(2CH C6H4), 115.5(2CH C6H4),123.3(2CHphth),130.9(2CH C6H4), 131.4(2CH C6H4), 132.8(2C),134.6(2CHphth+C),136.7(C),137.1(C),139.1(C),156.3 (C),156.4(0,168.4(2C0)〇IR(KBr,v cm-1):3431(OH),3096,3028,2939(CH,CH2), 1700 (COhMSCEIJOeV)!!! 2:597[]\1] +,532[]\^^] +,382,343。!1冊5化51,〇36出1卩6勵4:[]?] + )理論值: 597.1602,實(shí)測值:597.1617。
[0295] N-{4-二茂鐵基-5,5-雙-(4-羥基苯基)-4-戊烯基}琥珀酰亞胺,P722。
[0297] 產(chǎn)率:54%。1!1匪1?(丙酮06):51.70-1.81(111,2!1,〇12),2.56-2.64(111,6!1,2〇12獅|^ CH 2-C = C),3.38(t ,J = 6.6Hz,2H,CH2N),3.95(t ,J=1.9Hz,2H,H C5H4) ,4.10(t ,J= 1.9Hz , 2H,H C5H4) ,4.16(s,5H,H Cp), 6.74(d, J = 8.6Hz , 2H,H C6H4), 6.85 (d, J = 8.6Hz , 2H ,H C6H4),6.91(d ,J = 8.6Hz,2H,H C6H4), 7.04(d ,J = 8.6Hz , 2H,H C6H4), 8.25(s, 1H,0H), 8.36 (s,1H,0H)</3C NMR(丙酮D6):S29.4(2CH2?ii),30.8(CH2),33.8(CH2),39.7(CH2),69.5(2CH C 5H4),70.7(5CH Cp+2CH C5H4),88.8(C C5H4),116.5(2CH C6H4),116.6(2CH C6H4) ,132.0 (2CH C6H4),132.4(2CH C6H4),135.3(C),137.7(C),137.9(C),140.2(C),157.3(C),157.5 (C),178.6(2C0)〇IR(KBr,v cm-1):3421(OH),3096,2967,2936(CH,CH2),1697(C0)〇MS(ESI) 111/2:535[]\1] +,342,279,224,143,83。!11?^化51,〇311129卩6勵4:[]?] + )理論值:535.1446,實(shí)測 值:535.1460。
[0298] N-{5-二茂鐵基-6,6-雙-( 4-羥基苯基)-5-己烯基}琥珀酰亞胺,P723。
[0300]產(chǎn)率:58% ,Η 匪R(丙酮D6) :δ1.42-1 ·54(ι?,4H,CH2-CH2) ,2.66-2.71(m,6H, 2CH2?ffi|+CH2-C = C) ,3.35(t,J = 6.6Hz,2H,CH2N) ,3.95(t,J=1.9Hz,2H,H C5H4) ,4.10(t,J = 1.9Hz,2H,H C5H4),4.17(s,5H,HCp),6.73(d ,J = 8.6Hz,2H,H C6H4) ,6.84(d ,J = 8.6Hz , 2H,H C6H4),6.89(d ,J = 8.6Hz,2H,H C6H4) ,7.08(d ,J = 8.6Hz , 2H,H C6H4) ,8.25(s, 1H,0H), 8·30(8,1Η,0Η)。13。NMR(丙酮D6) :δ28· 1(2CH2) ,28.3(20?) ,34.6(CH2) ,38.4(CH2) ,68.3 (2CH C5H4),69.5(5CH Cp),69.7(2CH C5H4),88.2(C C5H4), 115.4(2CH C6H4), 115.5(2CH C6H4),130.9(2CH C6H4),131.4(2CH C6H4),134.6(C),136.7(C),137.0(C),139.0(C),156.3 (C),156.4(0,177.7(2C0)〇IR(KBr,v cm-1):3393(0H),3096,3023,2940,2879(CH,CH2), 1681 (CO) JSUI,70eV)m/z: 549[Μ]'484[]\Η:ρ]+ ,442,382,343,286,186。
[0301 ] 1.6.羥基酰胺和烷醇酰胺衍生物的制備
[0302]流程:
[0303] 在5-15°C將諸如P686的酰亞胺溶解在甲醇中,然后分批添加硼氫化鈉直至所有的 酰亞胺消失(由TLC控制)。將混合物倒入碳酸氫鈉水溶液并且用二氯甲烷萃取混合物兩次。 將有機(jī)相的組合在硫酸鎂上干燥,然后減壓濃縮以提供羥基酰胺。
[0304] 如果將鹽酸添加到含有P721的混合物中,并且將混合物倒入水中,而不是將混合 物直接倒入碳酸氫鈉水溶液中,僅獲得含甲氧基化合物P727。
[0305] 2,3_二氫-3-羥基-2-[4-二茂鐵基-5,5_雙-(4-羥基苯基)-4-戊烯]-1H-異吲哚 啉-1-酮,P710。
[0307] 產(chǎn)率:92% ,Η MMR(丙酮D6) :δ1.85-1.98(m,2H,CH2) ,2.62-2.83(m,2H,CH2-C = C),3·29-3.38(m,lH,CH2N),3.67-3.81(m,lH,CH2N) ,3.82-3.86(m,lH,H C5H4),4.03-4.06 (m,lH,H C5H4) ,4.06-4.15(m,7H,H Cp+H C5H4), 5.35(d, J = 4.7Hz , 1H, OH), 5.53(d ,J = 4.7Hz,lH,CH) ,6.72(d ,J = 8.6Hz,2H,H C6H4) ,6.75(d ,J = 8.6Hz , 2H,H C6H4) ,6.89(d ,J = 8.6Hz,2H,H C6H4),7.06(d ,J = 8.6Hz,2H,H C6H4), 7.53-7.71 (m,4H,H phth), 8.28(s, 1H, 0!〇,8.29(8,1!1,0!〇。13〇匪1?(丙酮06):329.3(012),32.9(012),39.1(012),68.3(01〇5114), 68.4(CH C5H4),69.6(5CH Cp+ICH C5H4),69.8(CH C5H4),81.2(CH-OH),88.2(C C5H4),115.5 (2CH C6H4) ,115.6(2CH C6H4), 122.9(CH phth),124.0(CH phth),129.8(CH phth),131.0 (2CH C6H4),131.5(2CH C6H4),132.2(CH phth),134.4(C),136.6(C),137.0(C),139.0 (2C),145.6(0,156.7(0,156.8(C),167.2(C0)〇IR(KBr,v cm-1):3406(0H),2956,2927, 2868(CH,CH2),1665(C0)〇MS(EI,70eV)m/z:585[M] +,520[M-Cp]+,502[M-Cp-H20]+,474,369, 341,146 ARMSUSI, C35H3iFeN〇4: [M] + )理論值:585 · 1602,實(shí)測值:585 · 1623。
[0308] 2,3-二氫-3-羥基-2-[5-二茂鐵基-6,6-雙-(4-羥基苯基)-5-己烯]-1H-異吲哚 啉-1-酮,P721。
[0310] 產(chǎn)率:72%。1!1匪1?(丙酮06):31.52-1.75(111,4!1,〇12-〇12),2.74(^ = 7.6抱,2!1, CH2-C = C) ,3.31-3.40(m,lH,CH2N) ,3.64-3.65(m,lH,CH2N) ,3.90-3.95(m,1H,H C5H4), 3.95-4.00(m,lH,H C5H4) ,4.03-4.09(m,2H,H C5H4) ,4.16(s,5H,H Cp) ,5.47(d,J = 4.7Hz, 1H,0H) ,5.87(d ,J = 4.7Hz,lH,CH),6.73(d ,J = 8.5Hz,2H,H C6H4) ,6.79(d ,J = 8.5Hz , 2H,H C6H4) ,6.89(d ,J = 8.5Hz,2H,H C6H4), 7.06(d, J = 8.5Hz , 2H,H C6H4), 7.53-7.72(m, 4H,H phth) ,8.31(s,1H,0H) ,8.34(8,1!1,0!1)。13(:匪R(丙酮D6) :δ28·8(Ο?2) ,29.0(0?) ,34.9 (CH2),39.1(CH2),68.3(2CH C5H4),69.5(5CH Cp),69.7(2CH C5H4),81,6(CH-〇H),88.1(C C5H4),115.4(2CH C6H4),115.5(2CH C6H4), 122.9(CH phth),123.9(CH phth),129.8(CH phth),130.9(2CH C6H4), 131,4(2CH C6H4),132.2(CH phth),132.9(C),134.8(C),136.8 (0,137.1(C), 138.9(C), 145.5(C), 156.3(C), 156.4(C), 166.8(C0)〇IR(KBr,v cm-1) :3434 (OH),3023,2933,2858(CH,CH2),1672(C0)〇MS(EI,70eV)m/z:599[M] +,534[M-Cp]+,516[M-Cp-H20]+,490,383,343 ARMSGSI,C36H33FeN〇4: [M] + )理論值:599 · 1759,實(shí)測值:599 · 1775。
[0311] 2,3-二氫-3-甲氧基-2-[5-二茂鐵基-6,6-雙-(4-羥基苯基)-5-己烯]-1H-異吲哚 啉-1-酮,P727。
[0313]產(chǎn)率:67%</H NMR(丙酮D6):Sl.52-1.68(m,4H,2CH2);2.74(t,J = 7.6Hz,2H,CH2C = C);2.91(s,3H,CH3),3.09-3.23(m,1H,CH2N);3.61-3.74(m,lH,CH 2N);3.91-3.95(m,lH, Hcp);3.95-3.99(m,lH,Hcp);4.04-4.10(m,2H,Hcp);4.16(s,5H,H Cp);5.87(s,1H,CH); 6.72(d ,J = 8.6Hz,2H,C6H4);6.78(d ,J = 8.6Hz,2H,C6H4);6.89(d ,J = 8.6Hz,2H,C6H4);7.05 (d J = 8.6Hz,2H,C6H4);7.59-7.78(m,4H,Hphth);8.23(s,lH,OH);8.26(s,lH,OH)〇 13C NMR (丙酮D6) :δ27·2(Ο?2) ;28.5(CH2);34.8(CH2) ;39.6(CH2) ;49.4(OCH3) ;68.3(2CH C5H4); 69.5(5CH Cp);69.7(2CH C5H4);86.7(CH-〇);88.1(C C5H4);115.4(2CH C6H4) ; 115.5(2CH C6H4);123.2(CHphth);124.l(CHphth);130.3(CHphth);130.9(2CH C6H4);131.4(2CH C6H4);132.4(CHphth);133.8(C),134.8(C);136.7(C);137.0(C);138.9(C);141.5(C); 156.2(C),156.3(0;167.2(CO)〇IR(KBr,v cm-1):3419(0H),3091,3019,2934,2868(CH, CH2),1680(C0)〇MS(EI,70eV)m/z:613[M] + ,548[M-Cp] + ,516[M-Cp-Me0H] + ,343〇HRMS(ESI, C37H35FeN〇4:[M] + )理論值:613.1915,實(shí)測值:613.1943.
[0314]實(shí)例2:本發(fā)明的化合物對于各種癌細(xì)胞系的抗增殖效果
[0315]如下文所述,對于MDA-MB-231細(xì)胞(非-激素依賴性乳腺癌細(xì)胞)、對于PC3細(xì)胞 (非-激素依賴性前列腺癌細(xì)胞)、對于Mia-PaCa細(xì)胞(胰腺癌細(xì)胞)和對于HepG2細(xì)胞(肝細(xì) 胞性肝癌細(xì)胞)測試本發(fā)明化合物的抗增殖效果。
[0316] 細(xì)胞培養(yǎng)和細(xì)胞增殖檢測。MDA-MB-231和PC3細(xì)胞系從ATCC獲得,并且Mia-PaCa和 HepG2細(xì)胞系從ACACC獲得。細(xì)胞在添加了 10%胎牛血清的RPMI培養(yǎng)基中,在青霉素、鏈霉素 和兩性霉素存在下在5%C02下生長于75cm 2的長頸瓶中。將細(xì)胞培養(yǎng)在96孔組織培養(yǎng)板中的 200μ1培養(yǎng)基中,并且于24小時之后借助Biomek 3000設(shè)備(Beckman-Coulter)用溶于DMS0 中的2μ1化合物儲液處理細(xì)胞。對照接受相同體積的DMS0( 1 %終濃度)。曝露72小時后,添加 MTS試劑(Promega)并在37°C孵育3小時:監(jiān)測490nm的吸光度,并且結(jié)果表達(dá)為在三次重復(fù) 實(shí)驗(yàn)中以比值(1-(0D490處理/0D490對照))x 100計(jì)算的細(xì)胞增殖抑制性。為了確定IC50 (50%細(xì)胞增殖抑制性),依據(jù)相同的流程在分離的重復(fù)實(shí)驗(yàn)中將細(xì)胞用濃度從5nM至100μ Μ變化的化合物孵育細(xì)胞72小時。
[0317]結(jié)果。所獲得結(jié)果呈現(xiàn)于下述表1和表2中,并且闡明了本發(fā)明化合物對于各種癌 細(xì)胞系的抗增殖特性。
[0318]表1
[0323] 如下述表3所示,對于MDA-MB-231細(xì)胞系進(jìn)行的比較本發(fā)明的化合物和未取代類 似物的比較研究表明,本發(fā)明的化合物比未取代類似物顯示更強(qiáng)的細(xì)胞毒性。
[0324] 表 3
[0328] 如下述表4所示,對于MDA-MB-231細(xì)胞系進(jìn)行的比較本發(fā)明的化合物和氯化類似 物的比較研究表明,本發(fā)明的化合物比氯化類似物顯示更強(qiáng)的細(xì)胞毒性。
[0329]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種下式(I)的化合物:或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物、立體異構(gòu)體或任意比例的立體異構(gòu)體混合物, 特別是對映異構(gòu)體混合物,和更特別的是外消旋混合物,或者水溶性衍生物, 其中: -M為化、Ru或Os, -η為包括在1和8之間,特別是2和6之間的整數(shù), -R巧日R2相互獨(dú)立地為H、CF3、CN、0R4或NR?6,和 -R3 為 C02R7、0R8 或 NR9RW, 其中: -R4為Η、( Ci-Cs)烷基、-C0- (Ci-Cs)烷基或-(C也)mNRiiRi2, -R5、R6、Ri哺RU相互獨(dú)立地為Η、(打-C6)烷基或-CO-(C廣C6)烷基, -R7為Η或伯-C6)烷基, -R8為Η、( Ci-Cs)烷基或-C0- (Ci-Cs)烷基, -R9和Ri哺互獨(dú)立地為Η、(打-C6)烷基或-CO-(打-C6)烷基,或者 R9和RW與帶有他們的氮原子一起形成下式的環(huán): 其中:o::z?zz:表示單鍵或雙鍵, OX 巧肋 2 相互獨(dú)立地為C = 0、S〇2、CH-0R"、CH-SR20、CH-NR21r22或CH-N肥(0) r23, OR"和RM相互獨(dú)立地為Η或(C廣C6)烷基,或者 RU和RM與帶有他們的碳原子一起形成5-或6-元控環(huán), 〇護(hù)9、護(hù)〇、R2哺R22相互獨(dú)立地為Η或(打-C日)烷基, 和 OR23為(打-C6)烷基基團(tuán),和 -m為包括在巧日8之間的整數(shù)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中它具有下式(la):3. 根據(jù)權(quán)利要求1和2中任意權(quán)利要求所述的化合物,其中Μ為化。4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意權(quán)利要求所述的化合物,其中R1和R2相互獨(dú)立地為H、0R4或 NR 己 r6。5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意權(quán)利要求所述的化合物,其中R1和R2中的一個為OR4并且另 一個為Η或OR4。6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意權(quán)利要求所述的化合物,其中R3為C02R7、0R8或者NR 9RW,其 中: -R7為(Ci-Cs)烷基基團(tuán), -護(hù)為Η,和 -R9和RId中的至少一個相互獨(dú)立地為-CO-(Ci-Cs)烷基,或者R9和RId與帶有他們的氮原 子一起形成下式的環(huán):其中:;::二:二、RU和rM如權(quán)利要求1中所定義,并且XI和X2中至少一個為C=0。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中它選自下列化合物:和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意權(quán)利要求所述的化合物,其用作藥物。9. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意權(quán)利要求所述的化合物,其用于治療癌癥。10. 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的用于用途的化合物,其中,單獨(dú)使用它或者將它同時、分 別或依次地與電離福射或非電離福射,或者與至少一種額外的活性組分組合使用,所述活 性組分有利地選自:6-琉基嚷嶺、氣達(dá)拉濱、克拉屈濱、噴司他下、阿糖胞巧、5-氣尿喀晚、吉 西他濱、甲氨蝶嶺、雷替曲塞、伊立替康、托泊替康、依托泊巧、柔紅霉素、多柔比星、表柔比 星、伊達(dá)比星、化柔比星、米托蔥釀、氮芥、環(huán)憐酷胺、異環(huán)憐酷胺、美法侖、苯下酸氮芥、白消 安、卡莫司汀、福莫司汀、鏈脈菌素、卡銷、順銷、奧沙利銷、甲基節(jié)阱、達(dá)卡己嗦、博來霉素、 長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱、紫杉醇、多西他賽、1^-天冬酷胺酶、氣他胺、尼魯米 特、比卡魯胺、乙酸環(huán)丙孕酬、曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、福美坦、氨魯米特、 阿那曲挫、來曲挫、他莫昔芬、奧曲膚和蘭樂膚。11. 一種藥物組合物,其包括至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意權(quán)利要求所述的化合 物,與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑組合。12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物,其中它進(jìn)一步包括至少一種額外的活性組分, 所述額外的活性組分有利地選自:6-琉基嚷嶺、氣達(dá)拉濱、克拉屈濱、噴司他下、阿糖胞巧、 5-氣尿喀晚、吉西他濱、甲氨蝶嶺、雷替曲塞、伊立替康、托泊替康、依托泊巧、柔紅霉素、多 柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、化柔比星、米托蔥釀、氮芥、環(huán)憐酷胺、異環(huán)憐酷胺、美法侖、苯 下酸氮芥、白消安、卡莫司汀、福莫司汀、鏈脈菌素、卡銷、順銷、奧沙利銷、甲基節(jié)阱、達(dá)卡己 嗦、博來霉素、長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱、紫杉醇、多西他賽、1^-天冬酷胺酶、氣 他胺、尼魯米特、比卡魯胺、乙酸環(huán)丙孕酬、曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、福美 坦、氨魯米特、阿那曲挫、來曲挫、他莫昔芬、奧曲膚和蘭樂膚。13. -種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意權(quán)利要求所述的式(I)化合物的方法,其中 R3為C〇2-(Ci-C6)烷基或OR8,其中R8聲H,所述方法包括下述步驟: (i)下式(II)的化合物:其中Μ和η如權(quán)利要求1中所定義,并且R3如上所定義, 和下式(III)的化合物之間進(jìn)行麥克默里反應(yīng)(McMurry coupling):其中R1和R2如權(quán)利要求1中所定義, W產(chǎn)生如上所定義的式(I)化合物,并且 (ii)任選將步驟(i)中獲得的式(I)化合物成鹽或者溶劑化,W產(chǎn)生其藥學(xué)上可接受的 鹽或溶劑化物。14. 一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意權(quán)利要求所述的式(I)化合物的方法,其中 R3為OR8,所述方法包括下述步驟: (a) 還原下式(化)的化合物:其中M、n、Rl和R2如權(quán)利要求1中所定義,并且Mk為-(Ci-Cs)烷基, W產(chǎn)生式(I)的化合物,其中R3是0H, (b) 任選地取代步驟(a)中獲得的化合物,W產(chǎn)生式(I)的化合物, 其中R3為0R8,R8聲H,并且 (C)任選將步驟(a)或者(b)中獲得的式(I)化合物成鹽或者溶劑化,W產(chǎn)生其藥學(xué)上可 接受的鹽或溶劑化物。15. -種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意權(quán)利要求所述的式(I)化合物的方法,其中 R3為COOH,所述方法包括下述步驟: (1) 將下式(Ic)的化合物進(jìn)行皂化:其中M、n、Rl和R2如權(quán)利要求1中所定義,并且Mk為-(C廣C6)烷基, W產(chǎn)生式(I)化合物,其中R3是COOH,并且 (2) 任選將步驟(1)中獲得的式(I)化合物成鹽或者溶劑化,W產(chǎn)生其藥學(xué)上可接受的 鹽或溶劑化物。16. -種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意權(quán)利要求所述的式(I)化合物的方法,其中 R3為NR9r1d,所述方法包括下述步驟: (A) 使下式(Id)的化合物:其中M、n、Rl和R2如權(quán)利要求1中所定義,并且化1為面素原子,與式NR9r1d化合物反應(yīng), W產(chǎn)生式(I)化合物,其中R3是NR9r1d,并且 (B) 任選將步驟(A)中獲得的式(I)化合物成鹽或者溶劑化,W產(chǎn)生其藥學(xué)上可接受的 鹽或溶劑化物。
【文檔編號】A61K31/7135GK105980394SQ201480068395
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2014年10月30日
【發(fā)明人】熱拉爾·雅烏安, 帕斯卡·皮金, 賽德恩·托弗
【申請人】巴黎科學(xué)與文學(xué)聯(lián)大-拉丁校區(qū)