一種西達本胺的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于化學(xué)藥物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種西達本胺的合成方法。該方法包括以下步驟：3?(3?吡啶）丙烯酰胺與4?（溴甲基）苯甲酸反應(yīng)得到中間體N?(甲基?4?苯甲酸)?3?吡啶丙烯酰胺，中間體N?(甲基?4?苯甲酸)?3?吡啶丙烯酰胺與3，4?二胺基氟苯反應(yīng)得到西達本胺。發(fā)明的西達本胺的合成方法，克服了現(xiàn)有專利做出的產(chǎn)品純度低，雜質(zhì)多的缺點。具有條件溫和，易控制，產(chǎn)品純度高，雜質(zhì)少的特點，基本符合綠色化學(xué)的要求。
【專利說明】
一種西達本胺的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)藥物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種西達本胺的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 西達本胺(又名愛普莎)是由我國自主研發(fā)的一種抗腫瘤新藥，目前已獲得美國食 品藥品監(jiān)督管理局的臨床批文。西達本胺是全球首個獲準上市的亞型選擇性組蛋白去乙酰 化酶口服抑制劑首個適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)及難治性外周T細胞淋巴瘤。
[0003] 據(jù)文獻報道，西達本胺已被證實在結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、肝癌及白血病中有著良 好的抗腫瘤作用，明顯改善了癌患的生活質(zhì)量。
[0004] 惡性腫瘤俗稱癌癥，嚴重威脅人類的生命健康，每年死于癌癥的患者不計其數(shù)，且 近年來其發(fā)病率和死亡率明顯抬頭。癌癥發(fā)病一般都是中期晚期，已發(fā)生轉(zhuǎn)移，手術(shù)治療不 徹底，化療便成了重要的治療手段。西達本胺是一種苯甲酰胺類組蛋白去乙?；敢种苿?通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的乙?；竭_到抗腫瘤的作用。
[0005] 對于擁有著廣闊前景的西達本胺，國內(nèi)外對其合成方法的研究卻是寥寥。根據(jù)專 利ZL03139760.3和US7,244,751做出的西達本胺純度較低，僅有95%，且雜質(zhì)較多，不易除 去。而本發(fā)明可以提高西達本胺原料藥的收率及純度，純度可達99.8%以上。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了解決上述的技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種西達本胺的合成方法。該方法具有 條件溫和，易控制，產(chǎn)品純度高，雜質(zhì)少的特點，基本符合綠色化學(xué)的要求。
[0007] 本發(fā)明是通過下述的技術(shù)方案來實現(xiàn)的： 一種西達本胺的合成方法，包括如下步驟： 3-(3-吡啶)丙烯酰胺與4_(溴甲基)苯甲酸反應(yīng)得到中間體N-(甲基-4-苯甲酸)-3_吡 啶丙烯酰胺，中間體N-(甲基-4-苯甲酸)-3_吡啶丙烯酰胺與3,4_二胺基氟苯反應(yīng)得到西達 本胺。
[0008] 上述的西達本胺的合成方法，其特征在于，括如下步驟： (1) 先將3_(3-吡啶)丙烯酰胺溶解于DMF中，攪拌至溶清，在冰浴下分小批添加4_(溴甲 基)苯甲酸，升溫至50°C反應(yīng)至溶清，再攪拌1小時； (2) 用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14,控溫15°C以下，反應(yīng)液倒入冰水中，立即過濾，得到中間體 N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺； (3) 將N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺溶于8倍重量的四氫呋喃中，冰浴下滴加四 氫咲喃鹽酸氣，調(diào)節(jié)pH至7; (4) 冰浴下滴加三氟乙酸，并通氮氣保護，攪拌15分鐘后將原料3,4_二胺基氟苯加入反 應(yīng)體系，控溫25°C攪拌2小時，蒸去溶劑，得到西達本胺粗產(chǎn)品； (5) 向西達本胺粗產(chǎn)品中加入四氫呋喃，加熱回流至溶清，經(jīng)過脫色，熱過濾，使用丙酮 逼晶，過濾，得到西達本胺精品。
[0009] 反應(yīng)方程式如下：
[0010] 本發(fā)明中，所述原料3-(3-啦啶)丙烯酰胺、4_(溴甲基)苯甲酸、3,4_二胺基氟苯中 間體N-(甲基-4-苯甲酸)-3_吡啶丙烯酰胺，其結(jié)構(gòu)式分別如下：
所述步驟(1)中3-(3-吡啶)丙烯酰胺與4-(溴甲基)苯甲酸的摩爾比為1:1.1-1.2。 [0011]優(yōu)選的，所述步驟（1)中3-(3-吡啶)丙烯酰胺與4-(溴甲基)苯甲酸的摩爾比為1: 1.1〇
[0012] 所述步驟(2)中反應(yīng)過程中pH需等于14。
[0013] 所述步驟(2 )中反應(yīng)過程中需控溫15 °C以下。
[0014]所述步驟(3)中中間體1與四氫呋喃的質(zhì)量比為1:8-10,調(diào)節(jié)pH值得終點在6-7。 [0015]所述步驟(4)中三氟乙酸與中間體1的質(zhì)量比為1:1;保護氣為氮氣，中間體1與3， 4_二胺基氟苯為原料的摩爾比為1:1.1，反應(yīng)溫度控制25±5°C，反應(yīng)時間不低于2小時。
[0016] 步驟(5)選用溶劑為四氫呋喃的用量為西達本胺粗品質(zhì)量的5-7倍，優(yōu)選5倍。
[0017] 上述的西達本胺的合成方法，步驟(5)中精制方法做出的產(chǎn)品純度99.8%以上。
[0018] 本發(fā)明的優(yōu)點在于:本發(fā)明的西達本胺的合成方法，克服了現(xiàn)有專利做出的產(chǎn)品 純度低，雜質(zhì)多的缺點。具有條件溫和，易控制，產(chǎn)品純度高，雜質(zhì)少的特點，基本符合綠色 化學(xué)的要求。
【具體實施方式】
[0019] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作更進一步的說明，以便本領(lǐng)域的技術(shù)人員更了解 本發(fā)明，但并不因此限制本發(fā)明。
[0020] 以下實施例中，所述的中間體1結(jié)構(gòu)式為 ，其化學(xué)名為N- (甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺。
[0021] 實施例1 (1) 將3-(3-吡啶)丙烯酰胺14.8g溶解于148gDMF中，攪拌至溶清，在冰浴下分小批添加 4_(溴甲基)苯甲酸23.7g，加畢后升溫至50°C反應(yīng)至溶清，再攪拌1小時； (2) 用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14,控溫15°C以下。反應(yīng)液倒入冰水中，立即過濾，得到中間體 1，70攝氏度恒溫干燥4小時，得中間體1干重25.1 g，摩爾收率89%; (3) 將上步得到的25.1 g中間體1溶于201 g的四氫呋喃中，冰浴下滴加四氫呋喃鹽酸氣， 調(diào)節(jié)pH至7。
[0022] (4)冰浴下滴加三氟乙酸25. lg并通氮氣保護，攪拌15分鐘后將原料3,4-二胺基氟 苯12.4g加入反應(yīng)體系，控溫25 °C攪拌2小時，蒸去溶劑，得到西達本胺粗產(chǎn)品。
[0023] (5)向西達本胺粗產(chǎn)品中加74g四氫呋喃，加熱回流至溶清，經(jīng)過脫色，熱過濾，使 用丙酮逼晶，過濾，用丙酮沖洗濾餅得到西達本胺精品，70攝氏度干燥4小時，干重29.8g，總 收率76%，純度99.82%。做質(zhì)量檢測，結(jié)果見表1 實施例2 (1) 將3-(3-吡啶)丙烯酰胺14.8g溶解于148gDMF中，攪拌至溶清，在冰浴下分小批添加 4_(溴甲基)苯甲酸25.8g，加畢后升溫至50°C反應(yīng)至溶清，再攪拌1小時； (2) 用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14,控溫15°C以下。反應(yīng)液倒入冰水中，立即過濾，得到中間體 1，70攝氏度恒溫干燥4小時，得中間體1干重25.2g，摩爾收率89.4%; (3) 將上步得到的25.2g中間體1溶于202g的四氫呋喃中，冰浴下滴加四氫呋喃鹽酸氣， 調(diào)節(jié)pH至7; (4) 冰浴下滴加三氟乙酸25.2g并通氮氣保護，攪拌15分鐘后將原料3，4_二胺基氟苯 12.4g加入反應(yīng)體系，控溫25°C攪拌2小時。蒸去溶劑，得到西達本胺粗產(chǎn)品； (5) 向粗產(chǎn)品中加74g四氫呋喃，加熱回流至溶清，經(jīng)過脫色，熱過濾，使用丙酮逼晶，過 濾，用丙酮沖洗濾餅得到西達本胺精品，70攝氏度干燥4小時，干重29.8g，總收率76%，純度 99.83%〇
[0024] 實施例3 (1) 將3-(3-吡啶)丙烯酰胺14.8g溶解于148gDMF中，攪拌至溶清，在冰浴下分小批添加 4_(溴甲基)苯甲酸23.7g，加畢后升溫至50°C反應(yīng)至溶清，再攪拌1小時； (2) 用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14,控溫15°C以下。反應(yīng)液倒入冰水中，立即過濾，得到中間體 1，70攝氏度恒溫干燥4小時，得中間體1干重25. lg，摩爾收率89%。
[0025] (3)將上步得到的25. lg中間體1溶于201g的四氫呋喃中，冰浴下滴加四氫呋喃鹽 酸氣，調(diào)節(jié)pH至7; (4)冰浴下滴加三氟乙酸25. lg并通氮氣保護，攪拌15分鐘后將原料3，4_二胺基氟苯 12.4g加入反應(yīng)體系，控溫25°C攪拌2小時;蒸去溶劑，得到西達本胺粗產(chǎn)品。
[0026] (5)向粗產(chǎn)品中加104g四氫呋喃，加熱回流至溶清，經(jīng)過脫色，熱過濾，使用丙酮逼 晶，過濾，用丙酮沖洗濾餅得到西達本胺精品，70攝氏度干燥4小時，干重25.6,總收率 65.6%，純度99.89%。
[0027] 實施例4 (1) 將3-(3-吡啶)丙烯酰胺148g溶解于148gDMF中，攪拌至溶清，在冰浴下分小批添加 4_(溴甲基)苯甲酸237g，加畢后升溫至50°C反應(yīng)至溶清，再攪拌1小時； (2) 用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14,控溫15°C以下。反應(yīng)液倒入冰水中，立即過濾，得到中間體 1，70攝氏度恒溫干燥4小時，得中間體1干重253g，摩爾收率89.7%; (3) 將上步得到的253g中間體1溶于2024g的四氫呋喃中，冰浴下滴加四氫呋喃鹽酸氣， 調(diào)節(jié)pH至7; (4) 冰浴下滴加三氟乙酸253g。并通氮氣保護，攪拌15分鐘后將原料3，4_二胺基氟苯 124g加入反應(yīng)體系，控溫25 °C攪拌2小時，蒸去溶劑，得到西達本胺粗產(chǎn)品。
[0028] (5)向粗產(chǎn)品中加入740g四氫呋喃，加熱回流至溶清，經(jīng)過脫色，熱過濾，使用丙酮 逼晶，過濾，用丙酮沖洗濾餅得到西達本胺精品，70攝氏度干燥4小時，干重288g，總收率 73.8%，純度99.85%。
[0029] 實施例5 (1) 將3-(3-吡啶)丙烯酰胺14.8g溶解于148gDMF中，攪拌至溶清，在冰浴下分小批添加 4_(溴甲基)苯甲酸23.7g，加畢后升溫至50°C反應(yīng)至溶清，再攪拌1小時； (2) 用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14,控溫15°C以下，反應(yīng)液倒入冰水中，立即過濾，得到中間體 1，70攝氏度恒溫干燥4小時，得中間體1干重25.3g，摩爾收率89.7%; (3) 將上步得到的25.3g中間體1溶于201 g的四氫呋喃中，冰浴下滴加四氫呋喃鹽酸氣， 調(diào)節(jié)pH至7。
[0030] (4)冰浴下滴加三氟乙酸25.3g并通氮氣保護，攪拌15分鐘后將原料3,4_二胺基氟 苯12.5g加入反應(yīng)體系，控溫25 °C攪拌2小時，蒸去溶劑，得到西達本胺粗產(chǎn)品； (5) 向粗產(chǎn)品中加103.6g四氫呋喃，加熱回流至溶清，經(jīng)過脫色，熱過濾，使用丙酮逼 晶，過濾，用丙酮沖洗濾餅得到西達本胺精品，70攝氏度干燥4小時，干重23. lg，總收率 59.2%，純度99.87%。
[0031] 對實施例1-5制備的西達本胺的進行了質(zhì)量檢測，結(jié)果下表。
【主權(quán)項】
1. 一種西達本胺的合成方法，包括如下步驟： 3-(3-吡啶）丙烯酰胺與4-(溴甲基)苯甲酸反應(yīng)得到中間體N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡 啶丙烯酰胺，中間體N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺與3,4_二胺基氟苯反應(yīng)得到西達 本胺。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的西達本胺的合成方法，其特征在于，括如下步驟： (1) 先將3-(3-吡啶）丙烯酰胺溶解于DMF中，攪拌至溶清，在冰浴下分小批添加4-(溴甲 基)苯甲酸，升溫至50°C反應(yīng)至溶清，再攪拌1小時； (2) 用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14,控溫15°C以下，反應(yīng)液倒入冰水中，立即過濾，得到中間體 N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺； (3) 將N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺溶于8倍重量的四氫呋喃中，冰浴下滴加四 氫咲喃鹽酸氣，調(diào)節(jié)pH至7; (4) 冰浴下滴加三氟乙酸，并通氮氣保護，攪拌15分鐘后將原料3,4_二胺基氟苯加入反 應(yīng)體系，控溫25°C攪拌2小時，蒸去溶劑，得到西達本胺粗產(chǎn)品； (5) 向西達本胺粗產(chǎn)品中加入四氫呋喃，加熱回流至溶清，經(jīng)過脫色，熱過濾，使用丙酮 逼晶，過濾，得到西達本胺精品。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的西達本胺的合成方法，其特征在于，所述步驟（1)中3-(3-吡 啶)丙烯酰胺與4_(溴甲基)苯甲酸的摩爾比為1:1.1-1.2。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的西達本胺的合成方法，其特征在于，所述步驟（1)中3-(3-吡 啶)丙烯酰胺與4_(溴甲基)苯甲酸的摩爾比為1: 1.1。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的西達本胺的合成方法，其特征在于，所述步驟(2)中反應(yīng)過程 中pH需等于14。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的西達本胺的合成方法，其特征在于，所述步驟(2)中反應(yīng)過程 中需控溫15°C以下。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的達本胺的合成方法，其特征在于，所述步驟(3)中中間體1與 四氫呋喃的質(zhì)量比為1:8-10，調(diào)節(jié)pH值得終點在6-7。8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的西達本胺的合成方法，其特征在于，所述步驟(4)中三氟乙酸 與中間體1的質(zhì)量比為1山保護氣為氮氣，中間體1與3,4_二胺基氟苯為原料的摩爾比為1: 1.1，反應(yīng)溫度控制25 ±5°C，反應(yīng)時間不低于2小時。9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的西達本胺的合成方法，其特征在于，步驟(5)選用溶劑為四氫 呋喃的用量為西達本胺粗品質(zhì)量的5-7倍。10. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的西達本胺的合成方法，其特征在于，步驟(5)選用溶劑為四氫 呋喃的用量為西達本胺粗品質(zhì)量的5倍。
【文檔編號】C07D213/56GK105949114SQ201610476021
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年6月27日
【發(fā)明人】劉懷振, 馬居良, 關(guān)承泰, 郭明
【申請人】山東川成醫(yī)藥股份有限公司